Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Comprender la diarrea por ácidos biliares
- Por qué era necesario este estudio
- Cómo se llevó a cabo el estudio
- Quiénes participaron en el estudio
- El plan de tratamiento
- Hallazgos clave: ¿Funciona el colesevelam?
- Seguridad y efectos secundarios
- Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para los pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- En el ensayo SINBAD, el 64% de los pacientes con diarrea por ácidos biliares confirmada por C4 lograron la remisión con colesevelam, frente al 16% con placebo.
- El colesevelam aumentó las probabilidades de remisión aproximadamente nueve veces en pacientes diagnosticados por C4 y aproximadamente once veces en pacientes diagnosticados por SeHCAT.
- El ensayo SINBAD no informó eventos adversos graves; la hinchazón y el dolor abdominal fueron los efectos secundarios más comunes.
- El análisis de sangre de C4 identificó a los pacientes que respondieron tan bien al colesevelam como la gammagrafía con SeHCAT, lo que respalda un uso más amplio.
- El tratamiento en el ensayo duró 12 días, y la remisión se definió como menos de 3 deposiciones totales y menos de 1 deposición acuosa al día.
Comprender la diarrea por ácidos biliares
La diarrea por ácidos biliares (DAB) es una afección crónica causada por un exceso de ácidos biliares que llegan al colon (intestino grueso). Normalmente, los ácidos biliares, producidos por el hígado para ayudar a digerir las grasas, se reabsorben en la parte final del intestino delgado. Cuando este proceso falla o la producción de ácidos biliares supera la absorción, el exceso de ácidos se vierte en el colon, donde desencadenan una mayor secreción de líquidos y un tránsito intestinal más rápido. El resultado es una diarrea crónica y acuosa que puede afectar significativamente la calidad de vida.
La afección está lejos de ser rara. La prevalencia poblacional estimada es de aproximadamente 1%, lo que significa que aproximadamente una de cada cien personas puede estar afectada. Sin embargo, con frecuencia se pasa por alto o se diagnostica erróneamente.
Una estadística sorprendente del estudio pone de relieve esta brecha diagnóstica: cuando los pacientes con síndrome del intestino irritable (SII) se someten formalmente a pruebas para detectar la diarrea por ácidos biliares, 29–35% resultan tener DAB en su lugar. Esto significa que una proporción sustancial de personas diagnosticadas con SII puede tener en realidad un problema de ácidos biliares tratable.
Por qué era necesario este estudio
Diagnosticar la diarrea por ácidos biliares no es sencillo. La prueba de referencia es el test de SeHCAT (ácido tauroselcólico (⁷⁵Se)), una gammagrafía de medicina nuclear que mide cuánto ácido biliar radiomarcado se retiene en el cuerpo durante una semana. Sin embargo, esta prueba solo está disponible en centros especializados de un número limitado de países. Una alternativa es un análisis de sangre que mide la 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona plasmática (C4), un subproducto de la producción de ácidos biliares. La prueba de C4 está potencialmente más disponible, pero tiene una sensibilidad de aproximadamente el 50% en comparación con el test de SeHCAT, lo que significa que puede pasar por alto aproximadamente la mitad de los casos.
Incluso con un diagnóstico preciso, ha existido una brecha de evidencia significativa. El pilar del tratamiento han sido los secuestradores de ácidos biliares, medicamentos que se unen a los ácidos biliares en el colon y neutralizan sus efectos inductores de diarrea. El más antiguo de ellos, la colestiramina, se ha utilizado durante más de 50 años. Una opción más nueva, el colesevelam, se une a los ácidos biliares con más fuerza y a través de un espectro más amplio de tipos de ácidos biliares. Los datos clínicos del tratamiento del colesterol sugieren que el colesevelam también tiene menos efectos secundarios y mejor tolerabilidad que los secuestradores más antiguos.
Sin embargo, la evidencia que respalda estos fármacos para la DAB ha sido débil. Los estudios observacionales (no aleatorizados) han informado tasas de remisión del 70–90% con secuestradores, pero los ensayos controlados con placebo han sido escasos y no concluyentes. Un pequeño ensayo que utilizó colestiramina con recubrimiento entérico en 14 pacientes seleccionados con enfermedad de Crohn y resección del intestino delgado mostró algún beneficio. Pero los pocos ensayos controlados en poblaciones más amplias no mostraron que la colestiramina o el colesevelam fueran superiores al placebo en cuanto a los hábitos intestinales, aunque algunas mediciones secundarias no clínicas sí mejoraron.
Esto dejó una pregunta crítica sin respuesta: ¿funcionan realmente estos medicamentos para la diarrea por ácidos biliares cuando se prueban en un diseño riguroso, ciego y controlado con placebo? El estudio SINBAD (colesevelam secuestrante en la diarrea por ácidos biliares) fue diseñado para responder a esto.
Cómo se realizó el estudio
El estudio SINBAD fue un ensayo clínico de fase 4, iniciado por investigadores, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Se llevó a cabo en cuatro centros de atención secundaria daneses. Los investigadores inscribieron a pacientes consecutivos que ya estaban siendo derivados para un test de SeHCAT de rutina porque un médico sospechaba diarrea por ácidos biliares. El estudio se desarrolló entre el 25 de octubre de 2018 y el 1 de julio de 2021, y la revisión final de la historia clínica del paciente se completó el 13 de febrero de 2022.
El ensayo utilizó un diseño riguroso para garantizar resultados imparciales. Tanto los pacientes como el personal del estudio estaban cegados, lo que significa que ninguno sabía si el paciente estaba recibiendo el fármaco activo o un placebo. Un farmacéutico sin participación en la atención al paciente generó la lista de aleatorización utilizando una herramienta basada en la web, con aleatorización por bloques (utilizando bloques de 2, 4 o 6 pacientes) para mantener equilibrados los tamaños de los grupos en todos los centros del estudio.
Se crearon sobres de emergencia sellados en caso de que alguna vez fuera necesario revelar urgentemente una asignación de tratamiento. De manera tranquilizadora, ningún sobre fue abierto durante el estudio. El código de aleatorización permaneció completamente enmascarado hasta después del seguimiento final de 6 meses, y los sobres solo se abrieron el 14 de febrero de 2022, después de que todos los datos hubieran sido recopilados y bloqueados.
Vale la pena señalar algunos detalles de diseño adicionales para que conste:
- Las cápsulas de placebo contenían 330 mg de lactosa monohidrato, 335 mg de almidón de patata, 12 mg de gelatina, 3,5 mg de estearato de magnesio y 31,5 mg de talco.
- Las cápsulas activas contenían 625 mg de hidrocloruro de colesevelam.
- Ambas se sobreencapsularon en cubiertas idénticas Capsugel DBcaps de tamaño AAA, con 360 mg de celulosa microcristalina rellenando el espacio sobrante.
- Durante el estudio, el laboratorio de referencia de C4 se cambió del Hôpital Saint-Antoine de París al Rigshospitalet de Copenhague debido a un error del calibrador en el laboratorio de París. Este cambio se produjo antes de que se desenmascarara la asignación del tratamiento, y los resultados de Copenhague fueron confirmados por un segundo laboratorio independiente.
¿Quiénes participaron en el estudio?
Los investigadores evaluaron un gran grupo de posibles participantes. En total, se preseleccionaron 1,124 pacientes, y 168 pacientes fueron finalmente asignados al azar para recibir colesevelam (n=84) o placebo (n=84).
Los pacientes eran elegibles si tenían entre 18 y 79 años, no padecían enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y estaban asistiendo a un test de SeHCAT por sospecha de diarrea por ácidos biliares. Las exclusiones clave incluyeron pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, colitis microscópica, gastroenteritis viral sospechada o confirmada en las 4 semanas previas, gastroenteritis aguda no viral en las 8 semanas previas, o cualquier enfermedad crónica debilitante a juicio del investigador del estudio.
Un elemento práctico crucial del diseño fue la confirmación de la diarrea al inicio. Antes de la aleatorización, todos los pacientes llevaron un diario estructurado durante 6 días completos (la semana requerida para el test de SeHCAT). La diarrea se definió como un promedio diario de 3.0 o más deposiciones totales o 1.0 o más deposiciones acuosas (tipos 6 y 7 de la escala de heces de Bristol: las formas "blandas" o completamente líquidas). Solo los pacientes que cumplieron esta definición confirmada por diario fueron aleatorizados.
Entre los 168 pacientes aleatorizados, 41 tenían una concentración de C4 superior a 46 ng/mL (22 asignados a colesevelam y 19 asignados a placebo); esta fue la población del análisis principal. Otros 75 pacientes tenían una retención de SeHCAT del 10% o menos (37 en el grupo de colesevelam y 38 en el grupo de placebo), lo que definió la población del análisis secundario. Los pacientes con un resultado normal de C4 o SeHCAT se clasificaron como portadores de "diarrea miscelánea" y se analizaron en análisis exploratorios.
El plan de tratamiento
El tratamiento duró 12 días. La dosis inicial fue de dos cápsulas de 625 mg dos veces al día (una dosis diaria total de 2,500 mg). Durante los primeros 5 días, un período de preinclusión designado, personal del estudio cegado telefoneó a los pacientes para ajustar la dosis según su respuesta. A menos que el paciente informara estreñimiento, la dosis se aumentaba de forma escalonada.
Las dosis permitidas fueron:
- Una cápsula dos veces al día (1,250 mg/día)
- Dos cápsulas dos veces al día (2,500 mg/día)
- Tres cápsulas dos veces al día (3,750 mg/día) — la dosis objetivo
Los cambios de dosis se realizaron en pasos de una cápsula por toma. Una vez establecida la dosis final durante el período de titulación de 5 días, se mantuvo sin cambios durante los 7 días restantes de tratamiento. No se dieron consejos dietéticos durante el estudio.
Los pacientes continuaron con sus registros en el diario durante todo el tratamiento. La remisión se definió como la ausencia de ambos criterios de diarrea (menos de 3.0 deposiciones totales por día Y menos de 1.0 deposición acuosa por día) durante los días 6 a 12 de tratamiento. Cuestionarios adicionales midieron la calidad de vida y los síntomas gastrointestinales, y se recogieron muestras voluntarias de heces para el análisis de ácidos biliares.
La variable principal de valoración fue la tasa de remisión por intención de tratar en pacientes cuya diarrea por ácidos biliares fue diagnosticada mediante una concentración de C4 superior a 46 ng/mL. La variable secundaria clave fue la tasa de remisión en pacientes diagnosticados mediante una retención de SeHCAT del 10% o menos. En el análisis por intención de tratar, los pacientes con datos de resultado faltantes se contaron como fracasos del tratamiento, un enfoque conservador. Una vez finalizado el ensayo, se realizó un seguimiento de los pacientes durante 6 meses, con cuestionarios de síntomas repetidos y revisión de las historias clínicas para conocer el tratamiento actual y su efecto subjetivo.
Hallazgos clave: ¿Funciona el colesevelam?
Los resultados fueron sorprendentes y favorecen claramente al colesevelam.
Variable principal de valoración: diarrea por ácidos biliares definida por C4
De los 41 pacientes con diarrea por ácidos biliares confirmada por C4, 14 de 22 (64%) que recibieron colesevelam lograron la remisión, en comparación con 3 de 19 (16%) que recibieron placebo. La odds ratio ajustada fue de 9.1 (IC del 95 % 1.9–62.8; p=0.011). En lenguaje sencillo, esto significa que los pacientes con colesevelam tenían aproximadamente 9 veces más probabilidades de lograr la remisión que aquellos con placebo, y el resultado fue estadísticamente significativo, lo que significa que hay una probabilidad menor al 1.1% de que esta diferencia se deba al azar. Este fue el criterio de valoración principal y preespecificado del estudio, lo que lo convierte en un hallazgo particularmente sólido.
Variable secundaria de valoración: diarrea por ácidos biliares definida por SeHCAT
La variable secundaria de valoración reflejó el resultado principal. Entre los 75 pacientes con diarrea por ácidos biliares definida por SeHCAT, 22 de 37 (59%) en el grupo de colesevelam lograron la remisión frente a 5 de 38 (13%) en el grupo de placebo. La odds ratio ajustada fue aún más impresionante: 11.1 (IC del 95 % 3.4–45.6; p=0.00020). Esto significa que los pacientes tenían aproximadamente 11 veces más probabilidades de lograr la remisión con colesevelam, y la probabilidad de que esto se deba al azar es inferior al 0.02%, una señal estadística excepcionalmente fuerte.
Comparación de los dos enfoques diagnósticos
La concordancia entre los dos métodos diagnósticos es un hallazgo importante. El análisis de sangre de C4, que podría estar más ampliamente disponible que la gammagrafía especializada con SeHCAT, identificó un grupo de pacientes que respondió igual de bien al tratamiento. Las tasas de remisión fueron del 64 % para los pacientes diagnosticados mediante C4 y del 59 % para los diagnosticados mediante SeHCAT, una magnitud de beneficio muy similar. Esto valida el umbral de C4 de 46 ng/mL como un punto de corte diagnóstico con relevancia clínica.
Seguridad y efectos secundarios
Uno de los aspectos más tranquilizadores de este ensayo es el perfil de seguridad. No hubo eventos adversos graves en ninguno de los dos grupos, y los eventos adversos frecuentes se describieron como transitorios.
En la población de la variable principal de valoración (pacientes con diarrea por ácidos biliares definida por C4), los efectos secundarios notificados fueron:
Grupo de colesevelam (22 pacientes):
- Dolor abdominal: 5 pacientes
- Distensión abdominal: 9 pacientes
- Náuseas: 4 pacientes
Grupo de placebo (19 pacientes):
- Dolor abdominal: 4 pacientes
- Distensión abdominal: 4 pacientes
- Náuseas: 1 paciente
Cabe destacar que ningún participante con diarrea por ácidos biliares se retiró del estudio debido a eventos adversos. Los eventos adversos se registraron desde el inicio del tratamiento hasta 72 horas después de finalizarlo, y los pacientes documentaron cualquier síntoma inusual y su duración en el diario del estudio.
Qué significa esto para los pacientes
La relevancia clínica de este ensayo es considerable. Antes de este estudio, la evidencia sobre los secuestradores de ácidos biliares se basaba en datos observacionales y en un puñado de ensayos controlados con placebo pequeños y no concluyentes. El estudio SINBAD proporciona evidencia de fase 4 de alta calidad de que el colesevelam es realmente eficaz para tratar la diarrea por ácidos biliares cuando el diagnóstico se confirma mediante el test de SeHCAT o la determinación de C4.
El hecho de que dos tercios de los pacientes lograran la remisión es un beneficio clínico significativo. Los datos observacionales sugieren además que, una vez alcanzada la remisión, esta suele mantenerse a largo plazo. Esto es enormemente importante para los pacientes con diarrea crónica, que a menudo sufren durante años con diagnósticos erróneos como el síndrome del intestino irritable antes de recibir el tratamiento adecuado.
El ensayo también transmite un mensaje diagnóstico importante. El análisis de sangre de C4 es más sencillo y accesible que la gammagrafía con SeHCAT de medicina nuclear, que solo está disponible en centros especializados de unos pocos países. El hallazgo de que los pacientes diagnosticados mediante C4 respondieron igual de bien al colesevelam respalda firmemente el uso de C4 como herramienta diagnóstica práctica en entornos clínicos más amplios. Para los pacientes, esto podría significar un diagnóstico y tratamiento más rápidos, sin las barreras prácticas de tener que desplazarse a departamentos especializados de medicina nuclear.
Sobre la base de la tasa de detección del 29–35 % de diarrea por ácidos biliares en pacientes etiquetados con síndrome del intestino irritable, diagnosticar y tratar adecuadamente la diarrea por ácidos biliares podría tener un impacto significativo en un grupo muy grande de pacientes que experimentan diarrea crónica.
Limitaciones del estudio
Como todo ensayo clínico, este estudio tiene limitaciones que deben reconocerse. Comprenderlas ayuda a los pacientes a valorar la solidez de la evidencia.
- Duración corta del tratamiento. El período de tratamiento y evaluación fue de solo 12 días, con la remisión evaluada durante los días 6 a 12. Si bien esto es suficiente para establecer la eficacia a corto plazo, el estudio no puede demostrar directamente que la remisión se mantenga durante meses o años. Los beneficios a más largo plazo están respaldados por datos observacionales, no por este ensayo.
- Población de la variable principal de valoración modesta. Solo 41 pacientes tenían diarrea por ácidos biliares definida por C4 (el grupo del análisis principal). Aunque los resultados fueron estadísticamente significativos, los intervalos de confianza fueron amplios: la odds ratio para la variable principal de valoración osciló entre 1,9 y 62,8. Esto refleja el número relativamente pequeño de pacientes y significa que la magnitud precisa del beneficio es incierta.
- Sin loperamida ni otra medicación de rescate. El estudio no permitió medicación de escape o rescate, lo que podría haber llevado a retiros o a la clasificación de algunos pacientes como fracasos del tratamiento.
- Umbrales diagnósticos específicos. El estudio utilizó C4 mayor de 46 ng/mL y retención de SeHCAT del 10 % o menos. En algunos centros se utilizan umbrales diferentes, y los resultados pueden no generalizarse a todos los criterios diagnósticos.
- Todos los pacientes tenían diarrea al inicio. El análisis de modelo mixto planificado no pudo utilizarse porque todos los pacientes tenían diarrea al inicio, lo que produjo una matriz de correlación de ajuste singular. En su lugar, los investigadores utilizaron una regresión logística con el centro como efecto condicional.
- Sin ajuste por comparaciones múltiples. Debido a que se analizaron múltiples variables secundarias sin ajuste estadístico, los resultados secundarios deben interpretarse como de apoyo más que definitivos.
- Precauciones por interacciones farmacológicas. El protocolo del estudio suspendió otros medicamentos que se sabe que interactúan con los secuestradores (estatinas y fibratos) durante el período de tratamiento, y se excluyó a los pacientes con enfermedad comórbida significativa. Los pacientes del mundo real que toman múltiples medicamentos pueden necesitar consideraciones adicionales.
Recomendaciones para los pacientes
Con base en este ensayo y en el conjunto de evidencia existente, esta es una guía práctica para pacientes y médicos que manejan la diarrea por ácidos biliares:
- Si tiene diarrea crónica y le han dicho que es síndrome del intestino irritable, considere preguntar sobre la diarrea por ácidos biliares. Con una prevalencia del 29–35 % de DAB en la población con síndrome del intestino irritable, las guías recomiendan encarecidamente realizar pruebas, lo que podría descubrir una causa tratable.
- Pregunte sobre el análisis de sangre de C4. Si la gammagrafía con SeHCAT no está disponible en su zona, el análisis de sangre de C4 es una alternativa diagnóstica razonable y potencialmente accesible de forma amplia. Este ensayo confirma que una concentración de C4 superior a 46 ng/mL identifica a los pacientes que responden bien al colesevelam.
- Comprenda que los secuestradores de ácidos biliares son el tratamiento estándar. El colesevelam no es un fármaco nuevo ni experimental: se ha utilizado para la hipercolesterolemia (colesterol alto) durante años, con un perfil de seguridad conocido y tranquilizador. Este ensayo confirma ahora su eficacia para la diarrea por ácidos biliares.
- Tenga paciencia con el ajuste de la dosis. En este estudio, la dosis se inició con dos cápsulas dos veces al día y se ajustó durante los primeros 5 días hacia un objetivo de tres cápsulas dos veces al día, según la respuesta y la tolerancia. Si su médico le receta colesevelam, es posible que se necesite algún ajuste para encontrar la dosis que funcione para usted.
- Espere posibles efectos secundarios leves al inicio del tratamiento. Los efectos secundarios más comunes en este ensayo fueron distensión abdominal (9 de 22 pacientes con colesevelam en el grupo principal), dolor abdominal (5 de 22) y náuseas (4 de 22). Estos fueron transitorios y ningún paciente con diarrea por ácidos biliares se retiró debido a los efectos secundarios.
- Recuerde que la remisión es alcanzable. En este ensayo, dos tercios de los pacientes (64 %) con diarrea por ácidos biliares confirmada mediante el análisis de sangre de C4 lograron la remisión con colesevelam, definida como menos de 3 deposiciones y menos de 1 deposición acuosa por día en promedio. Si ha estado viviendo con diarrea crónica, existe un tratamiento eficaz y vale la pena buscarlo.
Los investigadores también pidieron estudios futuros para mejorar las opciones de diagnóstico bioquímico, determinar el papel de tratamientos más nuevos como la liraglutida en el algoritmo de tratamiento y evaluar los resultados a largo plazo, incluida la remisión sostenida, la seguridad y la calidad de vida. Pero por ahora, el estudio SINBAD proporciona evidencia sólida que cambia la práctica de que el colesevelam es una opción eficaz y segura para los pacientes con diarrea por ácidos biliares.
Preguntas frecuentes
¿Qué causa la diarrea por ácidos biliares?
La diarrea por ácidos biliares ocurre cuando el exceso de ácidos biliares llega al colon. Los ácidos biliares normalmente ayudan a digerir las grasas y se reabsorben en el intestino delgado, pero cuando esto falla, se derraman en el colon, lo que aumenta la secreción de líquidos y acelera el tránsito intestinal. Esto causa diarrea acuosa crónica. Afecta aproximadamente al 1 % de las personas y a menudo se diagnostica erróneamente como síndrome del intestino irritable.
¿Cómo se diagnostica la diarrea por ácidos biliares?
La prueba de referencia es la gammagrafía con SeHCAT, pero solo está disponible en centros especializados. Un análisis de sangre más sencillo mide la C4, un subproducto de la producción de ácidos biliares. En el estudio SINBAD, un nivel de C4 superior a 46 ng/mL identificó a los pacientes que respondieron bien al tratamiento, aunque la determinación de C4 puede pasar por alto aproximadamente la mitad de los casos.
¿En qué consistió el estudio SINBAD?
SINBAD fue un ensayo de fase 4, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en cuatro centros daneses. Incluyó a 168 pacientes con sospecha de diarrea por ácidos biliares. Los participantes recibieron colesevelam o placebo durante 12 días, con ajuste de dosis en los primeros 5 días. Los investigadores midieron la remisión mediante diarios de deposiciones y compararon los resultados entre los dos grupos.
¿Qué tan eficaz fue el colesevelam en el ensayo?
Entre los pacientes con diarrea por ácidos biliares confirmada mediante determinación de C4, el 64 % de los que recibieron colesevelam logró la remisión, en comparación con el 16 % del grupo placebo. En los pacientes diagnosticados mediante SeHCAT, el 59 % de los que recibieron colesevelam logró la remisión frente al 13 % del grupo placebo. Esto significa que el colesevelam tuvo entre 9 y 11 veces más probabilidades de producir la remisión que el placebo.
¿Quién podía participar en el estudio SINBAD?
Los pacientes tenían entre 18 y 79 años, no padecían enfermedad inflamatoria intestinal y ya habían sido derivados para un test de SeHCAT porque un médico sospechaba diarrea por ácidos biliares. Antes de la aleatorización, todos llevaron un diario de deposiciones durante 6 días que confirmaba la diarrea, definida como un promedio de 3 o más deposiciones totales o al menos 1 deposición acuosa al día.
¿Con qué rapidez puede aliviar los síntomas el colesevelam?
En el estudio SINBAD, el tratamiento duró 12 días. La dosis se ajustó durante los primeros 5 días y la remisión se evaluó entre los días 6 y 12. La remisión significaba tener menos de 3 deposiciones totales y menos de 1 deposición acuosa al día. Dos tercios de los pacientes con confirmación mediante C4 lograron la remisión durante este breve período.
¿Debería buscar una segunda opinión antes de comenzar a tomar colesevelam para la diarrea por ácidos biliares?
Una segunda opinión puede ayudar a confirmar su diagnóstico de diarrea por ácidos biliares y su plan de tratamiento. El ensayo SINBAD mostró que colesevelam es eficaz, con un 64 % de los pacientes confirmados por C4 que alcanzaron la remisión frente a un 16 % con placebo. Sin embargo, el diagnóstico puede ser difícil y la prueba de C4 puede pasar por alto aproximadamente la mitad de los casos. Si tiene diarrea crónica y le dijeron que tiene SII, una segunda opinión podría descubrir una diarrea por ácidos biliares, ya que el 29–35 % de los pacientes con SII en realidad tienen esta afección. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article: "Efficacy and safety of colesevelam for the treatment of bile acid diarrhoea: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 4 clinical trial"
Authors: Christian Borup, Lars Vinter-Jensen, Søren Peter German Jørgensen, Signe Wildt, Jesper Graff, Tine Gregersen, Anna Zaremba, Trine Borup Andersen, Camilla Nøjgaard, Hans Bording Timm, Dominique Rainteau, Svend Høime Hansen, Jüri Johannes Rumessen, Lars Kristian Munck
Journal: The Lancet Gastroenterology & Hepatology, published online February 6, 2023
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00401-0
Funding: Fabrikant Vilhelm Pedersen og hustrus mindelegat; recommended by the Novo Nordisk Foundation. The funders had no role in study design, data collection, analysis, interpretation, or writing of the report.
Trial Registration: ClinicalTrials.gov, NCT03876717; EudraCT, 2016–001452–22
Copyright: © 2023 Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Tiene fines educativos y no constituye asesoramiento médico. Consulte siempre a su profesional de la salud sobre las opciones de diagnóstico y tratamiento.
