Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Introducción: por qué importa el colesterol LDL
- Metabolismo del LDL y aterosclerosis: los conceptos básicos
- Medicamentos comunes para reducir el LDL
- Perspectiva histórica sobre el LDL bajo
- Qué define los niveles bajos y extremadamente bajos de LDL
- Por qué ahora es posible el LDL extremadamente bajo
- Resultados del estudio: resultados prometedores con LDL extremadamente bajo
- Abordaje de las preocupaciones de seguridad
- Direcciones futuras e investigación en curso
- Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones del estudio
- Recomendaciones para los pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- Los niveles extremadamente bajos de LDL (15-20 mg/dL) son alcanzables con inhibidores de PCSK9 e inclisiran.
- Múltiples estudios grandes muestran una reducción del 20-65% en eventos cardiovasculares con niveles ultra bajos de colesterol LDL.
- Los datos de seguridad de más de 100.000 pacientes no muestran un aumento en los efectos secundarios graves.
- La regulación del colesterol cerebral es independiente del colesterol sanguíneo, por lo que los niveles bajos de LDL no afectan la función cerebral.
- Los inhibidores de PCSK9 mitigan el efecto contrarrestante de las estatinas sobre los receptores de LDL.
Introducción: Por qué importa el colesterol LDL
El colesterol alto, particularmente el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) elevado, ha sido reconocido durante mucho tiempo como un factor de riesgo importante para las enfermedades cardíacas. La enfermedad de las arterias coronarias sigue siendo la principal causa de muerte en los Estados Unidos, responsable de aproximadamente 400.000 muertes cada año, con fuertes vínculos con niveles altos de colesterol.
Aproximadamente 73,5 millones de adultos estadounidenses tienen colesterol LDL elevado. Las guías actuales recomiendan un objetivo de LDL de 70 mg/dL para las personas con mayor riesgo cardiovascular. Sin embargo, incluso cuando los pacientes alcanzan este objetivo con terapia de estatinas de alta intensidad, persiste un riesgo cardiovascular significativo, lo que los médicos denominan "riesgo residual".
Los intentos anteriores de reducir aún más los niveles de LDL con monoterapia de estatinas se vieron limitados por el aumento de efectos secundarios a dosis más altas. Con los nuevos avances en la medicina clínica, particularmente los inhibidores de PCSK9, ahora es posible lograr niveles de LDL tan bajos como 15 mg/dL, lo que plantea preguntas importantes sobre cuán bajo debemos apuntar para una protección cardíaca óptima.
Metabolismo del LDL y ateroesclerosis: Los conceptos básicos
El colesterol LDL es el marcador más importante de la ateroesclerosis (la acumulación de placa en las arterias). El metabolismo alterado del LDL conduce a la enfermedad de las arterias coronarias, que puede ser fatal, especialmente en pacientes con diabetes.
El desarrollo de la ateroesclerosis es un proceso complejo en el que el LDL desempeña un papel central. El LDL causa daño endotelial (daño al revestimiento interno de los vasos sanguíneos), lo que ayuda a la progresión y formación de estrías grasas. La ateroesclerosis afecta principalmente a las arterias de tamaño mediano y grande y se caracteriza por la presencia de músculo liso modificado, células espumosas, células endoteliales, glóbulos blancos y acumulación de lípidos.
La investigación ha revelado que la inflamación relacionada con los lípidos podría ser un mediador fundamental de la ateroesclerosis. Los sitios más probables para la formación de placas son las regiones que experimentan bajo estrés endotelial en lugar de áreas que experimentan alto estrés. A medida que las placas crecen hacia la luz arterial, experimentan un estrés cada vez mayor a medida que la abertura se estrecha, contribuyendo finalmente a la desestabilización de la placa.
Medicamentos comunes para reducir el LDL
Varias clases de medicamentos ayudan a reducir el colesterol LDL:
- Estatinas: Estos medicamentos inhiben la enzima HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas reducen el LDL-C y los triglicéridos mientras elevan ligeramente el HDL. Son el estándar de atención para el manejo de la dislipidemia, aunque pueden causar daño hepático, dolor muscular y un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2.
- Ezetimiba: Este medicamento previene la absorción del ácido biliar en el intestino delgado, reduce el LDL, aumenta ligeramente el HDL y, en menor medida, reduce los triglicéridos. La ezetimiba puede causar mialgia (dolor muscular) y dolor abdominal.
- Inhibidores de PCSK9: La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) causa la degradación de los receptores de LDL en el hígado. Alirocumab y evolocumab son dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9, que previenen la degradación de los receptores de LDL. Los efectos secundarios pueden incluir nasofaringitis, reacciones en los sitios de inyección, síntomas similares a la gripe y dolor muscular.
Otros medicamentos como las fibratos, las resinas fijadoras de ácidos biliares y la niacina también se utilizan para reducir el colesterol LDL.
Perspectiva histórica sobre el LDL bajo
Las personas con condiciones genéticas como la hipobetalipoproteinemia y la mutación de PCSK9 tienen una protección natural heredada contra la enfermedad de las arterias coronarias debido a sus niveles naturalmente bajos de LDL y, en consecuencia, una menor incidencia de ateroesclerosis. Se ha informado que los pacientes con deficiencia completa de PCSK9 tienen niveles de LDL-C en el rango de 15 mg/dL sin efectos adversos.
La evidencia antropológica muestra que hace casi 10.000 años, nuestros ancestros cazadores-recolectores, que consumían principalmente nueces, frutas, verduras y carne de animales silvestres, estaban libres de aterosclerosis con niveles promedio de colesterol de 50-75 mg/dL. Solo después de la revolución agrícola los humanos modernos se volvieron dependientes de alimentos procesados, azúcares refinados y carbohidratos.
Incluso la carne que consumimos hoy proviene de animales alimentados con granos procesados y maíz que hacen que la carne sea deficiente en ácidos grasos omega-3. En este período relativamente corto, ocurrieron cambios dietéticos masivos sin tiempo suficiente para que las adaptaciones genéticas manejaran el exceso de colesterol, lo que provocó que los niveles promedio de colesterol sérico aumentaran a alrededor de 220-230 mg/dL.
Qué define el LDL bajo y extremadamente bajo
Un nivel de LDL-C inferior a 50 mg/dL se considera bajo, mientras que un nivel inferior a 20 mg/dL se considera extremadamente bajo. Se ha encontrado que el tratamiento intensivo para reducir los lípidos detiene la progresión de la aterosclerosis en comparación con el tratamiento moderado para reducir los lípidos.
La investigación muestra que la regresión de la placa aterosclerótica ocurre a niveles de LDL por debajo de 2,5 mmol/l (aproximadamente 97 mg/dL). El ensayo GLAGOV informó que los pacientes que recibieron evolocumab en el tratamiento basal con estatinas demostraron regresión de la placa en el 64,3 % de los pacientes en comparación con el 47,3 % con placebo después de 76 semanas de terapia.
A pesar de las preocupaciones, los niveles extremadamente bajos de LDL no afectan el funcionamiento cerebral porque la regulación del colesterol en el cerebro es independiente del colesterol periférico. La barrera hematoencefálica es impermeable al colesterol circulante, lo que significa que el cerebro depende de su propia producción de colesterol en lugar del colesterol sanguíneo.
Por qué ahora es posible un LDL extremadamente bajo
La mayoría de los ensayos con estatinas mostraron una reducción relativa promedio del riesgo del 31 %, lo que significa que permanece el 69 % del riesgo relativo. A pesar del amplio uso de las estatinas, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares son responsables del 25 % de las muertes en todo el mundo, lo que indica la necesidad de abordar el riesgo residual.
Un metanálisis realizado por los colaboradores del Cholesterol Treatment Trialists (CTT) informó que una reducción de 1 mmol por litro en los niveles de colesterol LDL resulta en una disminución constante del 20 % al 25 % en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, con una disminución del 12 % en la mortalidad total.
El estudio PROVE IT-TIMI observó un riesgo cardiovascular residual del 22,4 % a pesar de reducir el LDL-C a 62 mg/dL. Recientemente, los inhibidores de PCSK9 han surgido como una alternativa prometedora para lograr niveles de LDL por debajo de los objetivos actuales. La monoterapia con estatinas aumenta la expresión de PCSK9 en un 25-35 % en promedio, junto con los receptores de LDL en los hepatocitos, lo que contrarresta los efectos beneficiosos de las estatinas. Los inhibidores de PCSK9 mitigan este efecto contrarrestante cuando se combinan con estatinas.
Resultados del estudio: resultados prometedores con LDL extremadamente bajo
Múltiples ensayos han investigado los resultados con niveles de LDL inferiores a los recomendados, con resultados prometedores:
- Ensayo TNT: Mostró una reducción altamente significativa en eventos cardiovasculares mayores con niveles descendentes de LDL, con una disminución del 22 % en los puntos finales cardiovasculares combinados y una reducción del 20 % en las muertes cardíacas con niveles más bajos de LDL.
- Ensayo IMPROVE-IT: 18.144 participantes con síndrome coronario agudo fueron asignados a simvastatina (40 mg) más ezetimiba (10 mg) o a simvastatina (40 mg) más placebo. A los siete años, la tasa de eventos cardiovasculares combinados fue significativamente menor en el grupo de simvastatina más ezetimiba (32,7 % frente a 34,7 %).
- Ensayo JUPITER: Comparó los resultados clínicos en pacientes tratados con rosuvastatina que alcanzaron un LDL-C inferior a 50 mg/dL versus aquellos que no lo lograron. El estudio reveló una reducción del 65 % en eventos cardiovasculares mayores entre aquellos que alcanzaron un LDL-C <50 mg/dL y del 44 % para el resto de la cohorte.
Un estudio de 2007 encontró que las estatinas mejoraron la supervivencia no solo en los pacientes que las tomaban en el nivel basal, sino también en aquellos con un LDL-C por debajo de 40 mg/dL, sin un aumento del riesgo de enzimas hepáticas elevadas, malignidad o rabdomiólisis.
Abordar las preocupaciones de seguridad
Ensayos clínicos anteriores habían informado de una mayor incidencia de eventos adversos con niveles extremadamente bajos de LDL-C, incluidos accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, demencia, depresión, hematuria (sangre en la orina) y cánceres. Sin embargo, investigaciones más recientes proporcionan datos tranquilizadores:
El Dallas Heart Study (n = 12.887), un estudio poblacional durante 15 años, encontró que la mutación PCSK9 está asociada con niveles de LDL significativamente bajos. Las personas con mutación PCSK9 presentaron una baja incidencia de enfermedad coronaria (una reducción del 88 % en pacientes negros y del 47 % en pacientes blancos) sin un aumento en el accidente cerebrovascular hemorrágico o el cáncer.
Un metanálisis de Boekholdt et al. informó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en aquellos con niveles muy bajos de LDL en comparación con niveles moderadamente bajos. Sin embargo, el número absoluto fue bajo y la potencia estadística fue insuficiente para sacar conclusiones definitivas. El riesgo significativamente menor de eventos cerebrovasculares superó el potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico.
Un estudio de fase 3 con evolocumab no mostró un aumento en los eventos adversos a pesar de que el nivel mediano de LDL fue de 26-36 mg/dL durante 12 semanas. El ensayo FOURIER demostró una reducción significativa del LDL, pasando de un valor basal de 92 mg/dL a 30 mg/dL con evolocumab, con una disminución significativa en los eventos cardiovasculares mayores sin un aumento importante de eventos adversos.
Direcciones futuras e investigación en curso
Aunque los niveles bajos y extremadamente bajos de LDL-C cuentan con amplio apoyo, persisten preocupaciones sobre sus efectos a largo plazo que requieren mayor exploración. Es necesario desvelar el misterio detrás de las ventajas y desventajas de la exposición prolongada a niveles de LDL farmacológicamente inducidos y bajos.
Un hallazgo común entre los ensayos de reducción del LDL fue el retraso temporal entre el inicio de la disminución del LDL y la aparición de los beneficios clínicos completos en cuanto a la reducción del riesgo, lo que presenta otra laguna en la comprensión del vínculo entre la reducción del LDL-C y la reducción del riesgo cardiovascular.
Lograr niveles muy bajos de LDL con monoterapia con estatinas plantea preocupaciones de seguridad en algunos pacientes. Aunque los inhibidores de PCSK9 han surgido como una solución, su rentabilidad sigue siendo cuestionable. Los efectos inmunogénicos de los inhibidores de PCSK9, que varían desde reacciones leves en el sitio de inyección hasta anafilaxia y pérdida de eficacia del fármaco, requieren un escrutinio más detallado.
La estrategia terapéutica que implica ARN pequeño interferente (ARNsi) dirigido contra PCSK9 ha captado la atención. Inclisiran, un fármaco terapéutico novedoso que inhibe PCSK9 mediante interferencia de ARN, ha mostrado resultados alentadores con una reducción promedio del LDL del 51% con un régimen de solo dos dosis durante 9 meses en el ensayo de fase 2 ORION-1.
Lo que esto significa para los pacientes
Esta investigación indica que, para los pacientes con alto riesgo cardiovascular, alcanzar niveles de LDL significativamente por debajo de los objetivos actuales puede proporcionar una protección adicional sustancial contra infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte cardiovascular. La capacidad de lograr de manera segura niveles de LDL tan bajos como 15-30 mg/dL representa un cambio de paradigma en el manejo del colesterol.
Los pacientes con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo pueden beneficiarse al discutir objetivos más agresivos para el LDL con sus proveedores de atención médica. El desarrollo de nuevos medicamentos como los inhibidores de PCSK9 y tratamientos próximos como inclisiran ofrecen nuevas opciones para los pacientes que no toleran dosis altas de estatinas o que necesitan una reducción adicional del LDL.
Los datos de seguridad de múltiples estudios grandes deben tranquilizar a los pacientes, ya que lograr niveles muy bajos de LDL no parece causar efectos secundarios significativos ni riesgos para la salud, contrario a las preocupaciones anteriores sobre el colesterol extremadamente bajo.
Limitaciones del estudio
Aunque la evidencia que respalda los niveles de LDL extremadamente bajos es convincente, deben reconocerse varias limitaciones. La mayoría de los estudios tienen períodos de seguimiento relativamente cortos (típicamente de 1 a 5 años), por lo que los efectos a muy largo plazo de mantener los niveles de LDL por debajo de 20 mg/dL durante décadas siguen siendo desconocidos.
Muchos estudios fueron financiados por empresas farmacéuticas que fabrican inhibidores de PCSK9, lo que podría introducir sesgos. El costo de los medicamentos más nuevos sigue siendo prohibitivamente alto para muchos pacientes, lo que limita su aplicabilidad en el mundo real.
Además, la mayoría de las investigaciones se han centrado en poblaciones de alto riesgo, por lo que los beneficios del LDL extremadamente bajo en individuos de menor riesgo son menos claros. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con inhibidores de PCSK9 para mantener la reducción del riesgo.
Recomendaciones para los pacientes
Con base en esta revisión integral de la evidencia, los pacientes deben considerar lo siguiente:
- Discuta su riesgo cardiovascular personal con su proveedor de atención médica para determinar si objetivos más agresivos para el LDL son apropiados para usted
- Si tiene enfermedad cardíaca establecida o un riesgo muy alto, pregunte sobre la terapia combinada que incluye estatinas y agentes más nuevos
- No dude en discutir los efectos secundarios de los medicamentos para el colesterol; pueden estar disponibles nuevas opciones si no tolera las estatinas tradicionales
- Recuerde que las modificaciones del estilo de vida, incluida la dieta, el ejercicio y la cesación del tabaquismo, siguen siendo fundamentales para la salud cardiovascular independientemente del uso de medicamentos
- Manténgase informado sobre los nuevos avances en el manejo del colesterol, ya que este es un campo de rápida evolución
Los pacientes deben trabajar estrechamente con su equipo de atención médica para individualizar el tratamiento según su perfil de riesgo específico, la tolerancia a los medicamentos y sus preferencias personales.
Preguntas frecuentes
¿Es seguro tener niveles de colesterol LDL extremadamente bajos?
Sí, investigaciones de múltiples estudios grandes que involucraron a más de 100.000 pacientes muestran que alcanzar niveles extremadamente bajos de colesterol LDL, tan bajos como 15-20 mg/dL, es seguro. Estos estudios no encontraron un aumento en efectos secundarios graves como accidente cerebrovascular hemorrágico, demencia o cáncer. El cerebro produce su propio colesterol y no se ve afectado por los niveles bajos de LDL en sangre.
¿Cuáles son los beneficios de reducir el LDL a niveles muy bajos?
Reducir el LDL a niveles extremadamente bajos reduce significativamente el riesgo cardiovascular más allá de los objetivos actuales. Los estudios muestran reducciones en infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muertes cardiovasculares del 20-65 %. Por ejemplo, el ensayo JUPITER encontró una reducción del 65 % en eventos cardiovasculares mayores entre aquellos que alcanzaron un LDL inferior a 50 mg/dL. La regresión de la placa también ocurre con niveles de LDL inferiores a 97 mg/dL.
¿Cómo se pueden lograr niveles extremadamente bajos de LDL?
Los niveles extremadamente bajos de LDL se pueden lograr mediante terapia combinada, típicamente una estatina más un inhibidor de PCSK9 como alirocumab o evolocumab. Medicamentos más nuevos como inclisiran, una terapia con ARN de interferencia (siRNA), también muestran promesa con una reducción promedio del LDL del 51 %. Estos tratamientos son especialmente beneficiosos para pacientes con alto riesgo cardiovascular que no toleran dosis altas de estatinas.
¿Por qué el riesgo cardiovascular persiste incluso después de alcanzar los objetivos actuales de LDL?
Incluso cuando los pacientes alcanzan el objetivo actual de LDL de 70 mg/dL con estatinas de alta intensidad, permanece un riesgo cardiovascular residual significativo. Por ejemplo, el estudio PROVE IT-TIMI señaló un riesgo residual del 22,4 % a pesar de reducir el LDL a 62 mg/dL. Esto se debe a que la monoterapia con estatinas regula al alza PCSK9, lo cual contrarresta parte de los beneficios de la estatina. Agentes más nuevos como los inhibidores de PCSK9 ayudan a superar esta limitación.
¿Qué se considera un nivel de colesterol LDL extremadamente bajo?
Un nivel de colesterol LDL inferior a 20 mg/dL se considera extremadamente bajo, mientras que menos de 50 mg/dL se considera bajo. Se ha demostrado que alcanzar tales niveles reduce significativamente el riesgo cardiovascular, con algunos pacientes alcanzando niveles tan bajos como 15 mg/dL sin efectos secundarios aumentados.
¿Quién podría beneficiarse de apuntar a niveles extremadamente bajos de LDL?
Los pacientes con alto riesgo cardiovascular, como aquellos con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo, pueden beneficiarse de objetivos más agresivos para el LDL. Se recomienda discutir estas opciones con un proveedor de atención médica para determinar si los niveles extremadamente bajos de LDL son apropiados.
¿Existen riesgos asociados con niveles extremadamente bajos de colesterol LDL?
Investigaciones recientes muestran que los niveles extremadamente bajos de LDL, incluso por debajo de 20 mg/dL, no aumentan los efectos secundarios graves. Las preocupaciones anteriores sobre accidente cerebrovascular hemorrágico, demencia o cáncer no se han confirmado en estudios grandes. Los beneficios de la reducción de infartos y accidentes cerebrovasculares superan los riesgos potenciales.
¿Cuándo debería un paciente con alto riesgo cardiovascular considerar una segunda opinión sobre el objetivo de alcanzar niveles extremadamente bajos de colesterol LDL?
Un paciente con alto riesgo cardiovascular, como aquellos con hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo, debería considerar una segunda opinión al decidir si buscar niveles de LDL por debajo de los objetivos actuales. La investigación muestra que alcanzar un LDL extremadamente bajo (15-20 mg/dL) reduce infartos, accidentes cerebrovasculares y muertes cardiovasculares en un 20-65 % sin aumentar efectos secundarios graves. Sin embargo, los efectos a largo plazo de mantener tales niveles durante décadas permanecen desconocidos, y medicamentos más nuevos como los inhibidores de PCSK9 son costosos. Una segunda opinión puede ayudar a aclarar si objetivos más agresivos para el LDL son apropiados para su perfil de riesgo específico. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management
Authors: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh
Publication: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to faithfully represent the original scientific content while making it accessible to educated patients.
