Ihre Gene und Herzerkrankungen: Wie die moderne Genetik die Versorgung bei koronarer Herzkrankheit revolutioniert

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Warum die Familienanamnese wichtig ist
• Studienmethoden: Wie Forscher nach Genen für Herzerkrankungen suchen
• Wichtige Ergebnisse: Eine neue genetische Landschaft für Herzerkrankungen
• Die Herausforderung: Vom Genfund zur Krankheitsverständnis
• Neue Einblicke in Cholesterin und Triglyceride
• Gene, die die Blutgefäßwand beeinflussen
• Polygene Risikoscores: Personalisierte Medizin in der Praxis
• Was bedeutet das für Patienten?
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Eine familiäre Vorgeschichte mit frühem Herzinfarkt oder koronarer Herzkrankheit erhöht das Risiko, insbesondere vor dem 55. Lebensjahr bei Männern oder vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen.
• Über 200 genetische Regionen wurden mit koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht, doch jeder einzelne Effekt ist gering.
• Polygene Risikoscores können das Risiko für Herzerkrankungen ab der Geburt vorhersagen, die Genauigkeit variiert jedoch je nach Abstammung.
• Genetische Entdeckungen haben zu neuen blutfettsenkenden Medikamenten geführt, darunter PCSK9-Inhibitoren, Ezetimib und ANGPTL3-Zieltherapien.
• Das genetische Risiko ist kein Schicksal; Lebensstiländerungen und Medikamente können das Risiko ausgleichen, da Gene mit traditionellen Risikofaktoren interagieren.

Einleitung: Warum die Familiengeschichte wichtig ist

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Dazu gehören die koronare Atherosklerose – die Ansammlung von fetthaltigen Plaques in den das Herz versorgenden Arterien – und ihre Komplikationen, einschließlich chronischer oder akuter Koronarsyndrome und ischämischer Herzinsuffizienz. Seit vielen Jahren ist Ärzten bekannt, dass ein naher Verwandter mit Herzerkrankungen Ihr Risiko erhöht. Doch welche Gene genau beteiligt sind, blieb lange ein Rätsel.

Vor fünfzehn Jahren waren nur zwei genetische Ursachen der koronaren Herzkrankheit bekannt: Mutationen im Gen für den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) und Mutationen im PCSK9-Gen, die beide zur familiären Hypercholesterinämie führen, einem Zustand mit gefährlich hohem Cholesterinspiegel. Heute ist das Bild dank der Fortschritte in der Biotechnologie ein völlig anderes. Forscher wissen nun, dass die koronare Herzkrankheit aus dem Zusammenspiel von Hunderten genetischer Risikovarianten resultiert, die in der gesamten Bevölkerung verbreitet sind. Aus systembiologischer Sicht legen diese Gene das zelluläre Fundament, auf dem traditionelle Risikofaktoren – hoher Blutdruck, Diabetes, Rauchen, Fettleibigkeit sowie Lärm und Luftverschmutzung – die Erkrankung aufbauen und verschlimmern.

Dieses neue Verständnis eröffnet spannende Möglichkeiten. Indem sie die spezifischen biologischen Prozesse identifizieren, die von diesen Genen gesteuert werden, hoffen Forscher, neuartige Behandlungen und schließlich personalisierte Präventionsstrategien zu entwickeln, die auf dem genetischen Profil jedes Einzelnen basieren – der Grundstein dessen, was als Präzisionsmedizin bezeichnet wird.

Studienmethoden: Wie Forscher nach Genen für Herzerkrankungen suchen

Die Geschichte der modernen Genetik der koronaren Herzkrankheit begann mit einer wegweisenden Beobachtung im Jahr 1994. Die Forscher Marenberg und Kollegen berichteten, dass eineiige (monozygote) und zweieiige (dizygote) Zwillinge ein deutlich höheres Risiko hatten, an der koronaren Herzkrankheit zu sterben, wenn ihr Zwilling in jungem Alter an dieser Krankheit verstorben war. Ähnlich sah es bei Menschen aus, deren Verwandte einen Myokardinfarkt (MI, also Herzinfarkt) erlitten hatten; sie waren einem erhöhten Risiko ausgesetzt. Diese Befunde bestätigten, dass Gene eine starke Rolle spielen.

Frühe Versuche, die spezifischen verantwortlichen Gene zu identifizieren, waren weitgehend erfolglos. Kandidatengenenstudien – die sich auf Gene konzentrierten, die an traditionellen Risikofaktoren wie dem Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE) beteiligt sind – erwiesen sich als "Sackgassen". Lange Zeit galten nur Mutationen in LDLR und PCSK9 als ursächlich, die über das Intermediate-Phänotyp des hohen Cholesterinspiegels wirkten.

Im Jahr 2007 änderte sich alles dank zweier wichtiger Entwicklungen:

1. Neue Genotypisierungstechnologie: Forscher führten Arrays ein, die eine genomweite Genotypisierung einer wachsenden Anzahl genetischer Varianten ermöglichten, gefolgt von einer ausgefeilten computergestützten "Imputation" von Millionen zusätzlicher Varianten, die nicht direkt gemessen wurden.
2. Globale Zusammenarbeit: Große internationale Konsortien bildeten sich, um gemeinsam die Genetik der koronaren Herzkrankheit zu untersuchen und Daten von Zehntausenden von Patienten zusammenzuführen.

Diese Bemühungen lieferten tiefe Einblicke in die genetische Architektur der Erkrankung. Zu den wichtigsten Studien gehörten die UK Biobank, das CARDIoGRAMplusC4D 1M+ Hearts project und das Million Veteran Program, die sich alle primär auf Menschen europäischer Abstammung konzentrierten. Es wurden jedoch auch genomweite Assoziationsstudien (GWASs) in anderen ethnischen Gruppen durchgeführt, einschließlich der hanatschen und japanischen Populationen. Bemerkenswert ist, dass eine kürzlich veröffentlichte groß angelegte GWAS bei japanischen Individuen 43 neue genetische Loci aufzeigte, die mit CAD assoziiert sind, was die laufende Suche nach populationsspezifischen und trans-ethnischen Risikofaktoren unterstreicht.

Diese Vielfalt ist klinisch relevant: Die Genauigkeit polygener Risikoscores (die später diskutiert werden) hängt stark davon ab, wie gut Effektstärken von Risikovalenzen über verschiedene genetische Hintergründe hinweg vorhergesagt werden können.

Die statistische Hürde, um eine genetische Variante als mit der Erkrankung "assoziiert" zu deklarieren, ist extrem hoch. Forscher benötigen ein genomweites Signifikanzniveau (p < 10⁻⁸) – das bedeutet, es besteht weniger als eine Chance von 1 zu 100 Millionen, dass der Befund auf reinem Zufall beruht. Dennoch hat jede einzelne Variante typischerweise nur einen kleinen Einfluss auf das Risiko; entscheidend ist die Kombination vieler Varianten.

Wichtige Erkenntnisse: Eine neue genetische Landschaft für Herzerkrankungen

Seit 2007 wurden mehr als 200 genetische Loci (spezifische Stellen auf den Chromosomen) als mit der koronaren Herzkrankheit und dem Myokardinfarkt assoziiert berichtet. Jeder hat seine eigene Risikovalenz, Allelfrequenz und Kandidatengene. Anfangs konnten nur wenige dieser Loci durch Effekte auf klassische Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie oder hohen Cholesterinspiegel erklärt werden. Heute können etwa die Hälfte der Loci spezifischen pathophysiologischen Wegen zugeschrieben werden – viele davon neu entdeckte "Treiber" der Herzerkrankung.

Der berühmte 9p21-Locus: Ein genetisches Rätsel gelöst

Die erste große Entdeckung in der modernen Genetik der koronaren Herzkrankheit war der Locus Chromosom 9p21, der unabhängig von drei Forschungskonsortien zur gleichen Zeit entdeckt wurde. Zusammen mit dem LPA-Locus (der Lipoprotein(a) kodiert, ein prothrombotisches und proinflammatorisches Partikel), repräsentiert 9p21 den Locus mit der stärksten Wirkung auf das Risiko der koronaren Herzkrankheit. Wissenschaftler nannten 9p21 anfangs eine "Gen-Wüste", da es in der Nähe kein offensichtliches traditionelles Kandidatengene gab. Die nächsten Gene kodieren für die Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren 2A/2B (CDKN2A/CDKN2B), die gründlich untersucht, aber nicht als beteiligt nachgewiesen wurden.

Der eigentliche Übeltäter könnte eine lange nichtkodierende RNA (lncRNA) namens ANRIL sein. Die Risikovalenz am 9p21-Locus ist mit einer erhöhten Expression von linearer ANRIL assoziiert, die wiederum mit verstärkter Atherosklerose in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz dazu scheint zirkuläre ANRIL schützend zu wirken. Eine kürzlich durchgeführte elegante Studie nutzte genetische Manipulationen in induzierten pluripotenten Stammzellen (adulte Zellen, die in einen embryonalähnlichen Zustand zurückprogrammiert wurden) und zeigte, dass der Austausch des Nicht-Risiko-Genotyps gegen den Risiko-Genotyp zu einer Überexpression von ANRIL und pro-atherogenen Veränderungen in glatten Gefäßmuskelzellen führte – den Zellen, die die Blutgefäßwände auskleiden und stützen.

Ein umfassenderes Bild jenseits traditioneller Risikofaktoren

Eine auffällige Erkenntnis ist, dass viele CAD-Gene nicht an traditionellen Risikofaktoren wie Cholesterin oder Blutdruck beteiligt sind. Der Nitrooxid-Signalweg—der bekanntermaßen die Modulation des Gefäßtonus (die Entspannung und Verengung der Blutgefäße) steuert—spielt beispielsweise eine entscheidende Rolle bei der Auslösung des genetischen CAD-Risikos. Dies eröffnet völlig neue Perspektiven auf die biologischen Prozesse, die Herzkrankheiten zugrunde liegen.

Die Herausforderung: Von der Genentdeckung zum Verständnis der Krankheit

Das Auffinden einer genetischen Variante ist nur der erste Schritt. Die Aufklärung ihrer tatsächlichen Funktion ist weitaus schwieriger. Forscher verwendeten traditionell den "nächsten-Gen-Ansatz" und gaben das Gen an, das dem entdeckten Variant am nächsten liegt, als wahrscheinlichen Verursacher an. Diese Strategie kann jedoch irreführend sein.

Bioinformatik-Tools haben geholfen. Die GTEx-Datenbank enthält beispielsweise genomweite Genotypisierungs- und Transkriptomdaten (Genexpression) aus vielen menschlichen Geweben. Dies ermöglicht es Forschern, expressionsquantitative Trait-Loci zu identifizieren—Stellen im Genom, an denen eine Variante mit der unterschiedlichen Expression eines Gens assoziiert ist, das weit entfernt liegen kann. In solchen Fällen muss das nächstgelegene Gen nicht unbedingt das kausale sein.

Eine überraschende Wendung am 6p24-Locus

Ein herausragendes Beispiel ist der Chromosom-6p24-Locus, der das PHACTR1-Gen beherbergt. PHACTR1 war nicht nur mit CAD assoziiert, sondern auch mit einer spontanen koronaren Arteriendissektion (ein Reißen der Gefäßwand) und einer koronaren Arterienverkalkung. Experimentelle Daten schienen eine Rolle von PHACTR1 bei der Verkalkung zu unterstützen.

Ein elegantes Experiment jedoch, das CRISPR-basierte Genomeditierung in stammzellabgeleiteten Endothelzellen (Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) verwendete, ergab ein überraschendes Ergebnis. Die Veränderung der Risikovariante am 6p24-Locus führte zu Expressionsänderungen bei EDN1—dem Gen, das Endothelin-1 kodiert, einem gut untersuchten Vasokonstriktor und Modulator der Gefäßglattmuskelfunktion—und nicht bei PHACTR1. Diese Erkenntnis wurde durch den Nachweis validiert, dass die Variante auch mit den Spiegeln des Endothelin-1-Vorstufenproteins im Plasma assoziiert war. Mit anderen Worten: Das "offensichtliche" Gen war nicht dasjenige, das die Arbeit verrichtete.

Lektionen aus Mausmodellen

Eine weitere Strategie besteht darin, transgene Mausmodelle (Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass sie bestimmte Gene ausschalten oder überexprimieren) zu untersuchen, um die Bildung atherosklerotischer Plaques zu analysieren. Ein aktueller Review ergab, dass die meisten in atheroskleroseanfälligen Mausmodellen untersuchten CAD-Gene konsistente Ergebnisse lieferten. Es gibt jedoch Einschränkungen—Mäuse und Menschen unterscheiden sich in wichtigen Punkten, und das vollständige Ausschalten eines Gens ("Knockout") kann zu künstlich sein.

Betrachten Sie den GUCY1A1-Locus (der einen Rezeptor für Stickstoffmonoxid kodiert). Menschen mit seltenen Funktionsverlust-Mutationen in diesem Gen oder mit häufigen nichtkodierenden Varianten haben ein erhöhtes CAD-Risiko. Wenn Forscher jedoch das Mausgegenstück Gucy1a1 ausschalteten, entwickelten die Mäuse eine verstärkte Bildung atherosklerotischer Plaques—das Gegenteil von dem, was die menschlichen genetischen Assoziationen vorhergesagt hatten. In einem populationsbasierten Ansatz bei Mäusen war jedoch eine Variante, die die Gucy1a1-Expression reduzierte, tatsächlich mit einer verstärkten Plaquebildung verbunden. Dies geschah unter Verwendung des Hybrid Mouse Diversity Panel, eines Tools, das natürliche genetische Variationen bei Mäusen nutzt, anstatt künstliche Genlöschungen. Die Diskrepanz verdeutlicht, wie subtil—und manchmal widersprüchlich—der Weg vom Genotyp zum Phänotyp sein kann.

Neue Erkenntnisse zu Cholesterin und Triglyceriden

Obwohl viele CAD-Gene neu sind, haben GWASs auch unser Verständnis traditioneller Risikowege vertieft – insbesondere des Lipidstoffwechsels. Die Gene PCSK9 und LDLR waren frühe Beispiele. Aber mehrere andere haben unseren Blick erweitert und könnten zukünftige Behandlungsziele darstellen. Hier sind drei vielversprechende Beispiele, zusammen mit einer Zusammenfassung von Wirkstofftargets, die bereits identifiziert wurden.

SORT1: Ein komplexes Ziel mit zweischneidigem Schwert

Der Chromosom-1p13.3-Locus wurde früh in der GWAS-Ära identifiziert. Experimentelle Studien wiesen auf Sortilin 1 (SORT1) hin, ein Protein, das das LDL-Cholesterin im Plasma reguliert, indem es mit APOB im Golgi-Apparat von Leberzellen (Hepatozyten) interagiert. Die Risikovariante senkt die SORT1-mRNA-Spiegel. Eine therapeutische Targeting von SORT1 ist jedoch kompliziert: Das Enzym beeinflusst eine Vielzahl biologischer Prozesse, einschließlich der ordnungsgemäßen Funktion von Neurotrophinen (Proteine, die das Überleben von Neuronen unterstützen) und der Vitalität von Neuronen. SORT1 wurde auch mit frontotemporaler Demenz in Verbindung gebracht. Klinische Studien mit einem monoklonalen Antikörper gegen SORT1 für diese neurologische Erkrankung sind bereits im Gange—einschließlich der INFRONT-2-Studie (NCT03987295) und der INFRONT-3-Studie (NCT04374136).

Lipoproteinlipase und ihre Modulatoren: Eine reiche Quelle für Arzneimittelziele

Lipoproteinlipase (LPL) ist ein Gefäßenzym, das entscheidend am Stoffwechsel von triglyceridreichen Lipoproteinen beteiligt ist. Der LPL-Locus beherbergt sowohl häufige nichtkodierende Varianten als auch seltene Varianten, die einen Funktionsverlust (erhöhtes CAD-Risiko) oder einen Funktionsgewinn (reduziertes Risiko) verursachen. Wichtig ist, dass nicht nur LPL selbst, sondern auch seine endogenen Regulatoren mit CAD assoziiert sind, darunter APOA5, APOC3, ANGPTL4 und ANGPTL3.

Behandlungsansätze werden für die meisten dieser Ziele untersucht. ANGPTL3 hat besonders vielversprechende Ergebnisse gezeigt: Evinacumab, ein Anti-ANGPTL3-Antikörper, reduziert die Triglyceridspiegel im Plasma und die Bildung atherosklerotischer Plaques bei Mäusen. Beim Menschen hat es bestätigte Auswirkungen auf Triglyceride und kürzlich auch einen vorteilhaften Effekt auf das LDL-Cholesterin gezeigt.

TRIB1: Ein weniger ausgereifter Kandidat

Der TRIB1-Locus beeinflusst ebenfalls den Lipidstoffwechsel. Es besteht eine inverse Korrelation zwischen der TRIB1-Expression in der Leber und der Expression von lipogenen (fettproduzierenden) Genen. Entsprechend reduzierte die gezielte Überexpression von Trib1 bei Wildtyp-Mäusen die Cholesterinspiegel. Ob dies auf die menschliche Behandlung übertragen werden kann, bleibt abzuwarten, doch es ist ein faszinierender Ansatz.

Tabelle 1: CAD-Gene, die bereits als therapeutische Targets verwendet werden

Die folgenden Gene, die durch GWASs identifiziert und sowohl mit CAD als auch mit Lipid-Phänotypen in Verbindung gebracht wurden, werden bereits als therapeutische Ziele eingesetzt:

• APOC3 (Apolipoprotein C-III): Der Antisense-Inhibitor Volanesorsen bewirkt eine dosisabhängige Reduktion der Triglyzeride um 31 % bis 71 % und ist wirksam beim familiären Chylomikronämiesyndrom, einer schweren Form erhöhter Triglyzeridwerte.
• ANGPTL3/4 (Angiopoietin-ähnliche Proteine 3/4): Evinacumab, ein monoklonaler Antikörper gegen ANGPTL3, reduzierte die Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie um 47 %.
• PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexintyp 9): Monoklonale Antikörper und Antisense-Moleküle, die die PCSK9-Funktion reduzieren, haben sich als senkend für LDL-Cholesterin und kardiovaskuläre Ereignisse erwiesen.
• LPA (Lipoprotein(a)): Lipoprotein(a) kann durch eine Lipidapherese (ein Filterverfahren) reduziert werden; das Antisense-Medikament TQJ230 wird derzeit in einer großen klinischen Ergebnisstudie namens Lp(a)HORIZON (NCT04023552) untersucht.
• NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1): Ezetimib, ein NPC1L1-Inhibitor, reduzierte LDL-Cholesterin und kardiovaskuläre Ereignisse bei Zugabe zur Statin-Therapie.
• HMGCR (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase): Statine zielen auf dieses Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ab und haben sich wiederholt als senkend für kardiovaskuläre Ereignisse erwiesen.

Gene, die die Blutgefäßwand beeinflussen

Über den Lipidstoffwechsel hinaus beeinflussen eine große Anzahl von Risikogenen Prozesse in der Gefäßwand—den Zellschichten, aus denen Blutgefäße bestehen. Mit wachsendem Wissen über die Beteiligung von Immunzellen und Thrombozyten an der Atherosklerose untersuchen Forscher die "Gefäßschnittstelle", an der residente und zirkulierende Zellen mit Lipiden interagieren, um atherosklerotische Plaques zu bilden.

Gefäßglattmuskelzellen: Die ungelobten Helden

Gefäßglattmuskelzellen beeinflussen die Atherosklerose durch mindestens zwei Mechanismen: erstens durch die Kontrolle des Gefäßtonus (und damit des Blutdrucks) und zweitens durch lokale Prozesse wie Entzündung und Gefäßremodellierung, die Plaques entweder stabilisieren oder destabilisieren können. Es besteht eine erhebliche genetische Überlappung zwischen diesen beiden Funktionen.

Der Stickmonoxid-Signalweg ist ein Paradebeispiel. Wenn Stickmonoxid freigesetzt wird, produzieren Gefäßglattmuskelzellen den zweiten Botenstoff cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), was zu einer Entspannung führt. Mäuse, denen der Stickmonoxid-Rezeptor in diesen Zellen fehlt, entwickeln arterielle Hypertonie. Allerdings hemmt ein erhöhtes intrazelluläres cGMP auch die Migration von Gefäßglattmuskelzellen—und die Zellmigration ist selbst ein Merkmal des Fortschreitens der Atherosklerose. Derselbe Signalweg kann daher je nach Kontext schützende und schädliche Wirkungen haben.

Der 9p21-Locus scheint seine Wirkung ebenfalls über die Biologie der Gefäßglattmuskelzellen via ANRIL auszuüben, wie zuvor erörtert.

TCF21: Ein Master-Regulator der Plaque-Stabilität

Eine kürzlich durchgeführte umfassende Studie untersuchte die Rolle des CAD-Gens TCF21 bei der Atherosklerose. Eine mit der Erkrankung assoziierte Variante in der 3'-untranslatierten Region von TCF21 verändert dessen mRNA-Stabilität durch unterschiedliche Bindung eines Mikro-RNA—ein faszinierendes Beispiel für die Genregulation durch nichtkodierende RNAs. Die Forscher stellten fest, dass der Verlust von Tcf21 den "Phänotypwechsel" der Gefäßglattmuskelzellen hemmt, was zu weniger Fibromyocyten in der fibrösen Kappe atherosklerotischer Plaques führt und somit die Plaque-Stabilität verringert. Der molekulare Mechanismus beinhaltet eine Interaktion zwischen TCF21 und dem Myocardin-Serum-Response-Factor-Signalweg. Eine Erhöhung der Verfügbarkeit von TCF21 könnte dazu beitragen, Plaques zu verhindern und bestehende zu stabilisieren, obwohl weitere Forschung erforderlich ist. Die therapeutische Zielsetzung der mRNA-Mikro-RNA-Interaktion ist durch die Herausforderung erschwert, solche Substanzen an Gefäßglattmuskelzellen zu liefern.

ADAMTS7 und SVEP1: Eine Protease und ihr Substrat

Ein bequemeres Target könnte ADAMTS7 sein, eine extrazelluläre Matrix-Protease, die von Endothelzellen und Gefäßglattmuskelzellen produziert wird. Sie baut mehrere Mitglieder der Thrombospondin-Proteinfamille ab. Mäuse, denen Adamts-7 fehlt, entwickeln weniger Atherosklerose und sind resistent gegen die Neointimabildung (eine Art der erneuten Gefäßverengung) nach Gefäßverletzung. Die nachgeschalteten Mechanismen sind nicht vollständig verstanden, aber im Labor baut ADAMTS-7 SVEP1 (Sushi-, von-Willebrand-Faktor-Typ-A-, EGF- und Pentraxin-Domäne enthaltend 1) ab, ein weiteres wichtiges Protein der extrazellulären Matrix für die Entwicklung und die Bildung lymphatischer Gefäße.

SVEP1 selbst wurde durch eine exomweite Assoziationsstudie als CAD-Gen identifiziert. Erste Ergebnisse deuten auf eine atheroprotektive Rolle hin: Svep1-Haploinsuffizienz (das Vorliegen nur einer funktionierenden Genkopie) fördert die Bildung atherosklerotischer Plaques und die Rekrutierung von Leukozyten (weiße Blutkörperchen) in die Gefäßwand. Während Fragen zur Rolle von SVEP1 als zirkulierender Biomarker noch offen sind, unterstreichen die Befunde das Potenzial von ADAMTS7-Inhibitoren als eine therapeutische Strategie auf oberer Ebene.

HHIPL1: Die Verbindung zum Hedgehog-Signalweg

HHIPL1 (hedgehog interacting protein-like 1) ist ein neuer Akteur in der Gefäßwand. Es interagiert mit dem Hedgehog-Signalweg, einem für die embryonale Entwicklung – insbesondere für das koronare Gefäßsystem – und für die ischämiegetriebene Neoangiogenese (Wachstum neuer Blutgefäße) unverzichtbaren Signalweg. Bei Atherosklerose beeinflusst HHIPL1 die Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen positiv. Mäuse ohne Hhipl1 entwickeln kleinere atherosklerotische Plaques, während eine Blockade des Hedgehog-Signalwegs zu größeren Plaques führt. Bemerkenswerterweise zeigte eine aktuelle Analyse erhebliche Überschneidungen zwischen genetischen Varianten, die die Phänotypen glatter Gefäßmuskelzellen in vitro beeinflussen, und solchen, die mit koronarer Herzkrankheit beim Menschen assoziiert sind, was die Bedeutung dieses Zelltyps unterstreicht.

Polygenic Risk Scores: Personalisierte Medizin in Aktion

Eine der spannendsten praktischen Anwendungen der Genetik der koronaren Herzkrankheit ist der polygene Risikoscore (PRS). Das Konzept folgt drei Schritten:

1. Identifizierung: GWASs identifizieren Varianten, die mit CAD und einem früh auftretenden Myokardinfarkt assoziiert sind. Bioinformatik-Tools imputieren nicht gemessene Varianten, um die Abdeckung zu maximieren, und die statistische Analyse identifiziert Varianten, die den genomweiten Signifikanzschwellenwert (p < 10⁻⁸) erreichen.
2. Modellierung: Ein polygener Risikoscore wird erstellt, indem die Risikolelallele eines Individuums summiert und mit ihren Effektstärken gewichtet werden. PRS-Werte folgen einer Gaußschen (Glockenkurven-)Verteilung – die meisten Menschen tragen eine mittlere Anzahl von Risikolelallelen, während ein kleiner Anteil sehr wenige oder sehr viele trägt.
3. Anwendung: Genetische Informationen sind das einzige Risikovorhersageinstrument, das ab der Geburt verfügbar ist. Sie kann lebenslang genutzt werden, um das Risiko zu stratifizieren und die Prävention anzupassen.

Kritisch ist, dass sich die PRS-Strategie im Laufe eines Lebens verschiebt. Bei jungen und mittelalten Erwachsenen kann die Genetik das Risiko vorhersagen, bevor traditionelle Risikofaktoren oder bildgebende Auffälligkeiten auftreten. Im Laufe des Lebens wächst der Einfluss von Lebensstilfaktoren und deren Management. Bei älteren Erwachsenen wird die Bildgebung zur Erkennung von Atherosklerose und ihren Komplikationen zum wichtigsten diagnostischen Werkzeug. Genetische Informationen könnten jedoch in allen Phasen wertvoll sein – um das Risiko bei Jungen vorherzusagen, die positiven Effekte von Lebensstiländerungen und pharmakologischen Interventionen zu bewerten und sogar vorherzusagen, wie gut ein Patient auf eine bestimmte Behandlung wie Statine oder PCSK9-Inhibitoren ansprechen wird.

Was bedeutet das für Patienten?

Was bedeutet all dies also für Sie oder ein Familienmitglied, das sich Sorgen über Herzerkrankungen macht?

Erstens zählt die Familiengeschichte mit frühen Herzinfarkten. Zwillingstudien und Familienstudien bestätigen, dass die Genetik das Risiko für koronare Herzkrankheit erheblich beeinflusst, und dieses Risiko ist am stärksten, wenn Verwandte im jungen Alter Herzerkrankungen hatten.

Zweitens stammen viele der neuen Medikamente gegen Cholesterin und Triglyceride direkt von genetischen Entdeckungen ab. PCSK9-Inhibitoren, Ezetimib und die aufstrebenden Therapien, die auf ANGPTL3, APOC3 und Lipoprotein(a) abzielen, gehen alle auf GWAS-Ergebnisse zurück. Diese stellen einen Triumph der Übersetzung von "Genetik in die Medizin" dar.

Drittens ist genetisches Risiko nicht Schicksal. Der Überblick betont, dass koronare Herzkrankheit aus dem Zusammenspiel von Hunderten von Varianten resultiert, jede mit kleinen Effekten, kombiniert mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Selbst Menschen mit hohem polygenem Risiko können ihr Risiko potenziell durch Lebensstiländerungen und, wo angemessen, durch Medikamente reduzieren.

Viertens könnten polygene Risikoscores bald in die klinische Praxis einziehen. Allerdings gibt es einen Haken: Die Genauigkeit dieser Scores variiert je nach Abstammung. Die meisten GWAS-Daten stammen aus europäischen Populationen, sodass die Vorhersagekraft für Menschen anderer Abstammungen geringer sein kann. Laufende Studien in han-chinesischen, japanischen und anderen Populationen (einschließlich der Entdeckung von 43 neuen Loci bei japanischen Patientinnen und Patienten) arbeiten daran, diese Lücke zu schließen.

Studienlimitierungen

Die Autoren weisen sorgfältig auf mehrere Limitierungen der von ihnen überprüften Forschung hin:

• Das Problem des „nächsten Gens“: Viele GWAS-Ergebnisse können auf das falsche Gen hinweisen, wie das Beispiel 6p24/PHACTR1/EDN1 zeigt. Das wahre kausale Gen kann weit entfernt liegen oder sogar ein nichtkodierendes RNA-Molekül sein.
• Einschränkungen von Tiermodellen: Knockout-Experimente an Mäusen können Ergebnisse liefern, die menschlichen genetischen Assoziationen widersprechen, wie bei GUCY1A1 gesehen. Unterschiede zwischen den Arten begrenzen die Schlussfolgerungen, die gezogen werden können.
• Kleine individuelle Effektstärken: Jede häufige genetische Variante trägt nur wenig zum Gesamtrisiko bei. Selbst zusammen erfassen genetische Varianten nur einen Teil der Erblichkeit.
• Abstammungsverzerrung: Die meisten GWASs haben sich auf Populationen europäischer Abstammung konzentriert. Risikoscores und Schätzungen der Effektstärke lassen sich möglicherweise nicht perfekt auf andere ethnische Gruppen übertragen.
• Nicht aufgelöste Mechanismen: Für viele Loci, einschließlich des berühmten 9p21, bleibt der genaue biologische Mechanismus unvollständig verstanden.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf dieser Forschung sind hier umsetzbare Schritte, die Sie in Betracht ziehen können:

1. Kenntnis Ihrer Familiengeschichte. Wenn Sie einen Verwandten ersten Grades (Elternteil, Geschwister, Kind) haben, der im jungen Alter (vor dem 55. Lebensjahr bei Männern, vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen) einen Herzinfarkt erlitten hat oder mit koronare Herzkrankheit diagnostiziert wurde, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt.
2. Ignorieren Sie keine traditionellen Risikofaktoren. Arterielle Hypertonie, Diabetes, Rauchen und hohe Cholesterinwerte bleiben entscheidend wichtig — sie interagieren mit Ihrer genetischen Veranlagung, um das Gesamtrisiko zu bestimmen.
3. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über neuere lipid senkende Behandlungen. Wenn Statine allein Ihr Cholesterin nicht ausreichend kontrollieren, können Medikamente wie Ezetimibe oder PCSK9-Inhibitoren — beide aus genetischen Erkenntnissen entwickelt — angemessen sein.
4. Fragen Sie nach einem Lipoprotein(a)-Test. Der LPA-Locus hat eine der stärksten Auswirkungen auf das Risiko für koronare Herzkrankheit, und neue gezielte Therapien befinden sich in klinischen Studien. Die Kenntnis Ihres Lp(a)-Spiegels kann Ihr Risikoprofil informieren.
5. Bleiben Sie informiert über polygene Risikoscores. Wenn diese Tools in verschiedenen Bevölkerungsgruppen klinisch validiert werden, können sie dabei helfen, frühere oder intensivere Präventionsstrategien zu leiten, insbesondere bei jüngeren Menschen.
6. Bedenken Sie, dass Gene nicht das Schicksal bestimmen. Ein hohes genetisches Risiko kann durch gesunde Lebensstilentscheidungen ausgeglichen werden. Die gleichen Gene, die das Risiko erhöhen, zeigen auch die Wege auf — wie den Lipidstoffwechsel und die Gefäßentzündung — die wir durch Ernährung, Bewegung und Medikamente beeinflussen können.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet es, wenn Herzerkrankungen in meiner Familie vorkommen?

Eine Familiengeschichte mit frühzeitigen Herzerkrankungen erhöht Ihr Risiko, insbesondere wenn ein Elternteil oder Geschwister einen Herzinfarkt oder koronare Herzkrankheit vor dem 55. Lebensjahr bei Männern oder vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen hatte. Genetische Faktoren sind stark, interagieren jedoch mit Lebensstil und traditionellen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes.

Kann ich einen Gentest auf Herzerkrankungsrisiko erhalten?

Die genetische Testung auf koronare Herzkrankheit befindet sich noch in der Entwicklung. Forscher haben über 200 genetische Regionen identifiziert, die mit dem Risiko für Herzerkrankungen verbunden sind, aber jede Variante hat eine geringe Wirkung. Derzeit könnte das praktischste Tool ein polygener Risikoscore sein, der viele Varianten kombiniert. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob eine Testung für Sie angemessen ist.

Was ist ein polygener Risikoscore?

Ein polygener Risikoscore summiert Ihre risikobezogenen genetischen Varianten, gewichtet nach ihrer Effektgröße. Die meisten Menschen tragen eine mittlere Anzahl von Risiko-Allelen. Der Score kann das Risiko ab der Geburt vorhersagen, bevor traditionelle Risikofaktoren oder Bildgebungsverfahren Probleme aufzeigen. Die Genauigkeit kann jedoch je nach Abstammung variieren, da die meisten Forschungsergebnisse europäische Bevölkerungsgruppen einbezogen haben.

Gibt es neue Behandlungen für hohes Cholesterin basierend auf Genetik?

Ja. Genetische Entdeckungen führten zu Medikamenten wie PCSK9-Inhibitoren, Ezetimibe und neueren Therapien, die auf ANGPTL3, APOC3 und Lipoprotein(a) abzielen. Zum Beispiel reduzierte evinacumab, ein anti-ANGPTL3-Antikörper, das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiäre Hypercholesterinämie um 47 %. Statine bleiben eine Hauptstütze der Behandlung, und andere Medikamente können bei Bedarf hinzugefügt werden.

Bedeutet das Vorhandensein von Herzerkrankungs-Genen, dass ich definitiv eine Herzerkrankung bekommen werde?

Nein. Genetisches Risiko ist nicht das Schicksal. Koronare Herzkrankheit entsteht durch das Zusammenspiel von Hunderten genetischer Varianten, jede mit geringen Effekten, kombiniert mit Lebensstil- und Umweltfaktoren. Selbst Menschen mit hohem genetischen Risiko können ihr Risiko potenziell durch gesunde Gewohnheiten und, wenn angemessen, durch Medikamente reduzieren. Die gleichen Gene zeigen Wege auf, die beeinflussbar sind.

Wie genau ist die genetische Risikovorhersage für Menschen unterschiedlicher Abstammung?

Die meisten genetischen Studien konzentrierten sich auf europäische Bevölkerungsgruppen, daher können polygene Risikoscores für andere Abstammungen weniger genau sein. Große Studien in han-chinesischen und japanischen Bevölkerungsgruppen, darunter eine Studie, die 43 neue genetische Loci bei japanischen Individuen identifizierte, arbeiten daran, die Genauigkeit über verschiedene Abstammungen hinweg zu verbessern. Diese Vielfalt ist wichtig, da die Effektstärken je nach genetischem Hintergrund variieren können.

Sollte ich vor der Einnahme von Statinen oder neueren Cholesterinsenkern zur Risikominderung für Herzerkrankungen eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob neuere lipidsenkende Behandlungen wie PCSK9-Inhibitoren oder Ezetimib für Ihre Situation geeignet sind. Genetische Entdeckungen haben zu diesen Medikamenten geführt, aber sie sind nicht für jeden geeignet. Ihr Arzt kann Ihre Familiengeschichte, Cholesterinwerte und das Gesamtrisiko überprüfen, um festzustellen, ob diese Medikamente notwendig sind oder ob Lebensstiländerungen und Statine ausreichen. Da genetisches Risiko kein Schicksal ist, kann eine zweite Meinung Ihre Optionen verdeutlichen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: kessler-schunkert-2021-coronary-artery-disease-genetics-enlightened-by-genome-wide-association-studies

Authors: Thorsten Kessler, MD, and Heribert Schunkert, MD, from the German Heart Centre Munich, Department of Cardiology, Technical University of Munich, and the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK e.V.), partner site Munich Heart Alliance, Munich, Germany.

Publication: JACC: Basic to Translational Science, Volume 6, No. 7, 2021, pages 610–623. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open-access article under the CC BY-NC-ND license.

Manuscript dates: Received November 16, 2020; revised March 4, 2021; accepted April 1, 2021.

DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.04.001

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Konsultieren Sie stets Ihren Gesundheitsdienstleister bezüglich Ihres individuellen Risikos für Herzerkrankungen und Ihrer Behandlungsoptionen.