Die ersten 1.000 Tage der Darmgesundheit: Ein Elternführer zur neonatalen intestinalen Dysbiose

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Die mikroskopische Welt im Darm Ihres Babys
• Wie sich das Darmmikrobiom in der frühen Lebensphase entwickelt
• Wie häufig ist Dysbiose bei Neugeborenen?
• Was verursacht intestinale Dysbiose bei Neugeborenen?
• Messung der Dysbiose: Der Dysbiose-Index
• Mit intestinaler Dysbiose verbundene Gesundheitsprobleme
• Wie Dysbiose Krankheiten verursacht: Die Rolle kurzkettiger Fettsäuren
• Was bedeutet dies für Patienten und Familien?
• Was diese Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Eltern
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Intestinale Dysbiose bei Neugeborenen ist eine Veränderung der Darmmikroben, die mit Erkrankungen verbunden ist und oft durch einen niedrigen Bifidobacteria-Spiegel und einen hohen Enterobacteriaceae-Spiegel gekennzeichnet ist.
• Die ersten 3 Lebensjahre sind entscheidend für die Entwicklung des Mikrobioms; Störungen können langfristige gesundheitliche Folgen haben.
• Stillen fördert nützliche Bifidobacteria; eine Antibiotikagabe von mehr als 4 Tagen bei Frühgeborenen kann das NEC-Risiko erhöhen.
• Säureblockende Medikamente bei Säuglingen stehen im Zusammenhang mit einer Dysbiose und einem erhöhten NEC-Risiko bei Frühgeborenen.
• Eine Dysbiose wird mit vielen Erkrankungen in Verbindung gebracht, doch die Kausalität ist nur für wenige nachgewiesen, darunter Typ-1-Diabetes und allergische Erkrankungen.

Einführung: Die mikroskopische Welt im Darm Ihres Babys

In jedem menschlichen Darm lebt eine enorme Gemeinschaft von Mikroorganismen — Billionen von ihnen. Während Bakterien die häufigsten Mitglieder dieser Gemeinschaft sind, kommen bei gesunden Menschen auch Archaeen, Pilze und Viren vor. Zusammen bilden sie die intestinale Mikrobiota, ein lebendes Ökosystem, das in Symbiose mit seinem menschlichen Wirt existiert.

Diese mikrobielle Gemeinschaft ist alles andere als passiv. Sie wirkt aktiv:

• Konkurriert um Nährstoffe und erzeugt solche, die der Körper benötigt
• Beeinflusst und wird geformt durch das angeborene und adaptive Immunsystem des Körpers
• Schützt vor bestimmten Erkrankungen, kann aber auch andere auslösen

Forscher haben herausgefunden, dass Darmmikroben die Schleimproduktion, die Reifung und Kontinuität der Epithelschicht (die dünne Barriere, die den Darminhalt vom Rest des Körpers trennt), die Qualität entzündlicher Reaktionen und das allgemeine physiologische Gleichgewicht beeinflussen. Besonders wichtig scheint die Interaktion zwischen Darmmikroben und dem sich entwickelnden Immunsystem in der frühen Lebensphase zu sein.

Das wissenschaftliche Verständnis dieser Mikroorganismen hat sich weiterentwickelt. Früher kategorisierten Wissenschaftler intestinale Mikroben als Symbionten (wobei sowohl Wirt als auch Mikroorganismus profitieren), Kommensalen (wobei der Mikroorganismus profitiert und der Wirt ungeschädigt bleibt) oder Pathogene (wobei der Mikroorganismus profitiert und der Wirt geschädigt wird). Dieses einfache Schema gilt nicht mehr. Viele intestinale Mikroben lassen sich heute besser als Pathobionten beschreiben — Organismen, die in bestimmten Situationen schädlich sein können, in anderen jedoch toleriert oder sogar vorteilhaft sind. Dies liegt daran, dass die kooperativen Faktoren, die harmlosen Mikroben die Besiedlung des Darms ermöglichen, wesentliche Eigenschaften mit den Virulenzfaktoren teilen, die Erkrankungen vorantreiben.

Wenn dieses empfindliche Gleichgewicht gestört wird, entsteht eine intestinale Dysbiose — eine Veränderung der intestinalen Mikrobiota, die mit Erkrankungen einhergeht. In einigen Fällen lässt sich die Veränderung auf eine kleine Gruppe von Mikroben zurückführen, und die Kausalität kann in Tiermodellen getestet werden, indem die Mikrobiota übertragen wird, um zu sehen, ob die Erkrankung darauf folgt. In anderen Fällen ist der Zusammenhang komplexer: Eine Dysbiose könnte das Ergebnis einer Erkrankung sein, ein bloßer Zufall oder — insbesondere bei Neugeborenen — ein frühes Warnzeichen für Probleme, die möglicherweise erst viel später in der Kindheit auftreten.

Wie sich das Darmmikrobiom in der frühen Lebensphase entwickelt

Genau wie eine Verletzung eines Organs während seiner Formbildung (Morphogenese) die Erholung dieses Organs und die davon abhängigen Systeme beeinflussen kann, können Störungen während der „formenden Jahre“ des Mikrobioms langfristige Folgen haben. Die ersten 3 Lebensjahre sind die wichtigste Phase der Mikrobiom-Entwicklung, wobei altersabhängige Verschiebungen der dominanten Bakterientypen durch Umwelt, Ernährung und Medikamente getrieben werden.

Wichtige Erkenntnisse stammen aus Studien an Tieren, die unter vollständig keimfreien Bedingungen aufgezogen wurden. Diese Experimente zeigen, wie tiefgreifend das Mikrobiom die Entwicklung prägt:

• Nachkommen keimfreier Mütter haben ein hohes Risiko für ein metabolisches Syndrom, selbst wenn sie anschließend unter normalen Bedingungen aufgezogen werden — was darauf hindeutet, dass der Einfluss des Mikrobioms vor der Geburt beginnt
• Keimfreie Mäuse weisen schlechtes Wachstum, verringertes Körpergewicht und eine reduzierte mukosale Oberfläche im Dünndarm auf
• Sie haben eine verringerte Darmmotilität (Bewegung der Nahrung durch den Verdauungstrakt)
• Sie produzieren vermehrten Schleim und haben einen vergrößerten Blinddarm (die Tasche am Anfang des Dickdarms)
• Sie erleiden leichten Durchfall
• Sie zeigen veränderte neurologische Entwicklung, einschließlich Defiziten in der Stressresponsivität, angstähnlichem Verhalten, Sozialverhalten und Kognition

Wenn keimfreie Tiere mit einzelnen Mikroben oder bekannten mikrobiellen Gemeinschaften besiedelt werden (ein Zustand, der als gnotobiotisch bezeichnet wird und „bekannte Mikrobiota“ bedeutet), können Forscher die Auswirkungen direkt beobachten. Vergleiche zwischen keimfreien, gnotobiotischen und normalen (Wildtyp-)Tieren zeigen, dass die intestinale Mikrobiota eine wesentliche Rolle bei der Darmentwicklung spielt. Diese Modelle haben eine kausale Rolle der intestinalen Dysbiose bei mehreren Erkrankungen belegt, darunter schwere akute Mangelernährung, Fettleibigkeit, nichtalkoholische Lebererkrankung, Alzheimer-Krankheit und kolorektales Karzinom im Zusammenhang mit Kolitis. Wichtig ist, dass eine Störung des Mikrobioms während des frühen Lebensfensters bei Tieren spezifische Immun- und Gesundheitsveränderungen verursacht, die nicht auftreten, wenn dieselbe Störung in einem reiferen Alter geschieht — was ein kritisches „Fenster der Gelegenheit“ im Säuglingsalter hervorhebt.

Das menschliche Immunsystem entwickelt sich parallel zum Mikrobiom. Das intestinale Immunsystem wird sowohl durch die strukturellen Komponenten der Mikroben als auch durch die Produkte ihres Stoffwechsels geprägt.

Wie häufig ist Dysbiose bei Neugeborenen?

Um zu verstehen, wie häufig Dysbiose ist, müssen Wissenschaftler zunächst definieren, wie eine „normale“ Säuglingsmikrobiota aussieht — und diese Definition ist noch unvollständig. Der Artikel bietet jedoch einige vernünftige Ausgangsannahmen: Mikrobielle Gemeinschaften sind dynamisch und werden durch Wirtsfaktoren, Umweltfaktoren und verfügbare Nährstoffe geprägt; der Darm des ancestralen Säuglings wurde durch die vaginale, fäkale, orale und milchbezogene Mikrobiota der Mutter sowie durch horizontale Übertragung innerhalb von Familien und kleinen Gemeinschaften geformt; und moderne Praktiken — Hygiene, Antibiotika, Antiseptika, westlich geprägte fett- und zuckerreiche Ernährung sowie Säuglingsnahrung — haben die menschliche intestinale Mikrobiota grundlegend im Vergleich zu der unserer Vorfahren verändert.

Die frühesten Beschreibungen der fäkalen Bakterien gestillter Säuglinge wurden von Tissier und Logan veröffentlicht, die beide eine Dominanz grampositiver, anaerober, Y-förmiger, unbeweglicher Bakterien bei gesunden Säuglingen feststellten. Diese wurden zunächst als eine einzige Art klassifiziert, Lactobacillus bifidus, bis in den 1960er Jahren, als sie der Gattung Bifidobacterium zugeordnet wurden. Verschiedene Bifidobacterium-Arten verfügen über spezialisierte Fähigkeiten: Einige produzieren die Enzyme (Glykosidasen), die zur Verdauung von Pflanzen-Oligosacchariden (komplexe Kohlenhydrate) benötigt werden, während andere Milch-Oligosaccharide verdauen, die in der menschlichen Muttermilch vorkommen. Mikroben, die in der Lage sind, Milchbestandteile zu verwerten, haben im Säuglingsdarm einen Wettbewerbsvorteil.

Hier ist ein auffälliger Befund aus dem Artikel: Eine Überprüfung von 14 zwischen 1926 und 2017 veröffentlichten Studien, darunter mehr als 300 gesunde gestillte Säuglinge, dokumentierte, dass sich der durchschnittliche fäkale pH-Wert gestillter Säuglinge über diesen Zeitraum von 5,0 auf 6,5 erhöhte. Diese Veränderung ist konsistent mit einer Abnahme von Bifidobacteriaceae (die Milchsäure produzieren und den fäkalen pH-Wert senken) und einer Zunahme von Clostridiaceae und Enterobacteriaceae (beide mit einem höheren fäkalen pH-Wert assoziiert).

Das ist wichtig, weil Enterobacteriaceae gramnegative fakultativ anaerobe Bakterien sind, die zwei Arten umfassen, die Neonatologen gut bekannt sind: Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Ihre Virulenzfaktoren umfassen Flagellen (für die Beweglichkeit), Fimbrien (für das Anhaften an Wirtszellen) und Toxine (die die normale Zellfunktion stören). Ein Übermaß an Enterobacteriaceae gilt als ein Merkmal der Dysbiose.

Bei gesunden Reifgeborenen bilden sich erkennbare Muster der fäkalen Mikrobiota, wenn auch mit hoher individueller Variation. Eine „erste Welle“ der bakteriellen Besiedlung wird durch den Entbindungsmodus beeinflusst:

• Per vagina geborene Babys: dominiert von Enterobacteriaceae
• Kaiserschnitt-geborene Babys: dominiert von Staphylococcaceae

Eine „zweite Welle“ wird durch die Fütterungsart beeinflusst:

• Gestillte Säuglinge: dominiert von Bifidobacteriaceae
• Mit Säuglingsnahrung ernährte Säuglinge: eine vielfältigere Population, einschließlich Staphylococcaceae, Clostridiaceae, Enterococcaceae, Bifidobacteriaceae und Bacteroidaceae

Bei sehr frühgeborenen Säuglingen ist das Muster komplexer: Der initialen Besiedlung mit Staphylococcaceae folgen Enterobacteriaceae und dann Clostridiaceae, während Bifidobacteriaceae und Lactobacillaceae charakteristischerweise verzögert oder abwesend sind. Sowohl bei Reifgeborenen als auch bei Frühgeborenen lösen die Entwöhnung und die Einführung von Beikost eine stetige Zunahme der mikrobiellen Vielfalt aus, die letztlich zu stabilen, erwachsenenähnlichen Gemeinschaften führt.

In groben Worten dient das Vorhandensein von niedrigen Zahlen an Bifidobacteriaceae und hohen Zahlen an Enterobacteriaceae und Clostridiaceae als vernünftiger Ausgangspunkt, um Dysbiose in den ersten Lebensmonaten zu definieren. Dieses Muster ist häufig bei sehr frühgeborenen Säuglingen, Reifgeborenen mit verlängerter Krankenhausaufenthalten oder Antibiotikagabe und sogar bei gut aussehenden Säuglingen in einigen geografischen Gebieten verbreitet. Der Begriff „Mikrobiota-Immaturität“ wurde für eine Verzögerung der geordneten Progression der Mikrobiota geprägt — ein Konzept, das erstmals bei Kindern mit schwerer akuter Mangelernährung beschrieben wurde und nun als weitere nützliche Definition von Dysbiose bei Säuglingen vorgeschlagen wird.

Was verursacht intestinale Dysbiose bei Neugeborenen?

Viele Faktoren können die Säuglingsmikrobiota beeinflussen, und einige können Dysbiose verursachen. Hier sind die wichtigsten im Artikel identifizierten Beitragsfaktoren:

Entbindungsmodus und Fütterung

Sowohl der Entbindungsmodus (vaginal vs. Kaiserschnitt) als auch die Fütterungsart (Muttermilch vs. Säuglingsnahrung vs. eine Kombination) beeinflussen die Zusammensetzung der Säuglingsmikrobiota erheblich. Unterschiede in der Säuglingsmikrobiota zwischen Geburten zu Hause und im Krankenhaus wurden ebenfalls berichtet.

Mütterliche Faktoren

Die Ernährung der Mutter und die Mikroben in ihrer Muttermilch (die im Allgemeinen der Mikrobiota der mütterlichen Haut und des Stuhls ähneln) beeinflussen die mikrobielle Besiedlung des kindlichen Stuhls, wenn auch meist nur in bescheidenem Ausmaß. Das Rauchen der Mutter ist ebenfalls mit Veränderungen verbunden.

Medikamente

Die Exposition gegenüber Antibiotika während der Geburt (die Müttern während der Wehen zur Verhinderung einer Sepsis durch Streptokokken der Gruppe B oder aufgrund eines Kaiserschnitts verabreicht werden) ist sehr verbreitet und beeinflusst die intestinale Mikrobiota des Neugeborenen. Weitere Medikamente, die häufig Müttern und/oder Säuglingen verabreicht werden und die Mikrobiota verändern, umfassen:

• Säureblockende Mittel (zur Behandlung von Reflux)
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) (Antidepressiva)
• Metformin (bei Diabetes)
• Laxativa

Umweltexpositionen

Aktuelle Studien haben veränderte kindliche Mikrobiota bei Exposition gegenüber umweltbedingten Toxinen, mütterlichem Rauchen und dem Nahbereich zu pelzigen Tieren nachgewiesen.

Spezifische Faktoren bei sehr frühgeborenen Säuglingen

Sehr frühgeborene Säuglinge stellen eine einzigartige Population dar. Sie sind aus evolutionärer Sicht „neu“, haben lange Krankenhausaufenthalte mit zahlreichen Umweltexpositionen, werden häufig Antibiotika ausgesetzt und verfügen über unreife Immunsysteme. Bei diesen Säuglingen sind die primären Determinanten der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota das postmenstruelle Alter und das Alter in Wochen, doch spielen viele weitere Faktoren eine Rolle, darunter antenate Kortikosteroide, Geburtsmodus, Antibiotika-Exposition, Fütterungstyp, Verweildauer des Fütterungsschlauchs und Biofilme, Geschlecht und Stress.

Spezifische Veränderungen der Mikrobiota durch perinatale Expositionen

Tabelle 1 des Artikels beschreibt detaillierte spezifische Veränderungen der kindlichen Stuhlmikrobiota im Zusammenhang mit verschiedenen Expositionen. Hier sind die Highlights:

• Antibiotika während der Geburt: Vermindertes Bacteroides, Parabacteroides, Bifidobacterium und Actinobacteria; erhöhtes Proteobacteria, Veillonella, Enterococcus, Firmicutes und Clostridia; reduzierte Alpha-Diversität (gesamte Artenvielfalt); geringerer Stuhlessigsäuregehalt; erhöhte Gene für Antibiotikaresistenz
• Antibiotika nach der Geburt (bei Reifgeborenen): Vermindertes Bacteroidetes, reduzierte Alpha-Diversität, erhöhte Gene für Antibiotikaresistenz
• Antibiotika nach der Geburt (bei Frühgeborenen): Reduzierte Alpha-Diversität und erhöhte Gene für Antibiotikaresistenz
• Kaiserschnitt: Vermindertes Actinobacteria und Bacteroidetes; erhöhtes Firmicutes
• Hausgeburt: Erhöhtes Bifidobacterium, Bacteroides, Streptococcus und Lactobacillus; vermindertes Clostridium und Enterobacteriaceae
• Sehr frühe Geburt: Erhöhtes Proteobacteria; vermindertes Firmicutes und Bifidobacterium; geringere kurzkettige Fettsäuren
• Eigene Muttermilch der Mutter: Erhöhte Bifidobacteriaceae; verminderte Staphylococcaceae, Clostridiaceae und Pasteurellaceae
• Rauchen der Mutter: Erhöhte Ruminococcus, Akkermansia, Bacteroides und Staphylococcus
• Pelztier im Haushalt: Verminderte Streptococcaceae; erhöhte Oscillospira und Ruminococcus
• Desinfektionsmittelgebrauch: Erhöhte Lachnospiraceae; verminderte Haemophilus
• Umweltfreundlicher Desinfektionsmittelgebrauch: Verminderte Enterobacteriaceae

Messung der Dysbiose: Der Dysbiose-Index

Forscher haben einen „Dysbiose-Index“ entwickelt, um zu quantifizieren, wie stark die Mikrobiota einer Person von einem gesunden Ausgangswert abweicht. Der erste solche Index wurde für neu aufgetretene pädiatrische Morbus Crohn erstellt, basierend auf dem Verhältnis von Bakterien, die bei Patienten mit der Erkrankung erhöht sind (einschließlich Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae, Fusobacteriaceae, Neisseriaceae und Gemellaceae), zu Bakterien, die bei diesen Patienten vermindert sind (einschließlich Erysipelotrichales, Bacteroidales, Clostridiales und Bifidobacteriaceae). Dieser Index hat diagnostische Validität und korreliert mit der Symptomseverity, obwohl er das Ansprechen auf die Behandlung nicht vorhersagen konnte.

Ein kommerziell erhältlicher Test namens GA-map™ Dysbiosis Test (Genetic Analysis, Oslo, Norwegen) vergleicht die Mikrobiota-Zusammensetzung eines Patienten mit einer gesunden erwachsenen Kontrollpopulation und erzeugt einen Dysbiose-Index-Score. Dieser Score korreliert mit fecalem Calprotectin, einem Marker für Darmentzündungen. Ein erhöhter Dysbiose-Index mit diesem Produkt wurde bei Erwachsenen mit ankylosierender Spondylitis (eine Form der entzündlichen Arthritis), Reizdarmsyndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung und Sjögren-Syndrom (eine Autoimmunerkrankung, die feuchtigkeitsproduzierende Drüsen betrifft) nachgewiesen.

Wichtig ist, dass bisher kein Dysbiose-Index für Frühgeborene oder Reifgeborene entwickelt wurde. Die Autoren weisen darauf hin, dass ein neonataler Dysbiose-Index die Schwangerschaftsdauer und das Alter des Säuglings zum Zeitpunkt der Stuhlentnahme berücksichtigen müsste, da sich die Mikrobiota des Säuglings in einem geordneten Verlauf entwickelt.

Mit intestinaler Dysbiose verbundene Gesundheitsprobleme

Die Liste der mit intestinaler Dysbiose verbundenen Erkrankungen ist lang und vielfältig. Die Tabelle 2 des Artikels teilt sie in akute/subakute und chronische Zustände ein.

Akute und subakute Zustände

• Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) bei Frühgeborenen — eine verheerende Darmnotfallkrankheit
• Spät einsetzende neonatale Sepsis (LOS) — Blutstrominfektion, die nach 72 Stunden nach der Geburt auftritt
• Antibiotika-assoziierte Diarrhö
• Clostridium difficile-Kolitis — eine schwere antibiotikabedingte Darminfektion
• Säuglingskoliken
• Schwere akute Mangelernährung

Chronische Zustände

Die mit Dysbiose verbundenen chronischen Zustände sind bemerkenswert vielfältig:

• Typ-1-Diabetes und Diabetes mellitus Typ 2
• Chronische Nierenerkrankung
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
• Dyslipidämie (abnorme Blutfette)
• Koronare Herzkrankheit
• Brustkrebs und Darmkrebs
• Atopische Dermatitis (Ekzem)
• Nichtalkoholische Fettlebererkrankung
• Morbus Parkinson und Alzheimer-Krankheit
• Fettleibigkeit
• Depression und Schizophrenie

Für die meisten dieser Erkrankungen wurde ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen. Für einige jedoch, darunter Diabetes mellitus Typ 1 und atopische Erkrankungen/Asthma, sind Kausalität und zugrunde liegende Mechanismen belegt. Studien über den Zusammenhang zwischen einer Antibiotika-Exposition im Mutterleib oder in der Perinatalzeit und deren Beziehung zu kindlicher Fettleibigkeit, atopischer Dermatitis, Asthma und allergischer Rhinitis haben uneinheitliche Ergebnisse geliefert.

Nekrotisierende Enterokolitis (NEC)

Die NEC ist eine der gefürchtetsten Komplikationen bei Frühgeborenen. Sorgfältige Untersuchungen des fäkalen Mikrobioms vor dem Ausbruch der Erkrankung zeigten ein charakteristisches Muster: Auf Stammebene erhöhte Proteobacteria und verringerte Firmicutes und Bacteroidetes. Auf Familienebene gab es erhöhte Enterobacteriaceae; auf Gattungsebene erhöhte Klebsiella sowie erhöhte Fimbrien exprimierende Bakterien.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung von Frühgeborenen mit Antibiotika für mehr als 4 Tage das Risiko erhöht, später an NEC zu erkranken. Ebenso ist die Gabe säureblockender Mittel bei Frühgeborenen sowohl mit einer fäkalen Dysbiose als auch mit einem erhöhten NEC-Risiko verbunden. Der Artikel deutet zudem darauf hin, dass die Dysbiose bei stationär behandelten Säuglingen durch Mikroorganismen auf den Oberflächen der Neonatologieeinheit beeinflusst wird, was einen Teil der großen Unterschiede in den NEC-Raten zwischen Krankenhäusern erklären könnte. Eine jüngste Analyse zeigte sogar eine "raum-spezifische Mikrobiota" der Neonatologieeinheit, die durch die Darmmikroorganismen der Säuglinge geprägt ist.

Spätbeginende Sepsis (LOS)

Die Evidenz für eine Dysbiose bei der LOS ist weniger klar, da die meisten Fälle von LOS in der Neonatologieeinheit auf Hautmikroorganismen und zentrale Katheter zurückgeführt wurden. Jüngste Untersuchungen haben jedoch identische Erreger im Stuhl und in den Blutkulturen von Säuglingen mit LOS identifiziert, was darauf hindeutet, dass die Translokation von Darmmikroorganismen (Bakterien, die die Darmbarriere überwinden und in den Blutkreislauf gelangen) eine häufige Ursache sein könnte. In Nagetiermodellen ist ein Überfluss an bestimmten intestinalen Mikroorganismen schützend gegenüber induzierter Sepsis, während deren Fehlen mit einer erhöhten Krankheitsschwere verbunden ist. Bei Frühgeborenen scheint ein Überfluss an Bifidobacterium-Arten schützend zu sein — oder zumindest ein Marker für Schutz — gegen LOS.

Säuglingskoliken

Säuglingskoliken sind häufig und mit einem erhöhten Risiko für langfristige Lern- und Verhaltensprobleme verbunden. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen intestinaler Dysbiose und Koliken nachgewiesen, wobei bestimmte Bakterientypen mit der Schwere der Symptome verknüpft sind.

Wie Dysbiose Krankheiten verursacht: Die Rolle kurzkettiger Fettsäuren

Der Artikel fasst kurz die Mechanismen zusammen, durch die Dysbiose lokale und systemische Erkrankungen auslöst, mit Fokus auf gut etablierten und vielversprechenden neuen Wegen.

Etablierte Mechanismen

• Veränderte intestinale Permeabilität: Darmmikroben verändern, wie leicht Substanzen die Darmbarriere passieren können
• Veränderte lokale und systemische Entzündung: Mikroben beeinflussen Entzündungsreaktionen im gesamten Körper
• Einflüsse auf die Darmentwicklung: Unter keimfreien Bedingungen oder bei keimfreien Mäusen, die beim Absetzen mit Kontrollkot kolonisiert wurden, gibt es in der frühen Lebensphase ein Zeitfenster, in dem die Mikrobiota das Gen Erdr1 aktivieren kann, um die Darmentwicklung und die Fähigkeit zur regenerativen Reparatur zu verändern
• Serotonin-Produktion: Darmmikroben stimulieren enterochromaffine Zellen (spezialisierte Zellen in der Darmschleimhaut) zur Produktion von Serotonin, dem wichtigsten Neurotransmitter des enterischen (intestinalen) Nervensystems

Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs)

Kurzkettige Fettsäuren — am häufigsten Acetat, Propionat und Butyrat — werden gebildet, wenn Darmbakterien Ballaststoffe aus der Nahrung fermentieren. Sie werden von mehreren wichtigen Bakteriengattungen produziert, wie in Tabelle 3 des Artikels dargelegt:

• Bifidobacterium — produziert Acetat und Laktat
• Akkermansia — produziert Acetat und Propionat
• Faecalibacterium — produziert Butyrat
• Clostridium — produziert Butyrat
• Eubacterium — produziert Butyrat
• Roseburia — produziert Butyrat
• Bacteroides — produziert Acetat und Propionat
• Lactobacillus — produziert Laktat

Kurzkettige Fettsäuren dienen als wichtige Energiequelle für Kolonozyten (die das Colon auskleidenden Zellen) und modulieren die Insulinsensitivität, die Glukose- und Lipidhomöostase sowie systemische Entzündungen.

Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte Analyse von Genotyp, fäkaler Mikrobiota und fäkalen SCFA-Spiegeln bei Erwachsenen zeigte kkausale Zusammenhänge zwischen:

• Erhöhtem fäkalem Butyrat und verbesserter Insulinantwort nach oraler Glukosetoleranzprüfung
• Vermindertem fäkalem Propionat und einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2

Kurzkettige Fettsäuren beeinflussen den Glukosestoffwechsel durch die Induktion der intestinalen Gluconeogenese (die Neubildung von Glukose im Darm). Ihre Rolle im Energiestoffwechsel könnte noch umfassender sein, mit berichteten Auswirkungen auf die Appetitregulation und die Darm-Hirn-Achse. Bei Mäusen beeinflussen kurzkettige Fettsäuren, die von mütterlichen Darmmikroben produziert werden, die Differenzierung von neuronalen, intestinalen und Pankreaszellen im Embryo durch die Aktivierung embryonaler G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Bei Kaninchen verändern sich die Zökalmikrobiota früh in der Übergangsphase vom Säugen zum Absetzen, was zu einer erhöhten Butyratproduktion führt, welche die intestinale Permeabilität beeinflusst.

Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerata weisen geringe Mengen an kurzkettige Fettsäuren (SCFA) produzierenden Bakterien und niedrige SCFA-Spiegel im Stuhl auf. Mechanismen, durch die SCFAs vor chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen schützen, umfassen:

• Unterstützung der Proliferation von Enterozyten (Darmzellen)
• Induktion von Tight-Junction-Proteinen zur Stärkung der Darmbarriere
• Induktion antimikrobieller Peptide
• Auslösung einer Reihe entzündungshemmender Effekte

SCFAs und Milchsäure werden in großer Menge produziert, wenn Muttermilch mit Mikroben kombiniert wird, die menschliche Oligosaccharide verwerten können — wie die Bifidobacterium-Arten, die sich im Laufe von Millionen Jahren gemeinsam mit dem Stillen entwickelt haben.

Was bedeutet das für Patienten und Familien?

Diese Forschung hat wichtige Auswirkungen auf die Versorgung von Neugeborenen, insbesondere Frühgeborenen:

• Antibiotika-Management ist wichtig: Antibiotika sind in der Neonatologie lebensrettend, aber eine Behandlung von Frühgeborenen für mehr als 4 Tage erhöht das Risiko für nekrotisierende Enterokolitis (NEC). Jeder Antibiotikakurs sollte sorgfältig gerechtfertigt und so schnell wie möglich beendet werden.
• Säureblocker sind nicht harmlos: Diese Medikamente, die häufig bei Säuglingen gegen Reflux verschrieben werden, stehen im Zusammenhang mit Dysbiose und einem erhöhten NEC-Risiko bei Frühgeborenen. Eltern sollten fragen, ob Säureblocker wirklich notwendig sind.
• Muttermilch ist kraftvolle Medizin: Menschliche Oligosaccharide ernähren selektiv vorteilhafte Bifidobacterium-Arten, senken den Stuhl-pH-Wert und fördern eine gesündere mikrobielle Gemeinschaft. Der Artikel beschreibt, wie Mütter die Mikrobiota ihrer Säuglinge durch selektive Nährstoffe und antimikrobielle Substanzen in der Muttermilch beeinflussen.
• Der Entbindungsweg hat Konsequenzen: Babys, die per Kaiserschnitt geboren wurden, beginnen mit einer anderen Mikrobiota als vaginal geborene Babys. Wenn Kaiserschnitte medizinisch notwendig sind, retten sie Leben — aber die dadurch entstehenden mikrobiellen Unterschiede sind real und könnten eine besondere Aufmerksamkeit für andere schützende Faktoren wie das Stillen erfordern.
• Die Frühgeburtlichkeit selbst ist ein Risikofaktor: Sehr frühgeborene Säuglinge weisen ein charakteristisches Dysbiose-Muster mit verzögerter oder fehlender Bifidobacteriaceae auf. Dies kann zu ihrer Anfälligkeit für NEC und Sepsis (LOS) beitragen.

Was diese Studie nicht beweisen konnte

Die Autoren sind offen bezüglich der Grenzen der aktuellen Evidenz:

• Korrelation vs. Kausalität: Für die meisten in Tabelle 2 aufgeführten Krankheiten wurde nicht nachgewiesen, dass Dysbiose die Krankheit verursacht. Sie kann eine Folge der Erkrankung sein oder nur zufällig auftreten.
• Kein etabliertes "Normal": Unser Verständnis dessen, was eine "normale" Säuglingsmikrobiota ausmacht, ist unvollständig, was unsere Fähigkeit einschränkt, Dysbiose präzise zu definieren.
• Hohe individuelle Variation: Selbst gesunde Säuglinge zeigen ein hohes Maß an individueller Variation in ihrer Mikrobiota, was es schwierig macht, universelle Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Kein neonatales Dysbiose-Index: Die bestehenden Dysbiose-Indizes wurden für Erwachsene und Kinder mit spezifischen Krankheiten entwickelt; keiner wurde für termingerecht oder frühgeborene Säuglinge validiert. Ein neonataler Index müsste das Gestationsalter und das Alter bei der Stuhlprobe berücksichtigen.
• Gemischte Evidenz: Studien, die einen Zusammenhang zwischen Antibiotika-Exposition und kindlicher Fettleibigkeit sowie allergischen Erkrankungen herstellen, haben widersprüchliche Ergebnisse geliefert.

Empfehlungen für Eltern

Während die Forschung noch läuft, stützen die Erkenntnisse dieses Reviews mehrere praktische Schritte für Familien:

1. Stillen Sie nach Möglichkeit. Humanmilke-Oligosaccharide fördern selektiv nützliche Bakterien und helfen dabei, eine gesunde mikrobielle Gemeinschaft aufzubauen. Der Unterschied im Mikrobiom von gestillten und mit Säuglingsnahrung ernährten Babys ist gut dokumentiert.
2. Fragen Sie nach Antibiotika. Wenn Ihrem Baby (insbesondere einem Frühgeborenen) Antibiotika verschrieben werden, fragen Sie Ihr medizinisches Team, wie lange die Behandlung dauern wird und ob sie verkürzt oder abgebrochen werden kann, sobald Tests bestätigen, dass dies sicher ist. Das Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis steigt bei Antibiotikagaben von mehr als 4 Tagen.
3. Hinterfragen Sie säureblockende Medikamente. Wenn Ihrem Säugling säureblockende Medikamente empfohlen werden, fragen Sie, ob sie wirklich notwendig sind. Diese Medikamente stehen im Zusammenhang mit einer Dysbiose und einem erhöhten NEC-Risiko bei Frühgeborenen.
4. Betrachten Sie die Krankenhausumgebung. Für Familien von stationär behandelten Säuglingen besagt das Review, dass eine Dysbiose wahrscheinlich durch Mikroben auf Oberflächen der Neonatologie beeinflusst wird, und eine aktuelle Analyse ergab, dass Neonatologie-Zimmer "raum-spezifische" Mikrobiome entwickeln, die durch die eigenen Darmmikroben der Säuglinge geprägt sind. Die Händehygiene bleibt entscheidend, und einige Hinweise deuten darauf hin, dass sogar die Art des verwendeten Desinfektionsmittels das Mikrobiom des Säuglings beeinflussen kann.
5. Erörtern Sie mit Ihrer Geburtshelferin oder Ihrem Geburtshelfer den Entbindungsmodus. Wenn ein Kaiserschnitt medizinisch notwendig ist, akzeptieren Sie ihn — er kann lebensrettend sein. Aber wenn Sie eine vaginale Entbindung planen, wissen Sie, dass sie Ihrem Baby einen anderen, potenziell vorteilhaften mikrobiellen Start ermöglicht.
6. Achten Sie auf Anzeichen von Koliken und kommunizieren Sie mit Ihrem Kinderarzt oder Ihrer Kinderärztin. Koliken stehen im Zusammenhang mit einer Dysbiose und einem erhöhten Risiko für langfristige Lern- und Verhaltensprobleme, daher verdienen sie Aufmerksamkeit über das bloße "Abwarten" hinaus.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine intestinale Dysbiose bei einem Neugeborenen?

Eine intestinale Dysbiose ist eine Veränderung der intestinalen Mikrobiota, der Billionen von Mikroben im Darm, die mit einer Erkrankung verbunden ist. Bei Neugeborenen bedeutet dies oft eine geringe Anzahl nützlicher Bifidobakterien und eine hohe Anzahl von Enterobacteriaceae und Clostridiaceae. Dieses Muster ist bei Frühgeborenen häufig und kann zu Gesundheitsproblemen beitragen.

Wie entwickelt sich das Darmmikrobiom eines Babys in der frühen Lebensphase?

Die ersten 3 Lebensjahre sind für die Entwicklung des Mikrobioms am wichtigsten. Eine erste Welle von Bakterien wird durch den Entbindungsmodus beeinflusst: Bei vaginal geborenen Babys dominieren Enterobacteriaceae, während bei kaiserschnittgeborenen Babys mehr Staphylococcaceae vorkommen. Eine zweite Welle hängt von der Ernährung ab: Gestillte Säuglinge werden von Bifidobacteriaceae dominiert, während mit Säuglingsnahrung ernährte Säuglinge eine vielfältigere Population aufweisen.

Welche Faktoren verursachen eine intestinale Dysbiose bei Neugeborenen?

Zu den Hauptursachen gehören der Entbindungsmodus (Kaiserschnitt vs. vaginell), die Ernährungsart (Säuglingsnahrung vs. Muttermilch), intrapartale Antibiotika für Mütter, postnatale Antibiotika für Babys, säureblockende Medikamente, mütterliches Rauchen und Exposition gegenüber Desinfektionsmitteln. Sehr frühgeborene Säuglinge sind aufgrund langer Krankenhausaufenthalte, Antibiotikagaben und unreifer Immunsysteme besonders anfällig.

Gibt es einen Test zur Messung einer Dysbiose bei Neugeborenen?

Forscher haben einen Dysbiose-Index entwickelt, der die Mikrobiota einer Person mit einem gesunden Referenzwert vergleicht, aber kein Dysbiose-Index wurde für termingeborene oder frühgeborene Säuglinge validiert. Bestehende Tests wurden für Erwachsene mit Erkrankungen wie Morbus Crohn erstellt. Ein zukünftiger Index für Neugeborene müsste das Gestationsalter und das Alter bei der Stuhlentnahme berücksichtigen.

Welche Gesundheitsprobleme sind mit einer Darmdysbiose bei Neugeborenen verbunden?

Akute Erkrankungen umfassen eine nekrotisierende Enterokolitis bei Frühgeborenen, spät einsetzende Sepsis, antibiotika-assoziierten Durchfall, Clostridium-difficile-Kolitis, infantile Koliken und schwere akute Mangelernährung. Chronische Erkrankungen, die mit einer Dysbiose in Verbindung gebracht werden, umfassen Fettleibigkeit, Diabetes mellitus Typ 2, Asthma, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, atopisches Ekzem, Morbus Parkinson und Alzheimer-Krankheit sowie Depressionen. Für die meisten ist eine Kausalität nicht nachgewiesen.

Wie können Eltern dazu beitragen, ein gesundes Darmmikrobiom bei ihrem Baby zu fördern?

Stillen Sie, wenn möglich, da die Oligosaccharide in der Muttermilch nützliche Bifidobakterien selektiv fördern. Fragen Sie nach Antibiotika — Verabreichungen über 4 Tage bei Frühgeborenen können das NEC-Risiko erhöhen. Hinterfragen säureblockende Medikamente, da sie mit einer Dysbiose in Verbindung stehen. Besprechen Sie die Geburtsart mit Ihrer gynäkologischen Behandlerin oder Ihrem gynäkologischen Behandler und achten Sie auf eine gute Händehygiene, insbesondere im Krankenhaus.

Verursacht eine Darmdysbiose bei Neugeborenen langfristige Erkrankungen wie Diabetes oder Asthma?

Bei den meisten Erkrankungen wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. Für Diabetes mellitus Typ 1 und allergische Erkrankungen/Asthma wurde eine Kausalität jedoch belegt. Studien, die einen Zusammenhang zwischen Antibiotika-Exposition und kindlicher Fettleibigkeit sowie Allergien untersuchen, haben gemischte Ergebnisse geliefert. Eine Dysbiose kann bei vielen chronischen Erkrankungen eine Ursache, eine Folge oder nur ein Zufall sein.

Wann sollten Eltern eines Frühgeborenen mit Verdacht auf eine intestinale Dysbiose eine zweite Meinung einholen?

Eltern sollten eine zweite Meinung in Betracht ziehen, wenn ihr Frühgeborenes seit mehr als 4 Tagen Antibiotika erhält oder säureblockende Medikamente verschrieben bekommen hat, da diese mit einer Dysbiose und einem erhöhten NEC-Risiko verbunden sind. Eine zweite Meinung kann helfen, die Diagnose zu bestätigen, die Notwendigkeit der aktuellen Behandlungen zu überprüfen und Alternativen wie Stillunterstützung zu erkunden. Sie ist besonders wertvoll, wenn das Kind ein NEC oder eine spät einsetzende Sepsis entwickelt oder Unsicherheit bezüglich des Behandlungsplans besteht. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Neonatal intestinal dysbiosis

Authors: Mark A. Underwood, Sagori Mukhopadhyay, Satyan Lakshminrusimha, and Charles L. Bevins

Journal: Journal of Perinatology (2020), Volume 40, pages 1597–1608

DOI: https://doi.org/10.1038/s41372-020-00829-2

Published online: September 23, 2020

Affiliations: Department of Pediatrics, UC Davis School of Medicine, Sacramento, CA; Department of Pediatrics, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA; Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis School of Medicine, Davis, CA.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Wenden Sie sich bei Fragen zur Gesundheit Ihres Babys immer an die behandelnde Ärztin oder den behandelnden Arzt Ihres Kindes.