Verständnis des Parathyreoidea-Karzinoms: Ein Patientenleitfaden zur Diagnose, Behandlung und zum Leben nach der Operation

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Die Geschichte eines Patienten: Ein 50-jähriger Mann mit schweren Symptomen
• Hintergrund: Was ist ein Parathyreoidea-Karzinom?
• Klinisches Bild: Wie Ärzte ein Parathyreoidea-Karzinom vermuten
• Perioperatives Management: Vorbereitung von Patienten mit gefährlich hohen Calciumwerten auf die Operation
• Chirurgischer Ansatz: Warum der erste Eingriff am wichtigsten ist
• Pathologische Diagnose: Wie das Labor den Krebs bestätigt
• Keimbahn-Mutationstestung: Die Genetik des Parathyreoidea-Karzinoms
• Wichtige Warnsignale: Faktoren, die den Verdacht auf ein Parathyreoidea-Karzinom erhöhen
• Einschränkungen: Was die medizinische Gemeinschaft noch nicht weiß
• Empfehlungen: Was Patienten tun sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Das Parathyreoidea-Karzinom ist sehr selten, verursacht schwere Hypercalcämie und Organschäden, kann jedoch mit dem richtigen Team und einer sorgfältigen Nachsorge gut behandelt werden.
• Achten Sie auf Warnsignale: Calciumwerte über 14 mg/dL, sehr hohe PTH-Werte, Nierensteine, Knochenerkrankungen, eine Schwellung im Hals oder eine Stimmbandlähmung.
• Eine Keimbahn-Testung auf CDC73-Mutationen wird für alle Patienten mit Parathyreoidea-Karzinom empfohlen, um die Nachsorge und die Untersuchung der Familie zu steuern.
• Vermeiden Sie die Feinnadelbiopsie bei verdächtigen Schilddrüsenmassen aufgrund unzuverlässiger Ergebnisse und des Risikos einer Tumoraussaat.

Die Geschichte eines Patienten: Ein 50-jähriger Mann mit schweren Symptomen

Der Fall beginnt im September 2009, als ein 50-jähriger Mann nach einem ganzen Jahr quälender Symptome ins Krankenhaus aufgenommen wurde: Übelkeit, Verstopfung, verstärkter Durst, starke Schmerzen in den Knien und Schienbeinen sowie ausgeprägte Müdigkeit.

Seine Krankengeschichte lieferte wichtige Hinweise. Seit seinem 34. Lebensjahr litt er an wiederkehrenden Nierensteinen in beiden Nieren (bilaterale Nephrolithiasis). In jüngerer Zeit hatte er mehrere pathologische Frakturen — Knochenbrüche bei minimaler Belastung — am Hüftgelenk und an beiden Oberarmknochen (Humeri). Seine bisherige Krankengeschichte und die Familienanamnese waren ansonsten unauffällig.

Blutuntersuchungen zeigten ein auffälliges Bild. Sein Serumcalcium war mit 18 mg/dL stark erhöht (Normalbereich: 8,1–10,4 mg/dL), und sein Parathormon-(PTH-)Spiegel war mit 2058 ng/L außergewöhnlich hoch (Normalbereich: 15–65 ng/L). Diese Ergebnisse bestätigten die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus (PHPT), einer Erkrankung, bei der eine oder mehrere Nebenschilddrüsen übermäßig PTH produzieren, wodurch Calcium aus den Knochen in den Blutkreislauf gezogen wird.

Er wurde zunächst mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Diuretikum namens Furosemid und Bisphosphonaten (Medikamente, die den Knochenabbau verlangsamen) behandelt. Diese Therapie senkte sein Calcium schrittweise auf 13 mg/dL — immer noch über dem Normalbereich, aber sicherer.

Imaging-Untersuchungen folgten. Ein 99mTc-Sestamibi-Scan (ein spezialisierter nuklearmedizinischer Scan für Schilddrüsengewebe) zeigte eine vergrößerte Nebenschilddrüse am unteren Pol des rechten Schilddrüsenlappens. Eine Ganzkörper-Kontrastmittel-Computertomographie (CT) offenbarte eine 8-Zentimeter große Nebenschilddrüsenmasse, die fest mit dem Schilddrüsenlappen verwachsen war, sowie mehrere braune Tumoren — Knochenläsionen, die durch langjährigen Überschuss an PTH verursacht wurden — in seinen langen Knochen, der Wirbelsäule, den Rippen und den Schulterblättern.

Im Oktober 2009 entfernten Chirurgen die rechte untere Nebenschilddrüse zusammen mit dem ipsilateralen Schilddrüsenlappen (dem Schilddrüsenlappen auf derselben Seite). Da der Tumor stark mit dem umgebenden Gewebe verwachsen war, wurde auch der untere Kehlkopfnerv teilweise reseziert (herausgeschnitten). Interessanterweise erwähnte der Operationsbericht keine lokale Invasion — ein Detail, das später von Bedeutung sein würde.

Kurz nach der Operation entwickelte der Patient Hungry-Bone-Syndrom, eine Erkrankung, bei der die Knochen nach Jahren der Entleerung rasch Calcium aus dem Blut aufnehmen. Er benötigte 8 Monate lang eine Behandlung mit Calcium und Calcitriol (die aktive Form von Vitamin D), um sein Serumcalcium stabil zu halten.

Im November 2010, etwa ein Jahr nach seiner Operation, wurde er zur weiteren Beratung in die ambulante Klinik der Universität Pisa überwiesen. Er fühlte sich allgemein wohl, und im Halsbereich waren keine Massen tastbar. Sein Serumcalcium war mit 9,3 mg/dL normal (Normalbereich: 8,6–10,2 mg/dL), aber sein PTH war mit 121 ng/L leicht erhöht (Normalbereich: 10–75 ng/L). Seine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), ein Maß für die Nierenfunktion, war mit 61 mL/min/1,73 m² reduziert und wies auf eine frühe Nierenfunktionsstörung hin.

Ein Bauchultraschall zeigte Kalziumablagerungen in beiden Nieren (bilaterale Nephrokalzinose). Eine Knochendichtemessung (Dual-Energy-X-Ray-Absorptiometrie, DXA) offenbarte einen ausgeprägten Knochenverlust in der Lendenwirbelsäule (T-Score −3,1), am Schenkelhals (T-Score −2,9) und im distalen Drittel des Radius im Unterarm (T-Score −6,6) — wobei das letzte Ergebnis ein extremes Maß an Knochenschwund darstellt. Röntgenaufnahmen des Skeletts zeigten, dass seine zuvor identifizierten Knochenläsionen vollständig abgeheilt waren.

In den folgenden 18 Monaten stiegen sein Serumcalcium und die PTH-Werte allmählich an — Calcium auf 14 mg/dL und PTH auf 393 ng/L. Ein Ultraschall fand zwei Läsionen im Halsbereich an der Stelle seiner früheren Operation (mit Größen von 10 und 18 mm), und ein 99mTc-Sestamibi-Scan zeigte eine erhöhte Anreicherung auf der rechten Halsseite. Zwei weitere Halsläsionen wurden identifiziert, wobei die größte 20 mm maß.

Bei Betrachtung des Gesamtbildes — seines relativ jungen Alters, seines männlichen Geschlechts, der extrem hohen Calcium- und PTH-Werte bei Diagnosestellung, der Beteiligung von Knochen und Nieren sowie der Größe des ursprünglichen Tumors — vermuteten die Ärzte stark Parathyrokarzinom (PC), einen seltenen, aber schweren Krebs der Nebenschilddrüse.

Weitere Bildgebungen mit Ganzkörper-CT und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT unter Verwendung von 18F-FDG bestätigten, dass die Erkrankung im Halsbereich zurückgekehrt war, ohne Anzeichen einer Streuung (Metastasen) an anderer Stelle im Körper.

Die Reise dieses Patienten — von schweren Symptomen über die Operation bis hin zum Rezidiv — veranschaulicht die Kernherausforderung des Parathyrokarzinoms: Es kann vor der Operation schwer zu diagnostizieren sein, neigt zum Wiederauftreten und erfordert ein koordiniertes, erfahrenes medizinisches Team, das bei jedem Schritt mitwirkt.

Hintergrund: Was ist Parathyrokarzinom?

Parathyrokarzinom ist eine sehr seltene Malignität. Es macht weniger als 1 % aller Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus und etwa 0,005 % aller Krebserkrankungen aus. Es ist normalerweise mit einem schweren, symptomatischen primären Hyperparathyreoidismus verbunden — das bedeutet, dass die Patienten oft stark erhöhte Calciumwerte und damit verbundene Symptome aufweisen.

Neuere Berichte aus mehreren Ländern (den Vereinigten Staaten, Australien, Finnland, China und Südkorea) deuten darauf hin, dass die Inzidenz von PC steigt. Die Autoren weisen darauf hin, dass dieser Anstieg teilweise durch eine bessere diagnostische Genauigkeit erklärt werden kann, er könnte jedoch auch einen wahren Anstieg der Erkrankungshäufigkeit widerspiegeln.

Hier sind die wichtigsten Zahlen aus internationalen Registern:

• Die größte US-Reihe, aus der Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Datenbank, umfasste 609 Fälle von PC, die zwischen 1975 und 2016 diagnostiziert wurden.
• Die größte asiatische Serie stammt aus Südkorea (255 Fälle, 2003–2017) und China (234 Fälle, 1984–2015).
• Chinesische Daten zeigten einen deutlichen Anstieg der diagnostizierten Fälle: von 13 Fällen zwischen 1996 und 2000 auf mehr als 100 Fälle zwischen 2011 und 2015.

PC wird im Allgemeinen im fünften Lebensjahrzehnt diagnostiziert (typischerweise im Alter von 40 bis 50 Jahren) — in der Regel etwa 10 Jahre früher als ein benignes Parathyreoidea-Adenom. Im Gegensatz zu benignen Schilddrüsentumoren, bei denen Frauen Männer im Verhältnis von 3–4:1 überwiegen, zeigt PC keine Geschlechtspräferenz.

PC tritt am häufigsten als sporadische Erkrankung auf, die eine einzelne Drüse betrifft. Somatische Mutationen (genetische Veränderungen, die im Laufe des Lebens einer Person auftreten und nicht vererbt werden) im Gen CDC73 finden sich bei bis zu 80 % der Patienten mit scheinbar sporadischem PC. Bei etwa 30 % der Fälle liegt eine Keimbahn-(vererbte) CDC73-Mutation vor, was darauf hindeutet, dass eine genetische Prädisposition bei vielen Patienten eine wichtige Rolle spielt.

Das Gen CDC73 kodiert für ein 531 Aminosäuren langes Protein namens Parafibromin. Dieses Protein befindet sich hauptsächlich im Zellkern und ist Bestandteil eines Komplexes namens PAF1, der die Genexpression reguliert und beeinflusst, wie DNA verpackt wird (Chromatinorganisation). Wenn Parafibromin durch Tyrosin-Phosphorylierung chemisch modifiziert wird, wirkt es als Tumorsuppressor — es hemmt das Zellwachstum durch Unterdrückung von Cyclin D1 und des MYC-Proto-Onkogens. Wenn es jedoch dephosphoryliert wird, kann es als Onkogen wirken, indem es einen Komplex mit β-Catenin bildet und Signalwege (Wnt, Hedgehog und Notch) aktiviert, die an der Entwicklung und dem Gewebeerhalt beteiligt sind. Außerhalb des Zellkerns reguliert Parafibromin auch das innere Skelett der Zelle (Aktin-Zytoskelett) und hemmt den p53-vermittelten Zelltod (Apoptose).

Für die Diagnose von PC gilt der Verlust der parafibromin-Immunreaktivität im Zellkern der Tumorzellen als ein zuverlässiger Marker für CDC73-Veränderungen.

Mutationen in anderen Genen — einschließlich PRUNE2, KMT2D, CDKN2C, PIK3CA und Schlüsselen des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs — wurden ebenfalls bei PC berichtet.

PC kann auch im Rahmen des Hyperparathyreoidismus-Kiefer-Tumor-Syndroms (HPT-JT) auftreten, einer seltenen autosomal-dominant vererbten Erkrankung, bei der 37 % der betroffenen Patienten ein Parathyreoidea-Carcinom entwickeln. HPT-JT ist durch primären Hyperparathyreoidismus, Kiefertumoren (ossifizierende Fibrome) und in einigen Fällen durch Nierenläsionen und Gebärmuttertumoren gekennzeichnet.

Eine kleine Minderheit der PC-Patienten — etwa 2 %, meist im siebten Lebensjahrzehnt — hat ein nicht-funktionierendes PC, was bedeutet, dass ihre Calcium- und PTH-Spiegel normal sind. In diesen Fällen wird die Diagnose erst gestellt, nachdem ein Chirurg einen im Hals tastbaren Knoten entfernt hat, der zufällig bei einer Bildgebung gefunden wurde oder weil er Kompressionssymptome verursachte.

Klinisches Erscheinungsbild: Wie Ärzte ein Parathyreoidea-Carcinom vermuten

Die Unterscheidung eines Parathyreoidea-Carcinoms vom weitaus häufigeren benignen Parathyreoidea-Adenom ist vor der Operation tatsächlich schwierig. Das typische klinische Bild von PC umfasst Symptome, die mit einer moderaten oder schweren Hyperkalzämie zusammenhängen:

• Übelkeit, Erbrechen, Dehydratation und Verstopfung
• Zeichen der Organschädigung — Nephrokalzinose (Kalziumablagerungen in den Nieren), Nierensteine und eingeschränkte Nierenfunktion bei bis zu 80 % der Patienten
• Manifestationen sehr hoher PTH-Spiegel: Osteitis fibrosa cystica (Knochenerkrankung mit Zysten), subperiostale Knochenresorption, ein „Salz-Pfeffer“-Bild in Schädel-Röntgenaufnahmen und ein Knochenverlust von bis zu 90 %

Bei der körperlichen Untersuchung kann ein Arzt einen Knoten im Hals tasten, oder der Patient kann eine Laryngealnervenlähmung (Heiserkeit oder Stimmveränderungen) aufweisen. Fernmetastasen — am häufigsten in der Lunge, im Knochen, in der Leber und in den zervikalen Lymphknoten — treten spät im Krankheitsverlauf auf und sind für die unstillbare Hyperkalzämie verantwortlich, die schließlich lebensbedrohlich wird.

Mehrere klinische und laborchemische Befunde sollten den Verdacht auf PC erwecken, darunter:

• Männliches Geschlecht
• Ein tastbarer Halsknoten und/oder eine Laryngealnervenlähmung
• Moderate bis schwere Hyperkalzämie — Serumcalcium im Allgemeinen über 14 mg/dL und/oder ionisiertes Calcium über 1,77 mmol/L
• Sehr hohe PTH-Spiegel — mehr als 3 bis 10-fach das obere Normalwertlimit

Ultraschallbefunde, die auf ein PC hindeuten, umfassen:

• Schilddrüsenkörpergröße größer als 3 cm
• Eine heterogene zystische Struktur
• Unregelmäßige Ränder und Verkalkungen
• Anzeichen von Infiltration und verdächtiger Vaskularisation
• Starke Adhäsion an (oder Infiltration von) benachbarten Strukturen bei der chirurgischen Exploration

Eine retrospektive Ultraschallstudie mit 69 PHPT-Fällen (8 PC und 61 gutartige Schilddrüsenkörperläsionen größer als 15 mm) ergab, dass lokale Infiltration und Verkalkung jeweils einen positiven prädiktiven Wert von 100 % für PC aufwiesen — das bedeutet, dass die Läsion bei Vorliegen eines dieser Merkmale immer maligne war. Eine neuere ähnliche Studie fand, dass eine Tumogröße über 2,05 cm und Tumorinfiltration unabhängige Marker für PC sind.

Die konventionelle Schilddrüsenkörperbildgebung hat ansonsten nur begrenzten Wert für die präoperative Diagnose eines PC, es sei denn, es gibt klare Hinweise auf lokale Invasion oder Metastasen. Beispielsweise sind 99mTc-Sestamibi-Scans nicht sehr hilfreich, obwohl PC dazu neigt, den Tracer länger als gutartige Läsionen zu speichern. Wenn Ärzte einen PC stark vermuten, können sie eine 4-dimensionale Computertomographie (4DCT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit Gadolinium-Kontrastmittel einsetzen, um nach Invasion in umliegende Strukturen zu suchen.

Eine retrospektive Studie mit 20 Patienten mit PC ergab, dass die Sensitivität einer einzelnen Bildgebungstechnik — Halsultraschall, 4DCT oder 99mTc-Sestamibi-SPECT-CT — bei etwa 80 % lag. Die Kombination aller drei Techniken erhöhte die Sensitivität auf 95 % oder mehr.

PET/CT mit 18F-FDG ist bei vielen Krebsarten nützlich für das Staging, die Überwachung des Therapieansprechens und die Erkennung von Rezidiven, aber die veröffentlichte Erfahrung bei PC ist begrenzt. Eine wichtige Warnung: Braune Tumoren (die Knochenläsionen, die durch schwere Hyperparathyreose verursacht werden) sind sehr metabolisch aktiv und zeigen sich im 18F-FDG-PET/CT stark. Sie können leicht als Knochenmetastasen fehlinterpretiert werden, daher müssen Ärzte diese Scans sorgfältig auswerten.

In den letzten Jahren ist 18F-Cholin-PET/CT zu einem zunehmend nützlichen Werkzeug zur Lokalisation hyperfunktionierender Schilddrüsenkörper geworden. Die Erfahrung bei PC beschränkt sich noch auf Fallberichte, aber es hat in mehreren veröffentlichten Fällen ein Rezidiv erfolgreich nachgewiesen.

Schließlich raten die Autoren dringend von einer präoperativen Feinnadelaspiration (FNA) einer verdächtigen Schilddrüsenkörperläsion ab. FNA kann einen gutartigen von einem malignen Tumor nicht zuverlässig unterscheiden, und — was am wichtigsten ist — sie kann zum Tumorruptur und zur Aussaat führen, das heißt, Krebszellen können entlang der Nadelbahn streuen und umliegendes Gewbe kontaminieren.

Perioperatives Management: Vorbereitung von Patienten mit gefährlichen Calciumwerten auf die Operation

Patienten mit leichter Hyperkalzämie — Serumcalcium unter 12 mg/dL — benötigen keine spezifische präoperative Behandlung. Die Situation ist bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie anders, die oft von Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und nephrogenem Diabetes insipidus begleitet wird (ein Zustand, bei dem hohes Calcium die Nieren daran hindert, den Urin zu konzentrieren, was zu extremer Dehydrierung und verminderter Nierenfunktion führt).

Das erste Ziel ist die Korrektur des Volumenmangels. Ärzte beginnen typischerweise mit intravenöser Kochsalzlösung, möglicherweise kombiniert mit subkutanem Calcitonin (ein Hormon, das den Calciumspiegel schnell senkt). Die Rate der Flüssigkeitsgabe hängt davon ab, wie schwer die Hyperkalzämie ist. Schleifendiuretika (wie Furosemid) können bei Patienten mit Risiko für Volumenüberladung hinzugefügt werden, sobald ihr Volumenstatus wiederhergestellt ist.

Diese Maßnahmen — intravenöse Flüssigkeit mit oder ohne Diuretika — senken das Serumcalcium typischerweise um 1 bis 2 mg/dL innerhalb weniger Stunden. Dieser Effekt ist jedoch nur vorübergehend, es sei denn, stärkere Medikamente werden begonnen. Potente intravenöse Bisphosphonate (Pamidronat oder Zoledronat) oder Denosumab (ein monoklonaler Antikörper, der den Knochenabbau blockiert) werden verwendet, um eine länger anhaltende Calciumsenkung zu erreichen.

Anästhesisten müssen sich auch der Komplikationen einer mittelschweren bis schweren Hyperkalzämie während der Operation bewusst sein. Hohe Calciumspiegel können das Blutgerinnungssystem beeinträchtigen, Herzrhythmusstörungen auslösen und die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (Medikamente, die während der Narkose vorübergehend Muskeln lähmen) stören.

Chirurgischer Ansatz: Warum der erste Eingriff am wichtigsten ist

Die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors bei der Erstoperation bietet die beste Heilungschance. Das Goldstandard-Verfahren ist die en-bloc-Resektion — Entfernung des Tumors in einem Stück zusammen mit dem ipsilateralen Schilddrüsenlappen (der Schilddrüse auf derselben Seite), den umliegenden betroffenen Strukturen und klaren Resektionsrändern, ohne dass Tumorzellen austreten.

Während der Operation können bestimmte Befunde einen erfahrenen endokrinen Chirurgen auf Krebs aufmerksam machen:

• Eine feste, grau-weiße Läsion (im Gegensatz zum weichen, rötlich-braunen Erscheinungsbild eines benignen Adenoms)
• Eine dicke fibröse Kapsel und dichte Verwachsungen mit umgebenden Strukturen

Die folgenden Prinzipien leiten die chirurgische Entscheidungsfindung:

1. Die En-bloc-Resektion reduziert das Risiko für Rezidive und Metastasierung. Dieser Ansatz hat in der Regel eine höhere Erfolgsrate, obwohl einige Studien keinen klaren Überlebens- oder Rezidivvorteil durch weitergehende Resektionen gezeigt haben.
2. Der N. recurrens (Nervus laryngeus recurrens) (der Nerv, der die Stimmbänder steuert) sollte erhalten bleiben, es sei denn, der Tumor hat ihn vollständig umwachsen.
3. Lymphknotenmetastasen finden sich bei bis zu 19 % der PC-Fälle und sind häufiger, wenn der Tumor größer als 3 cm ist. Das Entfernen sichtbar befallener Lymphknoten ist gerechtfertigt, es gibt jedoch nicht genügend Beweise für die Empfehlung einer routinemäßigen prophylaktischen Entfernung aller benachbarten Lymphknoten.

Wenn ein Patient bereits eine weniger umfangreiche Erstoperation hinter sich hat und der Pathologiebericht später ein Parathyrokarzinom ergibt, stellt sich die Frage, ob eine weitere Operation sinnvoll ist. Wenn es zu einer ausgedehnten Gefäß- und Kapselinvasion und/oder anhaltender Hyperkalzämie nach der Operation kam, sollte so bald wie möglich eine weitere Operation durchgeführt werden. Wenn Calcium- und PTH-Spiegel nach der Erstoperation normal sind, ist die Entscheidung stärker individualisiert. Ein Test namens Parafibromin-Immunhistochemie (Färbung des Tumorgewebes, um zu sehen, ob das Parafibromin-Protein vorhanden ist) kann bei dieser Entscheidung helfen:

• Wenn die Parafibromin-Färbung negativ ist (das Protein fehlt), deutet dies auf einen aggressiveren Tumor hin, und eine Revisionsoperation mit En-bloc-Resektion sollte erwogen werden.
• Wenn die Parafibromin-Färbung positiv ist (das Protein ist vorhanden), kann auf eine weitere Operation verzichtet werden — wobei die Autoren darauf hinweisen, dass Langzeitstudien erforderlich sind, um zu bestätigen, dass dieser konservativere Ansatz sicher ist.

Es gibt auch eine spezifische Frage zur Behandlung von Familienmitgliedern eines Patienten mit PC und einer Keimbahn-CDC73-Mutation. Die aktuelle Expertenempfehlung lautet nicht, eine prophylaktische Parathyreoidektomie (Entfernung der Drüsen vor Krankheitsbeginn) bei gesunden Genträgern durchzuführen. Stattdessen wird folgender Ansatz empfohlen:

1. Durchführung einer bilateralen Halsexploration zur Identifizierung aller vier Nebenschilddrüsen.
2. Nur die Drüsen entfernen, die makroskopisch abnormal aussehen.
3. Genträger regelmäßig auf das Auftreten von Schilddrüsen-, Nieren-, Kiefer- und Gebärmutterproblemen überwachen.

Pathologische Diagnose: Wie das Labor Krebs bestätigt

Eine definitive Diagnose eines Parathyrokarzinoms erfordert mindestens eines der folgenden eindeutigen Anzeichen von Malignität, wie sie von der World Health Organization (WHO) festgelegt wurden:

• Eindeutige neoplastische Infiltration benachbarter Gewebe
• Lymphovaskuläre Invasion (Krebszellen in Lymph- oder Blutgefäßen, die an der Gefäßwand haften, meist mit begleitenden Blutgerinnseln)
• Perineurale Invasion (Krebszellen um Nerven herum oder in Nerven hinein)

Andere Befunde — strikte Adhärenz an umgebende Strukturen, ausgeprägte Fibrose mit kollagenen Septen oder erhöhte Mitoseaktivität — können ebenfalls bei PC gesehen werden, sind jedoch nicht spezifisch für Malignität. Sie können auch in benignen Läsionen und bei atypischen Parathyreoidea-Tumoren (Läsionen mit besorgniserregenden Merkmalen, aber ohne eindeutige Anzeichen einer Invasion) auftreten, die die WHO-Klassifikation von 2022 nun als „atypische Parathyreoidea-Tumoren“ bezeichnet.

Herde der koagulativen Nekrose (Bereiche abgestorbenen Tumorgewebes) sind bei hochgradigen Tumoren häufiger zu sehen, aber Nekrose allein gilt in der Parathyreoidea-Pathologie nicht als Merkmal von Malignität. Sie muss von harmlosen Ursachen für abgestorbenes Gewebe unterschieden werden, wie z. B. einer spontanen Infarktion (Verlust der Blutversorgung) oder Veränderungen nach einer Feinnadelaspiration.

Die meisten PC zeigen solide oder trabekuläre Wachstums muster, obwohl follikuläre, spindelförmige und sogar karzinosarkomatöse Muster gelegentlich auftreten. Eine nukleäre Atypie — vergrößerte, hyperchrome (dunkel gefärbte) oder bizarre wirkende Kerne — kann auch in benignen Adenomen gesehen werden und ist für sich genommen nicht diagnostisch für Krebs.

Pathologen verwenden Merkmale wie zelluläre Pleomorphie (Zellen, die sehr unterschiedlich aussehen), Nekrose und mitotische Aktivität, um PC als niedriggradig oder hochgradig zu klassifizieren:

• Hochgradige PC zeigt typischerweise pleomorphe Kerne, ausgeprägte Nukleoli, koagulative Nekrose, abnorme Mitosen und/oder einen erhöhten Proliferationsindex.
• Milde Kernvergrößerung ohne Nekrose oder erhöhte mitotische Aktivität reicht nicht aus, um PC zu diagnostizieren.

Der Ki-67-Index (ein Maß dafür, wie schnell sich Zellen teilen) ist ein nützlicher Test. Ein Ki-67-Index über 5 % wird üblicherweise bei Parathyrokarzinom gefunden, während ein niedrigerer Wert sowohl bei Adenomen als auch bei atypischen Schilddrüsentumoren häufig ist. Aufgrund dieser Überlappung empfiehlt die WHO-Klassifikation von 2022 dringend die routinemäßige Verwendung der Ki-67-Färbung in der Parathyroidpathologie.

Die WHO betont auch die Verwendung von Parafibromin-Immunhistochemie. Dieser Test ist kostengünstiger als die Gensequenzierung und hilft, CDC73-Mutationen vorherzusagen. Wenn es zu einem vollständigen Verlust der Parafibromin-Färbung im Zellkern kommt, wird der Tumor als „Parafibromin-defizient“ klassifiziert.

Zur Standardisierung der Berichterstattung und zur Verbesserung der Patientenversorgung hat die International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) einen einheitlichen Pathologiebericht vorgeschlagen. Zu den Kernpunkten gehören das Gewicht, die Größe und der Tumorgrad der Nebenschilddrüse — einschließlich ob Nekrosen vorliegen, die Mitosezahl und ob eine perineurale oder lymphovaskuläre Invasion besteht. Die ICCR empfiehlt auch Ki-67- und Parafibromin-Färbungen für alle Fälle.

Schließlich klassifiziert die achte Ausgabe der Krebsstadieneinteilung des American Joint Committee on Cancer (AJCC) PC basierend auf der lokalen Ausdehnung (wie weit der Tumor in umgebende Gewebe gewachsen ist) und dem Vorhandensein von Fernmetastasen.

Keimbahn-Mutationstests: Die Genetik des Parathyrokarzinoms

Da bis zu 30 % der anscheinend sporadischen PCs tatsächlich mit vererbten Keimbahn-CDC73-Mutationen assoziiert sind, empfehlen die Autoren, dass allen Personen, bei denen PC diagnostiziert wurde, ein genetischer Keimbahntest angeboten werden sollte, soweit möglich.

Die meisten CDC73-Mutationen sind Punktmutationen oder kleine Insertionen/Deletionen, die sich über das gesamte Gen erstrecken; große Deletionen oder Insertionen sind selten.

Warum ist das für Patienten wichtig?

• Patienten mit einer bestätigten Keimbahn-CDC73-Mutation sollten nach der Operation engmaschig überwacht werden, um ein lokales Rezidiv, neue Fernmetastasen und die mögliche Entwicklung von Erkrankungen in anderen Nebenschilddrüsen frühzeitig zu erkennen.
• Eine regelmäßige Überwachung wird auch für andere mit HPT-JT verbundene Erkrankungen empfohlen, einschließlich Nierenläsionen, Kiefer tumoren und Gebärmuttertumoren.
• Ein genetischer Test von Verwandten ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) wird empfohlen. Familienmitglieder, die die Mutation tragen, sollten überwacht werden, um Erkrankungen frühzeitig zu erkennen, während diejenigen, die negativ testen, beruhigt werden können und unnötige medizinische Überwachung erspart bleibt.

Für Patienten mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung, die chirurgisch nicht entfernt werden kann, und die negativ auf CDC73-Mutationen testen, schlagen die Autoren vor, eine Next-Generation-Sequenzierung des Tumors in Betracht zu ziehen. Dieser Ansatz sucht nach Mutationen in anderen Genen, die möglicherweise mit neueren, spezifischen Therapien targetiert werden können.

Wichtige Warnsignale: Faktoren, die den Verdacht auf Parathyrokarzinom erwecken

Für Endokrinologen und endokrine Chirurgen sollten bestimmte Befunde bei einem Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus sofort den Verdacht auf Parathyrokarzinom erwecken. Dazu gehören:

• Der Patient ist männlich (da benignes PHPT bei Frauen weit häufiger ist).
• Der Patient ist relativ jung (unter 50 Jahre alt).
• Der Serumkalziumwert ist sehr hoch (über 14 mg/dL).
• Die PTH-Werte sind extrem erhöht (mehr als das 3- bis 10-fache des oberen Normwerts).
• Der Patient hatte Nierensteine, Nierenverkalkungen oder eine eingeschränkte Nierenfunktion.
• Der Patient hat eine schwere Knochenerkrankung, einschließlich brauner Tumoren oder starken Knochenverlusts.
• Es liegt ein tastbarer Halsbefund oder eine Stimmbandlähmung vor.
• Der Ultraschall zeigt einen großen Tumor (über 2–3 cm) mit unregelmäßigen Rändern, Verkalkungen oder Anzeichen einer Invasion in das umliegende Gewebe.
• Zum Zeitpunkt der Operation ist die Läsion derb, grau und dicht an der Schilddrüse und anderen Halsstrukturen haftend.

Einschränkungen: Was die medizinische Gemeinschaft noch nicht weiß

Es ist wichtig, dass Patienten verstehen, dass das Parathyroideakarzinom in vielerlei Hinsicht eine schlecht verstandene Erkrankung bleibt.

Erstens gibt es keinen zuverlässigen präoperativen Test. Kein Blutmarker, kein bildgebendes Befund und keine Biopsie kann das Karzinom der Nebenschilddrüse (PC) in den meisten Fällen vor der Operation definitiv diagnostizieren. Die Diagnose wird oft erst klar, nachdem ein Pathologe das entfernte Gewebe untersucht hat und eine definitive Invasion feststellt.

Zweitens überschneiden sich viele Merkmale der Erkrankung mit benignen Zuständen. Atypische Tumoren der Nebenschilddrüse können unter dem Mikroskop ähnlich aussehen, und selbst erfahrene Pathologen haben Schwierigkeiten bei der Klassifizierung. Der Ki-67-Index hilft dabei, es gibt jedoch Überschneidungen zwischen benignen und malignen Tumoren.

Drittens ist das genetische Bild unvollständig. Während Mutationen im CDC73-Gen die meisten Fälle erklären, werden Mutationen in anderen Genen erst allmählich verstanden. Das langfristige Verhalten von Tumoren mit unterschiedlichen genetischen Profilen wird noch untersucht.

Viertens ist die Behandlung bei rezidivierender Erkrankung begrenzt. Die Chirurgie steht im Mittelpunkt der Behandlung, und wiederholte Operationen sind oft erforderlich. Wenn die Erkrankung nicht mehr operabel ist, konzentriert sich die medikamentöse Therapie hauptsächlich auf die Behandlung der Hyperkalzämie — der gefährlich hohen Kalziumwerte — und weniger auf die Heilung des Krebses selbst. Zielgerichtete Therapien haben in wenigen berichteten Fällen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

Fünftens wird der Nutzen einer erweiterten Operation diskutiert. Obwohl eine en-bloc-Resektion im Allgemeinen empfohlen wird, haben einige Studien keinen klaren Überlebensvorteil im Vergleich zu einer begrenzteren Resektion gefunden. Dies spiegelt die Seltenheit der Erkrankung und die Schwierigkeit wider, große klinische Studien durchzuführen.

Empfehlungen: Was Patienten tun sollten

Basierend auf dieser Übersicht ist hier zu beachten, was Patienten und ihre Familien im Auge behalten sollten:

1. Suchen Sie ein erfahrenes chirurgisches Team. Das Karzinom der Nebenschilddrüse ist so selten, dass die Ergebnisse signifikant besser sind, wenn die Erstoperation von einem Chirurgen durchgeführt wird, der in der Behandlung von Erkrankungen der Nebenschilddrüse erfahren ist. Die erste Operation bietet die beste Chance auf Heilung.
2. Fragen Sie nach genetischen Tests. Wenn bei Ihnen ein Karzinom der Nebenschilddrüse diagnostiziert wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über eine Keimbahnuntersuchung des CDC73-Gens. Die Ergebnisse können Ihre Nachsorge, das Screening Ihrer Familie und sogar die Behandlungsentscheidungen lenken.
3. Halten Sie sich konsequent an die Nachsorge. Selbst nach einer erfolgreichen Operation liegt die Rezidivrate bei 40 % bis 60 %. Die regelmäßige Überwachung der Serumkalzium- und PTH-Werte sowie eine Halsbildgebung bei Bedarf können Rezidive frühzeitig erkennen, solange eine Operation noch möglich ist.
4. Schützen Sie Ihre Nieren und Knochen. Hohe Kalzium- und PTH-Werte setzen diese Organe stark zu. Eine aggressive Behandlung der Hyperkalzämie, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie die Überwachung der Nierenfunktion und der Knochendichte sind wesentliche Bestandteile der langfristigen Versorgung.
5. Beziehen Sie Familienmitglieder in die genetische Beratung ein. Wenn eine CDC73-Mutation nachgewiesen wird, sollte erstgradigen Verwandten (Eltern, Geschwistern, Kindern) ein Testangebot gemacht werden. Träger der Mutation benötigen eine Überwachung; Nicht-Träger können beruhigt werden.
6. Seien Sie bei einer Biopsie vorsichtig. Eine Feinnadelaspiration eines verdächtigen Schilddrüsenadenoms wird nicht empfohlen, da sie gutartige von bösartigen Erkrankungen nicht zuverlässig unterscheiden kann und möglicherweise Krebszellen verbreitet.
7. Erwägen Sie ein multidisziplinäres Team. Aufgrund ihrer Seltenheit sollte das PC in einem Zentrum mit Expertise in Endokrinologie, endokriner Chirurgie, Pathologie und Genetik behandelt werden, in dem diese Fachgebiete zusammenarbeiten.

Die Geschichte des 50-jährigen Patienten in diesem Bericht veranschaulicht sowohl die Herausforderungen als auch die Möglichkeiten. Trotz eines Rezidivs nach seiner ersten Operation konnte er über mehr als ein Jahrzehnt hinweg mehrere Operationen durchführen lassen, wobei seine Serumcalciumwerte vom November 2010 bis März 2022 sorgfältig überwacht wurden. Jedes Mal, wenn die Krankheit zurückkehrte, halfen Bildgebungsverfahren – einschließlich CT, 18F-FDG-PET/CT und 18F-Cholin-PET/CT –, die Läsionen zu lokalisieren, und die chirurgische Entfernung half, seine Calciumwerte wieder unter Kontrolle zu bringen.

Schilddrüsenkarzinom ist eine schwere und herausfordernde Erkrankung, aber sie ist behandelbar mit dem richtigen Team, dem richtigen Zeitpunkt und einem wachsame Nachsorge. Wissen ist Teil der Behandlung – und die Geschichte dieses Patienten zeigt, wie weit das medizinische Feld beim Verständnis und der Behandlung dieses seltenen Krebses gekommen ist.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein Schilddrüsenkarzinom?

Ein Schilddrüsenkarzinom ist ein extrem seltener Krebs der Nebenschilddrüsen, die den Calciumspiegel im Blut regulieren. Es macht weniger als 1 % der Fälle eines primären Hyperparathyreoidismus aus. Es verursacht meist schwere hohe Calciumwerte, was zu Nierensteinen, Nierenschäden und Knochenerkrankungen führt. Die Diagnose ist vor der Operation oft schwierig.

Welche Symptome sollten mich auf ein Schilddrüsenkarzinom verdächtig machen?

Zu den Warnsignalen gehören schwere Hyperkalzämie (Calcium über 14 mg/dL), extrem hohe PTH-Werte, Nierensteine oder eingeschränkte Nierenfunktion, erhebliche Knochenerkrankungen, eine tastbare Schwellung im Hals oder Stimmbandlähmung. Der Ultraschall kann einen Tumor größer als 2–3 cm mit unregelmäßigen Rändern, Verkalkungen oder Anzeichen einer Invasion zeigen. Männliches Geschlecht und jüngeres Alter erhöhen ebenfalls das Misstrauen.

Sollte ich mich bei einer Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms genetisch testen lassen?

Ja. Bis zu 30 % der anscheinend sporadischen Schilddrüsenkarzinome stehen im Zusammenhang mit vererbten CDC73-Mutationen. Die Autoren empfehlen, allen Patienten mit Schilddrüsenkarzinom einen Keimbahn-Genetiktest anzubieten. Die Ergebnisse leiten Ihre Nachsorge, das Screening Ihrer Familie und die Behandlungsentscheidungen. Erstgradige Verwandte sollten ebenfalls ein Testangebot erhalten, wenn eine Mutation nachgewiesen wird.

Ist eine Biopsie bei verdächtigem Schilddrüsenkrebs sicher?

Nein. Die Autoren raten stark von einer Feinnadelaspiration (FNA) bei verdächtigen Läsionen der Nebenschilddrüse ab. Eine FNA kann gutartige von bösartigen Tumoren nicht zuverlässig unterscheiden und kann zum Reißen des Tumors und zur Aussaat führen, wodurch sich Krebszellen entlang des Nadeltrakts ausbreiten. Die Diagnose erfordert in der Regel die Untersuchung des chirurgisch entfernten Gewebes.

Welche Nachsorge ist nach einer Operation bei einem Schilddrüsenkarzinom erforderlich?

Selbst nach erfolgreicher Operation liegen die Rezidivraten bei 40 % bis 60 %. Eine regelmäßige Überwachung der Serumcalcium- und PTH-Werte sowie eine Halsbildgebung bei Bedarf ist unerlässlich, um Rezidive frühzeitig zu erkennen. Schützen Sie Ihre Nieren durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und überwachen Sie die Nierenfunktion und die Knochendichte. Ein multidisziplinäres Team wird empfohlen.

Was ist das Hungry-Bone-Syndrom nach einer Schilddrüsenoperation?

Das Hungry-Bone-Syndrom tritt auf, wenn Knochen nach der Entleerung durch lang anhaltend hohe PTH-Werte rasch Calcium aus dem Blut aufnehmen. Dies kann zu gefährlich niedrigen Calciumwerten im Blut führen. Die Behandlung erfordert über Monate hinweg Calcium und Calcitriol (aktives Vitamin D). Bei einem Patienten war diese Behandlung 8 Monate lang erforderlich, um den Calciumspiegel stabil zu halten.

Wann sollte ein Patient mit Schilddrüsenkarzinom eine zweite Meinung zur Diagnose oder zum Behandlungsplan einholen?

Eine zweite Meinung ist besonders wertvoll, wenn Ihre erste Operation keine en-bloc-Resektion war, die Pathologie hochriskante Merkmale wie Gefäßinvasion zeigt oder wenn Sie nach der Operation anhaltende Hyperkalzämie haben. Da Schilddrüsenkarzinome selten sind und oft falsch diagnostiziert werden, kann eine Expertenbewertung Ihrer Pathologie und Bildgebung die Diagnose bestätigen und dabei helfen zu entscheiden, ob eine Revisionsoperation erforderlich ist. Ein Gentest auf CDC73-Mutationen wird für alle Patienten empfohlen, und die Ergebnisse können die Nachsorge und das Screening der Familie beeinflussen. Eine zweite Meinung kann Ihnen auch bei der Entscheidung helfen, ob eine zusätzliche Operation angemessen ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quellenangaben

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf einer in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM), 2024, Band 109, Seiten 256–268, veröffentlichten, peer-reviewten Forschung.

• Original title: “Approach to the Patient With Parathyroid Carcinoma”
• Authors: Filomena Cetani, Elena Pardi, Liborio Torregrossa, Simona Borsari, Laura Pierotti, Elisa Dinoi, and Claudio Marcocci
• Affiliations: Unit of Endocrinology, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy; Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa; Department of Surgical, Medical, Molecular Pathology and Clinical Area, University of Pisa
• Publication details: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024, Vol. 109, No. 1, pp. 256–268. DOI: 10.1210/clinem/dgad455
• Advance access publication: August 2, 2023

Dieser patientenfreundliche Artikel wurde von einer medizinischen Fachautorin erstellt, um die ursprüngliche wissenschaftliche Publikation in eine für Patientinnen und Betreuende verständliche Sprache zu übersetzen. Er ersetzt nicht den professionellen medizinischen Rat, die Diagnose oder die Behandlung. Wenden Sie sich bei Fragen zu Ihrer spezifischen medizinischen Situation immer an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt bzw. Endokrinologin oder Endokrinologen.