目录
- 要点
- 引言：为何家族史至关重要
- 研究方法：研究人员如何寻找心脏病基因
- 主要发现：心脏病的新遗传图谱
- 挑战：从基因发现到理解疾病机制
- 关于胆固醇和甘油三酯的新见解
- 影响血管壁的基因
- 多基因风险评分：个性化医疗的实践
- 这对患者意味着什么
- 研究局限性
- 给患者的建议
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 早发心肌梗死或冠状动脉疾病的家族史会增加患病风险，尤其是男性在55岁之前或女性在65岁之前发病的情况。
- 已发现超过200个与冠状动脉疾病相关的基因区域，但每个区域的影响都很小。
- 多基因风险评分可以从出生起预测心脏病风险，但其准确性因祖先背景而异。
- 遗传学发现催生了新的降脂药物，包括PCSK9抑制剂、依折麦布和ANGPTL3靶向疗法。
- 遗传风险并非命运；生活方式的改变和药物治疗可以抵消风险，因为基因会与传统的危险因素相互作用。
引言：为什么家族史很重要
心血管疾病是全球范围内的首要死因。其中，冠状动脉粥样硬化——即向心脏供血的动脉中脂肪斑块积聚——及其并发症（包括慢性或急性冠脉综合征和缺血性心力衰竭）最为常见。多年来，医生们一直认识到，如果直系亲属患有心脏病，您的患病风险会更高。但究竟哪些基因参与其中，曾是一个谜团。
十五年前，人们只知道两种导致冠状动脉疾病（CAD）的遗传原因：低密度脂蛋白受体（LDLR）基因的突变和PCSK9基因的突变，这两者都会导致家族性高胆固醇血症，这是一种胆固醇水平危险升高的状况。如今，得益于生物技术的进步，情况已大不相同。研究人员现在知道，冠状动脉疾病是由存在于整个人群中的数百种遗传风险变异相互作用的结果。从系统生物学的角度来看，这些基因奠定了细胞基础，而传统的危险因素——高血压、糖尿病、吸烟、肥胖，甚至噪音和空气污染——在此基础上构建并加剧了疾病。
这种新的理解开启了令人兴奋的可能性。通过识别这些基因控制的具体生物学过程，研究人员希望开发新型治疗方法，并最终制定针对每个人遗传特征的个性化预防策略——这正是所谓的精准医学的基石。
研究方法：研究人员如何寻找心脏病相关基因
现代冠状动脉疾病遗传学的故事始于1994年的一项里程碑式观察。Marenberg及其同事报告称，如果同卵双胞胎（单卵双生）或异卵双胞胎（双卵双生）的孪生兄弟因年轻时就死于冠状动脉疾病而去世，那么他们死于冠状动脉疾病的风险显著更高。同样，亲属曾患心肌梗死（MI，即心脏病发作）的人面临升高的风险。这些发现证实了基因发挥着强大的作用。
早期尝试确定负责的具体基因大多以失败告终。候选基因研究——专注于涉及传统危险因素（如血管紧张素转换酶（ACE））的基因——被证明是“死胡同”。很长一段时间里，只有LDLR和PCSK9的突变被认为是致病的，它们通过高胆固醇这一中间表型发挥作用。
2007年，一切发生了改变，这得益于两个关键进展：
- 新型基因分型技术：研究人员引入了阵列，能够对越来越多的遗传变异进行全基因组基因分型，随后通过复杂的计算“填补”数百万种未直接测量的额外变异。
- 全球合作：大型国际联盟成立，共同调查冠状动脉疾病的遗传学，汇集数万名患者的数据。
这些努力产生了对疾病遗传架构的深刻见解。主要研究包括英国生物样本库（UK Biobank）、CARDIoGRAMplusC4D 1M+ Hearts项目和百万退伍军人计划（Million Veteran Program），这些研究主要关注欧洲血统的人群。然而，全基因组关联研究（GWASs）也已在其他族群中进行，包括汉族和日本人群。值得注意的是，最近发表的一项针对日本人的大规模GWAS揭示了与冠状动脉疾病相关的43个新的遗传位点，突显了对群体特异性及跨祖先风险因素的不断探索。
这种多样性在临床上很重要：多基因风险评分（后文讨论）的准确性在很大程度上取决于不同遗传背景下风险等位基因效应大小的预测准确度。
宣布遗传变异与疾病“相关”的统计门槛极高。研究人员需要达到全基因组水平的显著性（p < 10⁻⁸）——这意味着该发现纯属偶然的机会不到一亿分之一。尽管如此，每个单独的变异对风险的影响通常很小；重要的是多种变异的组合。
主要发现：心脏病的新遗传图谱
自2007年以来，已有超过200个遗传位点（染色体上的特定位置）被报道与冠状动脉疾病和心肌梗死相关。每个位点都有其自身的风险等位基因、等位基因频率和候选基因。早期，只有少数这些位点可以通过对高血压或高胆固醇等传统危险因素的影响来解释。如今，大约一半的位点可归因于特定的病理生理通路——其中许多是 newly discovered（新发现的）心脏病的“驱动因素”。
著名的9p21位点：一个遗传谜团的解答
现代冠状动脉疾病遗传学中的第一个重大发现是染色体9p21位点，由三个研究联盟同时独立发现。与LPA位点（编码脂蛋白(a)，一种促血栓形成和促炎颗粒）一起，9p21代表了影响冠状动脉疾病风险最强的位点。科学家最初称9p21为“基因荒漠”，因为其附近没有明显的传统候选基因。最近的基因编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B（CDKN2A/CDKN2B），这些基因已得到彻底调查，但尚未被证明参与其中。
真正的罪魁祸首可能是一种称为ANRIL的长链非编码RNA（lncRNA）。9p21处的风险等位基因与线性ANRIL表达增加相关，进而与动脉粥样硬化增强有关。相比之下，环形ANRIL似乎具有保护作用。最近一项优雅的研究利用诱导多能干细胞（成体细胞重编程为类似胚胎状态）进行基因工程，显示用风险基因型替换非风险基因型导致ANRIL过表达以及血管平滑肌细胞（构成和支持血管壁内皮的细胞）的促动脉粥样硬化变化。
超越传统风险因素的更广阔图景
一个引人注目的发现是，许多冠状动脉疾病（CAD）基因不参与胆固醇或血压等传统风险因素。例如，一氧化氮信号通路——以其调节血管张力（血管的舒张和收缩）而闻名——也在诱发遗传性冠状动脉疾病风险中发挥主要作用。这为心脏疾病背后的生物过程开启了全新的视野。
挑战：从基因发现到理解疾病
发现一个遗传变异只是第一步。弄清楚它实际上做什么要困难得多。研究人员传统上使用“最近基因方法”，将位于检测到的变异最近的基因报告为可能的罪魁祸首。但这种策略可能会产生误导。
生物信息学工具已经提供了帮助。例如，GTEx数据库包含来自许多人类组织的基因组全基因组基因分型和转录组（基因表达）数据。这使研究人员能够识别表达数量性状位点——基因组中变异与可能位于远处的基因的差异化表达相关联的位置。在这种情况下，最近的基因可能根本不是致病的基因。
6p24位点的惊人转折
一个突出的例子是染色体6p24位点，它包含PHACTR1基因。PHACTR1不仅与冠状动脉疾病相关，还与自发性冠状动脉夹层（动脉壁撕裂）和冠状动脉钙化相关。实验数据似乎支持PHACTR1在钙化中的作用。
然而，一项使用基于CRISPR的基因组编辑在干细胞衍生的内皮细胞（血管内壁细胞）中的优雅实验揭示了一个惊人的结果。改变6p24位点的风险变异导致EDN1的表达发生变化——该基因编码内皮素-1，这是一种研究透彻的血管收缩剂和血管平滑肌功能调节剂，而不是PHACTR1。通过显示该变异也与血浆中内皮素-1前体蛋白水平相关联，这一发现得到了验证。换句话说，“显而易见”的基因并不是在执行工作的那个。
来自小鼠模型的教训
另一种策略是研究转基因小鼠模型（经过基因工程改造以缺失或过表达特定基因的小鼠）以检查动脉粥样硬化斑块的形成。最近的一篇综述发现，在易患动脉粥样硬化的小鼠模型中研究的大多数冠状动脉疾病基因产生了一致的结果。但存在注意事项——小鼠和人类在许多重要方面存在差异，完全删除一个基因（“敲除”）可能过于人工化。
考虑GUCY1A1位点（编码一氧化氮的受体）。患有该基因罕见功能丧失突变或常见非编码变异的人类具有增加的冠状动脉疾病风险。然而，当研究人员敲除小鼠同源物Gucy1a1时，小鼠表现出增强的动脉粥样硬化斑块形成——这与人类遗传关联预测的结果相反。然而，在小鼠的人群基础方法中，降低Gucy1a1表达的变异确实与增强的斑块形成相关。这是使用杂交小鼠多样性面板完成的，该工具利用小鼠的自然遗传变异而不是人工基因删除。这种差异说明了从基因型到表型的路径可能多么微妙——有时甚至相互矛盾。
关于胆固醇和甘油三酯的新见解
虽然许多冠状动脉疾病基因是新颖的，但全基因组关联研究（GWAS）也加深了我们对传统风险通路——尤其是脂质代谢的理解。PCSK9和LDLR基因是早期的例子。但其他几个基因扩展了我们的视野，并可能代表未来的治疗靶点。以下是三个有希望的例子，以及已经出现的药物靶点的摘要。
SORT1：一个具有双刃剑效应的复杂靶点
染色体1p13.3位点在GWAS时代早期被识别。实验研究指向sortilin 1 (SORT1)，这是一种通过与肝细胞（肝细胞）高尔基体中的APOB相互作用来调节血浆LDL胆固醇的蛋白质。风险变异降低了SORT1 mRNA水平。但治疗性靶向SORT1很复杂：该酶影响各种生物过程，包括神经营养因子（支持神经元存活的蛋白质）和神经元活力的适当功能。SORT1还与额颞叶痴呆有关。针对这种神经系统疾病使用针对SORT1的单克隆抗体的临床试验已经在进行中——包括INFRONT-2试验（NCT03987295）和INFRONT-3试验（NCT04374136）。
脂蛋白脂肪酶及其调节剂：丰富的药物靶点来源
脂蛋白脂肪酶 (LPL)是一种血管酶，在代谢富含甘油三酯的脂蛋白中起着关键作用。LPL位点包含常见的非编码变异和罕见的导致功能丧失（增加冠状动脉疾病风险）或功能获得（降低风险）的变异。重要的是，不仅LPL本身与其内源性调节剂与冠状动脉疾病相关，还包括APOA5、APOC3、ANGPTL4和ANGPTL3。
大多数这些靶点的治疗方案正在调查中。ANGPTL3显示出特别有希望的结果：evinacumab是一种抗ANGPTL3抗体，可减少小鼠的血浆甘油三酯水平和动脉粥样硬化斑块形成。在人类中，它已证实对甘油三酯有影响，最近还对LDL胆固醇有益。
TRIB1：一个不太成熟的候选者
TRIB1位点也影响脂质代谢。肝脏中TRIB1表达与脂源性（产脂）基因表达之间存在负相关。与此一致，在野生型小鼠中靶向过表达Trib1降低了胆固醇水平。这是否能转化为人类治疗仍有待观察，但这是一条迷人的途径。
表1：已作为治疗靶点的CAD基因
以下基因通过全基因组关联研究被鉴定出来，并与CAD和脂质表型相关，目前已被用作治疗靶点：
- APOC3（载脂蛋白C-III）：反义抑制剂volanesorsen可产生剂量依赖性的甘油三酯降低31%至71%，对家族性乳糜微粒血症综合征（一种严重的高甘油三酯血症形式）有效。
- ANGPTL3/4（血管生成素样蛋白3/4）：针对ANGPTL3的单克隆抗体Evinacumab使家族性高胆固醇血症患者的血浆LDL胆固醇水平降低了47%。
- PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/九型蛋白酶9）：降低PCSK9功能的单克隆抗体和反义分子已被证明可降低LDL胆固醇水平和心血管事件。
- LPA（脂蛋白(a)）：脂蛋白(a)可通过血脂净化（一种过滤程序）降低；反义药物TQJ230目前正在一项名为Lp(a)HORIZON的大型临床结果试验中接受研究（NCT04023552）。
- NPC1L1（尼曼-匹克C1样蛋白1）：Ezetimibe是一种NPC1L1抑制剂，在联合他汀类药物疗法时可降低LDL胆固醇水平和心血管事件。
- HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）：statin靶向胆固醇生物合成中的这一关键酶，并已被反复证明可降低心血管事件。
影响血管壁的基因
除了脂质代谢外，大量风险基因影响血管壁（构成血管的细胞层）中的过程。随着对免疫细胞和血小板在动脉粥样硬化中参与作用的深入了解，研究人员正在调查“血管界面”，即驻留细胞和循环细胞与脂质相互作用形成动脉粥样硬化斑块的地方。
血管平滑肌细胞：默默无闻的英雄
血管平滑肌细胞通过至少两种机制影响动脉粥样硬化：首先，通过控制血管张力（从而控制血压），其次，通过局部过程如炎症和血管重塑，这些过程可以稳定或不稳定斑块。这两种功能之间存在显著的遗传重叠。
一氧化氮信号通路就是一个很好的例子。当释放一氧化氮时，血管平滑肌细胞产生第二信使环鸟苷单磷酸（cGMP），导致松弛。缺乏这些细胞中一氧化氮受体的小鼠会发展为高血压。然而，增加的细胞内cGMP也会抑制血管平滑肌细胞的迁移——而细胞迁移本身就是动脉粥样硬化进展的标志。因此，根据上下文的不同，同一条通路可能具有保护性和有害性影响。
9p21位点也似乎通过ANRIL通过血管平滑肌细胞生物学发挥其作用，如前所述。
TCF21：斑块稳定性的主要调节因子
最近的一项综合研究考察了CAD基因TCF21在动脉粥样硬化中的作用。TCF21 3'非翻译区中与疾病相关的变异通过差异结合microRNA改变其mRNA稳定性——这是非编码RNA调节基因的一个迷人例子。研究人员发现，Tcf21的缺失抑制了血管平滑肌细胞的“表型转换”，导致动脉粥样硬化斑块纤维帽中的成纤维肌细胞减少，从而降低了斑块的稳定性。分子机制涉及TCF21与myocardin-血清反应因子通路之间的相互作用。增加TCF21的可用性可能有助于预防斑块并稳定现有斑块，但需要更多研究。靶向mRNA-microRNA相互作用的疗法因将这些物质递送至血管平滑肌细胞的挑战而变得复杂。
ADAMTS7和SVEP1：蛋白酶及其底物
一个更方便的靶点可能是ADAMTS7，这是一种由内皮细胞和血管平滑肌细胞产生的细胞外基质蛋白酶。它降解凝血酶敏感蛋白家族的多个成员。缺乏Adamts-7的小鼠动脉粥样硬化程度较低，并且在血管损伤后对新生内膜形成（一种血管重新狭窄的类型）具有抵抗力。下游机制尚未完全阐明，但在实验室中，ADAMTS-7降解SVEP1（含有sushi、von Willebrand因子A型、EGF和五聚蛋白结构域的1），这是发育和淋巴管形成中重要的另一种细胞外基质蛋白。
SVEP1本身是通过全外显子组关联研究被鉴定为CAD基因的。初步结果表明其具有抗动脉粥样硬化作用：Svep1单倍体不足（仅有一个功能基因拷贝）促进动脉粥样硬化斑块形成和白细胞（白细胞）募集到血管壁。尽管关于SVEP1作为循环生物标志物的作用仍有疑问，但这些发现突出了ADAMTS7抑制剂作为上游治疗策略的潜力。
HHIPL1：Hedgehog信号传导的联系
HHIPL1（刺猬蛋白样相互作用蛋白1）是血管壁中的新参与者。它与刺猬信号通路相互作用，该通路易于胚胎发育——尤其是冠状血管——以及缺血驱动的血管新生（新血管的生长）。在动脉粥样硬化中，HHIPL1 对血管平滑肌细胞的迁移和增殖产生积极影响。缺乏 Hhipl1 的小鼠会形成较小的动脉粥样硬化斑块，而阻断刺猬信号通路则会产生较大的斑块。值得注意的是，最近的一项分析发现，影响体外血管平滑肌细胞表型的遗传变异与人类冠状动脉疾病（CAD）相关的变异之间存在相当大的重叠，这进一步强调了这种细胞类型的重要性。
多基因风险评分：个性化医疗的实践
冠状动脉疾病（CAD）遗传学最令人兴奋的实际应用之一是 多基因风险评分（PRS）。其概念遵循三个步骤：
- 识别：全基因组关联研究（GWAS）确定与 CAD 和早发性心肌梗死相关的变异。生物信息学工具对未测量的变异进行填补以最大化覆盖范围，统计分析确定达到全基因组显著性阈值（p < 10⁻⁸）的变异。
- 建模：通过累加个体的风险等位基因并按其效应大小加权来构建多基因风险评分。PRS 值遵循 高斯（钟形）分布——大多数人携带中等数量的风险等位基因，而一小部分人携带非常少或非常多的风险等位基因。
- 应用：遗传信息是唯一在出生时就存在的风险预测工具。它可以在整个生命周期中用于分层风险和定制预防措施。
关键在于，PRS 策略会随着一个人的终身而发生变化。在年轻人和中年人中，遗传学可以在传统危险因素或影像学异常出现之前预测风险。在整个生命周期中，生活方式因素及其管理的影响逐渐增大。在老年人中，用于检测动脉粥样硬化及其并发症的影像学检查成为主要的诊断工具。但遗传信息在所有阶段都可能具有价值——用于预测年轻人的风险、评估生活方式和药物干预的有益效果，甚至预测患者对特定治疗（如他汀类药物或 PCSK9 抑制剂）的反应程度。
这对患者意味着什么
那么，这一切对于您或担心心脏病的家庭成员意味着什么呢？
首先，早发性心脏病家族史很重要。 双胞胎研究和家族研究证实，遗传学对 CAD 风险有重大影响，当亲属在年轻时患有心脏病时，这种风险最强。
其次，许多用于胆固醇和甘油三酯的新药直接源于遗传发现。 PCSK9抑制剂、依折麦布以及针对 ANGPTL3、APOC3 和脂蛋白(a) 的新兴疗法都起源于 GWAS 发现。这代表了“从遗传学到医学”转化的胜利。
第三，遗传风险并非命运。 综述强调，CAD 是数百个具有微小效应的变异与环境及生活方式因素相互作用的结果。即使具有高多基因风险的人，也可以通过改变生活方式并在适当时用药来降低其风险。
第四，多基因风险评分很快将进入临床实践。 但有一个问题——这些评分的准确性因祖先群体而异。大多数 GWAS 数据来自欧洲人群，因此对其他祖先群体的预测能力可能较低。针对汉族、日本和其他人群（包括在日本患者中发现 43 个新位点）的正在进行的研究正在努力弥补这一差距。
研究局限性
作者谨慎地指出了他们所综述研究的几个局限性：
- “最近基因”问题： 许多 GWAS 发现可能指向错误的基因，正如 6p24/PHACTR1/EDN1 的例子所示。真正的致病基因可能相距甚远，甚至是一个非编码 RNA。
- 动物模型的注意事项： 小鼠敲除实验产生的结果可能与人类遗传关联相矛盾，GUCY1A1 就是如此。物种间的差异限制了可以得出的结论。
- 个体效应量小： 每个常见遗传变异对整体风险的贡献仅很小。即使加在一起，遗传变异也只捕捉了部分遗传力。
- 祖先偏差： 大多数 GWAS 专注于欧洲血统人群。风险评分和效应估计值可能无法完美地转移到其他族群。
- 未解决的机制： 对于许多位点，包括著名的 9p21，确切的生物学机制仍未完全阐明。
给患者的建议
基于这项研究，以下是患者可以考虑采取的具体措施：
- 了解您的家族病史。 如果您的直系亲属（父母、兄弟姐妹或子女）在年轻时（男性55岁之前，女性65岁之前）曾发生过心肌梗死或被诊断为冠状动脉疾病，请与您的医生讨论这一情况。
- 不要忽视传统危险因素。 高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇仍然至关重要——它们与您的遗传背景相互作用，共同决定整体风险。
- 与您的医生讨论新型降脂治疗。 如果仅靠他汀类药物无法控制您的胆固醇水平，依折麦布或PCSK9抑制剂等药物（两者均源于遗传学洞察）可能是合适的选择。
- 咨询是否需要进行脂蛋白(a)检测。 LPA基因座对冠状动脉疾病风险的影响最为显著之一，且新的靶向疗法正在临床试验中。了解您的Lp(a)水平有助于评估您的风险状况。
- 关注多基因风险评分。 随着这些工具在不同人群中获得临床验证，它们可能有助于指导更早或更积极的预防策略，尤其是在年轻人中。
- 请记住，基因并非命运。 高遗传风险可以通过健康的生活方式选择来抵消。正是那些增加风险的基因揭示了脂质代谢和血管炎症等通路——我们可以通过饮食、运动和药物来改变这些通路。
常见问题
如果我的家族中有心脏病史，这意味着什么？
早发性心脏病的家族史会增加您的风险，特别是如果父母或兄弟姐妹在男性55岁之前或女性65岁之前发生过心肌梗死或冠状动脉疾病。遗传因素虽然强大，但它们会与生活方式以及高血压、吸烟和糖尿病等传统危险因素相互作用。
我可以进行心脏病风险的基因检测吗？
冠状动脉疾病的基因检测仍在发展中。研究人员已发现超过200个与心脏病风险相关的遗传区域，但每个变异的影响都很小。目前，最实用的工具可能是多基因风险评分，它将许多变异结合起来。请与您的医生讨论是否适合您进行检测。
什么是多基因风险评分？
多基因风险评分将您的风险相关遗传变异按其效应大小加权后求和。大多数人携带中等数量的风险等位基因。该评分可以从出生起预测风险，早于传统危险因素或影像学检查发现问题。然而，其准确性可能因祖先背景而异，因为大多数研究涉及的是欧洲人群。
是否有基于遗传学的高胆固醇新疗法？
有。遗传学发现催生了PCSK9抑制剂、依折麦布以及针对ANGPTL3、APOC3和脂蛋白(a)的新型疗法等药物。例如，抗ANGPTL3抗体evinacumab在家族性高胆固醇血症患者中将LDL胆固醇降低了47%。他汀类药物仍然是主要治疗手段，如有需要可添加其他药物。
拥有心脏病基因是否意味着我肯定会得心脏病？
不会。遗传风险并非命运。冠状动脉疾病是数百个具有微小效应的遗传变异与生活方式和环境因素相互作用的结果。即使具有高遗传风险的人，也有可能通过健康习惯和在适当时使用药物来降低风险。这些基因同样揭示了可以被改变的通路。
针对不同祖先背景的人群，遗传风险预测的准确性如何？
大多数遗传学研究都集中在欧洲人群，因此多基因风险评分对其他族裔的准确性可能较低。然而，针对汉族和日本人群的大型研究（包括一项在日本个体中发现43个新遗传位点的研究）正在努力提高跨族裔的准确性。这种多样性很重要，因为效应量在不同遗传背景中可能存在差异。
在开始服用他汀类药物或用于心脏病风险的新型降胆固醇药物之前，我是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见可以帮助您决定新型降脂治疗（如PCSK9抑制剂或依折麦布）是否适合您的情况。这些药物的研发得益于遗传学发现，但并非所有人都适用。您的医生可以回顾您的家族史、胆固醇水平和整体风险，以确定是否有必要使用这些药物，还是生活方式调整和他汀类药物就足够了。由于遗传风险并非注定，第二诊疗意见可以帮助澄清您的选择。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: kessler-schunkert-2021-coronary-artery-disease-genetics-enlightened-by-genome-wide-association-studies
Authors: Thorsten Kessler, MD, and Heribert Schunkert, MD, from the German Heart Centre Munich, Department of Cardiology, Technical University of Munich, and the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK e.V.), partner site Munich Heart Alliance, Munich, Germany.
Publication: JACC: Basic to Translational Science, Volume 6, No. 7, 2021, pages 610–623. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open-access article under the CC BY-NC-ND license.
Manuscript dates: Received November 16, 2020; revised March 4, 2021; accepted April 1, 2021.
DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.04.001
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不能替代专业医疗建议。请务必就您个人的心脏病风险和治疗方案咨询您的医疗保健提供者。
