Zielgerichtete Therapien für adulte Gliome: Ein Leitfaden zu den jüngsten Fortschritten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie adulte Gliome klassifiziert werden
• Das molekulare Profil adulter Gliome
• So wurde dieser Überblick erstellt
• Von der FDA zugelassene Therapie: IDH-Inhibitoren (Vorasidenib)
• Die INDIGO-Studie: Detaillierte Ergebnisse
• Wichtige Einschränkungen der INDIGO-Ergebnisse
• Von der FDA zugelassene Therapie: BRAF- und MEK-Inhibitoren
• Von der FDA zugelassene Therapie: NTRK-Inhibitoren
• Von der FDA zugelassene Therapie: Dordaviprone bei H3K27M-Gliomen
• Untersuchungswürdige zielgerichtete Therapien
• Neue Strategien für die Arzneimittelabgabe
• Anhaltende Herausforderungen in diesem Fachgebiet
• Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten
• Einschränkungen der Evidenz
• Empfehlungen und künftige Richtungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die molekulare Diagnostik des Tumors identifiziert IDH-Mutationen, BRAF-V600E-Mutationen, NTRK-Fusionen oder H3K27M-Mutationen, die bestimmen, ob eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie eine Option ist.
• In der INDIGO-Studie mit 331 Patienten mit Grade-2-IDH1/2-mutierten, nicht kontrastmittelanhäufenden Gliomen betrug das mediane progressionsfreie Überleben unter Vorasidenib 27,7 Monate gegenüber 11,1 Monaten unter Placebo.
• Die FDA hat Dabrafenib plus Trametinib für BRAF-V600E-mutierte Gliome zugelassen; in der ROAR-Studie betrugen die objektiven Ansprechraten 33 % in der Kohorte mit hochgradigen und 54 % in der Kohorte mit niedriggradigen Gliomen.
• Dordaviprone wurde für H3K27M-mutierte diffuse Mittellinien-Gliome mit fortschreitender Erkrankung nach vorangegangener Therapie zugelassen; bei 50 Patienten betrug die objektive Ansprechrate 20 % und die Krankheitskontrollrate 40 %.
• Diese zielgerichteten Therapien helfen ausgewählten Patienten, sind jedoch nicht heilend, und die meisten adulten Gliome haben immer noch keine zugelassene zielgerichtete Behandlung.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Gliome sind die häufigsten primären bösartigen Hirntumoren bei Erwachsenen. Diese Tumoren sind genetisch heterogen, was bedeutet, dass verschiedene Zellen innerhalb desselben Tumors unterschiedliche genetische Veränderungen aufweisen können. Gliome infiltrieren zudem das umliegende Gehirngewebe, was eine vollständige operative Entfernung erschwert. Aus diesen Gründen bieten aktuelle Therapien nur begrenzte Vorteile.

Im letzten Jahrzehnt haben die molekulare Diagnostik die Art und Weise verändert, wie Ärzte Gliome bei Erwachsenen klassifizieren und das Outcome vorhersagen. Die molekulare Diagnostik umfasst Tests, die nach spezifischen Genveränderungen in einem Tumor suchen. Ein wichtiges Beispiel ist die Isocitrat-Dehydrogenase-(IDH)-Mutation. IDH ist ein Gen, das normalerweise dabei hilft, Zellen mit Energie zu versorgen.

Trotz dieser Fortschritte in der Diagnostik war die Umsetzung molekularer Erkenntnisse in wirksame Behandlungen langsam. Die Überlebensergebnisse bleiben schlecht, insbesondere für Patienten, deren Tumoren ein IDH-wilder Typ (IDH-wt)-Gliom aufweisen. IDH-wilder Typ bedeutet, dass der Tumor keine IDH-Mutation trägt.

Ermutigenderweise hat sich diese Situation begonnen zu wandeln. Kürzliche Zulassungen durch die FDA haben die ersten zielgerichteten Wirkstoffe für Gliome eingeführt. Dazu gehört Vorasidenib für IDH-mutierte diffuse Gliome. Dazu gehören Dabrafenib plus Trametinib für BRAF-V600E-mutierte Gliome. Dazu gehören Neurotrophe-Tyrosin-Kinase-Rezeptor-(NTRK)-Inhibitoren für NTRK-Fusion-positive Tumore. Dazu gehört Dordaviprone für rezidivierende H3K27M-mutierte diffuse Mittellinien-Gliome.

Dieser Überblick beschreibt die aktuelle Klassifikation und das molekulare Profil adulter Gliome. Er bewertet zudem von der FDA zugelassene und untersuchte zielgerichtete Therapien. Abschließend werden sich entwickelnde Arzneimittelabgabestrategien, anhaltende Herausforderungen und potenzielle zukünftige Richtungen betrachtet.

Wie adulte Gliome klassifiziert werden

Die Klassifikation adulter Gliome hat sich im letzten Jahrzehnt grundlegend gewandelt. Historisch diagnostizierten Ärzte Gliome basierend auf der Histologie, also dem Erscheinungsbild des Tumorgewebes unter dem Mikroskop.

Die molekulare Klassifikation wurde erstmals in der 2016er Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) aufgenommen. Sie wurde im Update von 2021 weiter verfeinert. Zusammen führten diese Kriterien eine "integrierte Diagnose" ein. Bei einer integrierten Diagnose werden definierende molekulare Veränderungen neben der Histopathologie berücksichtigt, um distincte Tumortypen zu bezeichnen.

In der neuesten WHO-Klassifikation von 2021 ist der IDH1/2-Mutationsstatus der primäre molekulare Klassifizierer für diffuse Gliome. Das bedeutet, dass das Vorhandensein oder Fehlen einer IDH-Mutation die erste und wichtigste Unterscheidung ist, die Ärzte treffen.

Glioblastom (GBM) ist ein Tumor vom Grade 4. Ärzte definieren GBM durch einen wilden IDH-Status in Kombination mit charakteristischen histologischen Merkmalen. Diese Merkmale umfassen eine mikrovasculäre Proliferation (abnormes Blutgefäßwachstum) und Nekrose (abgestorbenes Gewebe). Molekulare Merkmale können GBM ebenfalls definieren. Dazu gehören TERT-Promotor-Mutation, EGFR-Amplifikation oder ein Chromosom-7-Gewinn bei Verlust von Chromosom 10.

GBM ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Er macht etwa 51 % aller bösartigen primären Hirntumoren aus. GBM betrifft vorwiegend Patienten über 60 Jahre.

Im Gegensatz dazu sind IDH-mutierte Gliome seltener. Sie machen etwa 15–20 % aller Gliome im Erwachsenenalter aus. Diese Tumoren treten bei jüngeren Patienten, also in den Dreißiger- und Vierzigerjahren, häufiger auf.

Bei IDH-mutierten Gliomen definiert die Ko-Deletion der chromosomalen Arme 1p und 19q ein Oligodendrogliom. Ko-Deletion bedeutet, dass beide Kopien dieser Chromosomenarme fehlen. Oligodendrogliome weisen häufig Veränderungen im TERT-Promotor sowie in den Genen CIC, FUBP1 und NOTCH1 auf. Ärzte klassifizieren Oligodendrogliome basierend auf der Histologie als Grad 2 oder Grad 3.

IDH-mutierte Tumoren mit intaktem 1p/19q-Status werden als Astrozytom klassifiziert. Diese Tumoren weisen typischerweise Veränderungen in ATRX und TP53 auf. Ärzte stufen Astrozytome histologisch als Grad 2, 3 oder 4 ein. Bemerkenswerterweise führt eine homozygote CDKN2A/B-Deletion bei IDH-mutierten Astrozytomen zu einer Einstufung als Grad 4. Dies gilt unabhängig von den histopathologischen Merkmalen. Eine homozygote Deletion bedeutet, dass beide Kopien des Gens verloren gegangen sind.

Neben dem Glioblastom (GBM) umfassen IDH-wildtyp- adulte Gliome mehrere diffuse Gliome vom „pädiatrischen Typ“ sowie umschriebene Gliome. Diese Tumoren betreffen typischerweise junge Erwachsene und weisen charakteristische molekulare Signaturen auf.

Ein Beispiel ist das diffuse Mittellinien-Gliom (DMG), H3 K27-alteriert. Dies ist ein Tumor vom Grad 4, der durch seine Lokalisation in der Mittellinie, wie dem Thalamus, der Brücke oder dem Rückenmark, definiert ist. Er wird zudem durch den Verlust der H3K27-Trimethylierung charakterisiert. Dieser Verlust ist am häufigsten auf eine H3 K27M-Mutation zurückzuführen, abgekürzt als DMG-H3K27M.

Beispiele für niedriggradige umschriebene Gliome sind das pilozytische Astrozytom (PA) und das pleomorphe xanthoastrozytom (PXA).

Das molekulare Landschaftsbild adulter Gliome

Über die diagnostische Klassifizierung hinaus offenbart die molekulare Diversität adulter Gliome eine unterschiedliche Tumorbio logie und therapeutische Vulnerabilitäten. Bei IDH-mutierten Gliomen treiben IDH1/2-Mutationen die Tumorigenese, also die Entstehung von Tumoren, voran.

Im Gegensatz dazu sind IDH-wildtyp-Gliome, insbesondere das GBM, durch komplexe molekulare Architekturen gekennzeichnet. Diese Tumoren weisen häufig Veränderungen in Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) auf, wie EGFR, PDGFRA und FGFR. RTKs sind Proteine an der Zelloberfläche, die Wachstums Signale empfangen.

Diese Tumoren weisen zudem Veränderungen in den nachgeschalteten Kaskaden von RTKs auf. Zu diesen Kaskaden gehören der Phosphatidylinositol-3-Kinase–Protein-Kinase-B–mechanistic Target of Rapamycin (PI3K-AKT-mTOR)-Signalweg und der Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK)-Signalweg. Veränderungen treten auch in der Regulation des Zellzyklus und der DNA-Schadensantwort auf.

Diese Veränderungen führen zu einer ausgeprägten Pfadredundanz und zum Cross-Talk zwischen den Signalwegen. Pfadredundanz bedeutet, dass, wenn ein Signalweg blockiert wird, ein anderer kompensatorisch einspringen kann. Diese Redundanz erschwert die Behandlung.

Gezielte Therapien beim Gliom wurden entwickelt, um entweder onkogene Treiber direkt zu hemmen oder Vulnerabilitäten auszunutzen. Onkogene Treiber sind die spezifischen Genveränderungen, die eine Zelle zur Krebsentstehung antreiben. Zu den Vulnerabilitäten gehören DNA-Reparaturmechanismen und metabolische Schwachstellen.

Durchführung dieser Übersicht

Dieser Artikel ist eine narrative Übersicht, keine neue klinische Studie. Die Autoren bewerteten von der FDA zugelassene und experimentelle zielgerichtete Therapien für adulte Gliome. Sie untersuchten die pivotalen klinischen Studien, die zu den FDA-Zulassungen führten, und berichteten über gliomspezifische Daten.

Die Autoren reviewed zudem die aktuelle Klassifizierung und das molekulare Landschaftsbild adulter Gliome. Sie berücksichtigten sich entwickelnde Strategien zur Wirkstoffabgabe sowie die anhaltenden Herausforderungen, die den therapeutischen Fortschritt behindern.

Historisch gesehen beruhte das Management adulter Gliome auf Chirurgie, Strahlentherapie und zytotoxischer Chemotherapie. Zytotoxische Chemotherapie bedeutet Medikamente, die sich teilende Zellen abtöten. Das GBM wird typischerweise mit maximaler sicherer Resektion gefolgt von einer Chemoradiotherapie behandelt. Maximale sichere Resektion bedeutet, so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, ohne kritische Hirnfunktionen zu schädigen.

IDH-mutierte Gliome wurden konventionell mit maximaler sicherer Resektion gefolgt von risikoadaptierten Chemoradiotherapie-Strategien behandelt. Diese Strategien basieren auf der Tumorhistologie und dem Grad.

Angesichts des begrenzten Nutzens und der mit diesen Regimen verbundenen Toxizitäten ist das Interesse an der gezielten Beeinflussung spezifischer molekularer Alterationen gewachsen. Die folgenden Abschnitte fassen FDA-zugelassene zielgerichtete Therapien für adulte Gliome zusammen, untersuchen unterstützende klinische Studien und heben vielversprechende experimentelle Wirkstoffe hervor.

FDA-zugelassene Therapie: IDH-Inhibitoren (Vorasidenib)

Die Mehrheit der IDH-mutierten Gliome, über 90 %, weist eine kanonische heterozygote Punktmutation in IDH1 auf. Eine Punktmutation ist eine Veränderung eines einzelnen Bausteins der DNA. Heterozygot bedeutet, dass die Mutation in einer der beiden Genkopien vorliegt. Diese Mutation führt zu einem Austausch von Arginin durch Histidin an der Aminosäureposition 132, abgekürzt als IDH1 R132H. Eine Minderheit dieser Tumoren weist nicht-kanonische IDH1- oder IDH2-Mutationen auf.

Diese Gain-of-Function-Mutationen in IDH1/2 führen zur Ansammlung des Onkometaboliten D-2-Hydroxyglutarat (D-2HG). Ein Onkometabolit ist eine Substanz, die Krebs fördert. Die Ansammlung von D-2HG führt zu einer DNA- und Histonen-Hypermethylierung sowie zur Tumorentstehung. Histone sind Proteine, die die DNA verpacken.

Inhibitoren mutierter IDH (mIDHIs) hatten zuvor eine Zulassung der FDA für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie mit IDH1/2-Mutation und cholangiozellulärem Karzinom mit IDH1-Mutation erhalten. Aufbauend auf vielversprechenden präklinischen Studien rückten zwei mIDHIs, ivosidenib und vorasidenib, in klinische Studien bei Patientinnen und Patienten mit IDH-mutierten Gliomen vor.

In Phase-1-Studien zeigten sowohl ivosidenib (ein oraler mIDH1-Inhibitor) als auch vorasidenib (ein dualer mIDH1/2-Inhibitor) klinische Aktivität bei rezidivierten oder progressiven, vorbehandelten IDH-mutierten Gliomen. In einer randomisierten Window-of-Opportunity-Studie, die diese beiden mIDHIs verglich, führten beide Substanzen zu einer Unterdrückung der D-2HG-Produktion von mehr als 90 %.

Vorasidenib erreichte jedoch eine überlegene Penetration ins Gehirn und eine etwas höhere objektive Ansprechrate (ORR) im Vergleich zu ivosidenib. Die objektive Ansprechrate lag bei 43 % versus 36 %. Vorasidenib wurde daher für die Bewertung in der pivotalen Phase-3-Studie INDIGO ausgewählt. INDIGO steht für INvestigating vorasiDenIb in GliOma.

Die INDIGO-Studie: Detaillierte Ergebnisse

Die Phase-3-Studie INDIGO war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Bewertung von vorasidenib. Doppelblind bedeutet, dass weder Patientinnen und Patienten noch Ärztinnen und Ärzte wussten, wer das Medikament erhielt. Die Studie rekrutierte 331 Patientinnen und Patienten mit residuellen oder rezidivierten Grade-2-Gliomen ohne Kontrastmittelaufnahme mit IDH1/2-Mutation. Residual bedeutet verbliebener Tumor nach der Behandlung. Ohne Kontrastmittelaufnahme bedeutet, dass der Tumor in der Bildgebung kein Kontrastmittel aufnimmt.

Die Teilnehmenden waren behandlungsnaïv, abgesehen von einer vorangegangenen Operation. Behandlungsnaïv bedeutet, dass sie keine vorherige medikamentöse Behandlung erhalten hatten. Sie galten als geeignet für einen Ansatz des "Abwartens und Beobachtens".

In der primären Analyse hatte die Vorasidenib-Kohorte eine signifikant längere mediane progressionsfreies Überleben (mPFS). Progressionsfreies Überleben ist die Zeit bis zum Tumorwachstum oder bis zum Tod der Patientin oder des Patienten. Das mediale progressionsfreie Überleben betrug 27,7 Monate für vorasidenib im Vergleich zu 11,1 Monaten für Placebo.

Die Vorasidenib-Gruppe hatte auch eine verzögerte Zeit bis zum nächsten Eingriff (TTNI) und niedrigere Tumorwachstumsraten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zum nächsten Eingriff bedeutet die Zeit, bis eine weitere Behandlung erforderlich ist.

Vorasidenib war gut verträglich. Das klinisch bedeutsamste unerwünschte Ereignis war eine Erhöhung der Aminotransferasen vom Grad 3 oder höher bei 9,6 % der Patientinnen und Patienten. Aminotransferasen sind Leberenzyme, sodass dieser Befund auf eine Leberreizung hinweist.

Mit einem zusätzlichen sechsmonatigen Follow-up zeigte vorasidenib weiterhin Wirksamkeit. Die Ergebnisse der INDIGO-Studie führten zur Zulassung von vorasidenib durch die FDA im August 2024 für Grade-2-Gliome mit IDH1/2-Mutation nach einer Operation.

Die INDIGO-Studie ist die erste randomisierte Studie, die die Wirksamkeit einer gezielten Therapie bei IDH-mutierten Gliomen nachweisen konnte. Dies markiert einen bedeutenden Fortschritt in der Neuro-Onkologie. Obwohl ihr Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) noch nicht etabliert ist, kann vorasidenib das progressionsfreie Überleben und die Zeit bis zum nächsten Eingriff verlängern. Auf diese Weise verzögert vorasidenib eine Chemoradiotherapie und deren damit verbundene Toxizitäten.

Diese Verzögerung ist insbesondere für jüngere Patientinnen und Patienten relevant. Für diese Patientengruppe ist die Erhaltung der neurokognitiven Funktion und der Lebensqualität von größter Bedeutung.

Wichtige Einschränkungen der INDIGO-Ergebnisse

Die Verallgemeinerbarkeit der INDIGO-Ergebnisse erfordert eine sorgfältige Betrachtung. Verallgemeinerbarkeit bedeutet, wie gut die Ergebnisse auf Patientinnen und Patienten außerhalb der Studie anwendbar sind.

INDIGO schloss nur Tumoren mit messbarer Erkrankung ein, um eine Beurteilung des Ansprechens auf MRT zu ermöglichen. Vorasidenib ist jedoch für den Einsatz bei vollständig resezierten Tumoren zugelassen, unmittelbar nach der Operation. Vollständig reseziert bedeutet, dass der Chirurg alle sichtbaren Tumorgewebe entfernt hat.

Vorasidenib ist auch für den Einsatz unabhängig vom MRT-Kontrastmittelaufnahme zugelassen. INDIGO schloss jedoch nur Tumoren ohne Kontrastmittelaufnahme ein. Für Patientinnen und Patienten mit Tumoren, die Kontrastmittel aufnehmen, ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung unerlässlich. Diese Bewertung sollte durch ein multiprofessionelles Team und die Einbeziehung der Patientin oder des Patienten erfolgen.

Darüber hinaus bleibt die Anwendbarkeit von vorasidenib über verschiedene Tumorgrade hinweg ein Bereich laufender Untersuchungen. Erste Hinweise deuten auf einen potenziellen Nutzen bei ausgewählten nicht-kontrastmittelaufnehmenden Gliomen vom Grad 3 hin.

Wichtig ist, dass mehrere offene Fragen bestehen. Eine Frage ist der potenzielle Wert der Kombination von mIDHIs mit anderen Behandlungen wie Chemoradiotherapie oder Immuntherapien. Mehrere klinische Studien laufen, um die Vorteile dieser Kombinationsstrategien besser zu charakterisieren.

Von der FDA zugelassene Therapie: BRAF- und MEK-Inhibitoren

Veränderungen im MAPK-Signalweg sind auch bei adulten Gliomen targetbar. Das BRAF-Gen ist Teil dieses Signalwegs. Eine BRAF-V600E-Punktmutation tritt bei etwa 1–2 % der IDH-wilden GBM auf. Sie kommt bei etwa 10–12 % der IDH-wilden pilozytischen Astrozytome (PA) und bei etwa 60 % der IDH-wilden pleomorphen xanthoastrozytome (PXA) vor.

BRAF-Fusionen, wie KIAA1549-BRAF, treten bei etwa 70 % der IDH-wilden PA auf. Eine Fusion ist das Zusammenfügen zweier Gene.

Dabrafenib ist ein BRAF-Inhibitor, und Trametinib ist ein MEK-Inhibitor. Die FDA hat Dabrafenib zusammen mit Trametinib im Juni 2022 für Patienten ab 6 Jahren mit nicht resezierbaren oder metastasierten BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren, einschließlich Gliomen, zugelassen. Nicht resektabel bedeutet, dass der Tumor nicht operativ entfernt werden kann. Metastasiert bedeutet, dass sich der Krebs ausgebreitet hat.

Diese Zulassung basierte auf der ROAR-Korbstudie. Eine Korbstudie testet ein einzelnes Arzneimittel bei vielen Krebsarten, die eine gemeinsame Mutation aufweisen. In der Kohorte mit hochgradigem Gliom (HGG) betrug die objektive Ansprechrate 33 %. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 5,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 17,6 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens 31,2 Monate. Die HGG-Kohorte umfasste 45 Patientinnen und Patienten.

In der Kohorte mit niedriggradigem Gliom (LGG) betrug die objektive Ansprechrate 54 %. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit wurde nicht erreicht, das mediane Gesamtüberleben war nicht bewertbar, und die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht. Die LGG-Kohorte umfasste 13 Patientinnen und Patienten.

Eine separate multikohortige, offen-label Phase-1/2-Studie bewertete dabrafenib und trametinib bei Kindern mit refraktären oder rezidivierenden Malignomen, einschließlich BRAF-mutierter Gliome. In dieser Studie erzeugte die empfohlene Phase-2-Dosis von trametinib eine objektive Ansprechrate von 15 % und eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 16,4 Monaten. Die Kombination aus dabrafenib plus trametinib erzeugte eine objektive Ansprechrate von 25 %, eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 36,9 Monaten und eine mediane Dauer des Ansprechens von 33,6 Monaten. Diese Analyse umfasste 49 Patientinnen und Patienten, vorwiegend mit niedriggradigem Gliom.

Tovorafenib ist ein Pan-RAF-Inhibitor vom Typ II. Die FDA hat tovorafenib im April 2024 für Patientinnen und Patienten älter als 6 Monate mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem niedriggradigem Gliom mit einer BRAF-Fusion, Rearrangement oder V600-Mutation zugelassen. Diese Zulassung basierte auf der FIREFLY-1-Studie. In dieser Studie mit 137 Patientinnen und Patienten betrug die objektive Ansprechrate 51 %, die mediane Dauer des Ansprechens 13,8 Monate und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,3 Monate.

FDA-zugelassene Therapie: NTRK-Inhibitoren

NTRK-Fusionen sind beim adulten Gliom selten und treten in etwa 0,5–2 % der Fälle auf. Sie kommen bei weniger als etwa 5 % der pädiatrischen Gliome vor, einschließlich IDH-wilder GBM und pädiatrischer hochgradiger Gliome. Beispiele hierfür sind BCAN-NTRK1-, BCR-NTRK2- und EML4-NTRK3-Fusionen.

Larotrectinib ist ein NTRK-Inhibitor. Die FDA hat larotrectinib im November 2018 für erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren zugelassen. Die Zulassung umfasst Patientinnen und Patienten mit metastasierter Erkrankung oder deren chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerwiegender Morbidität führen würde, und die keine befriedigenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben. Sie umfasst auch Patientinnen und Patienten, deren Krebs nach einer Behandlung fortschritt.

Diese Zulassung basierte auf den SCOUT- und NAVIGATE-Studien. Eine kombinierte Analyse umfasste 33 Patientinnen und Patienten: 7 Erwachsene und 26 pädiatrische Patientinnen und Patienten mit rezidivierten oder progressiven primären Malignomen des zentralen Nervensystems, die NTRK-Fusion-positiv waren. Die objektive Ansprechrate betrug 30 %. Die Ansprechraten-Dauer bei 12 Monaten lag bei 75 %. Das progressionsfreie Überleben bei 12 Monaten betrug 56 %. Das Gesamtüberleben bei 12 Monaten betrug 85 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate.

Von der FDA zugelassene Therapie: Dordaviprone für H3K27M-Gliome

Dordaviprone ist ein Antagonist des Dopamin-Rezeptors der Subtyp 2 (D2DR) und ein Induktor der Caseinolytischen Protease P (ClpP). Die FDA hat dordaviprone im August 2025 für Patientinnen und Patienten ab 1 Jahr mit DMG-H3K27M bei fortschreitender Erkrankung nach vorangegangener Therapie zugelassen.

Diese Zulassung basierte auf mehreren Studien: ONC006, ONC013, ONC014, ONC016, ONC018. Eine kombinierte Analyse umfasste 50 Patientinnen und Patienten: 46 Erwachsene und 4 pädiatrische Patientinnen und Patienten älter als 2 Jahre mit rezidiviertem, nicht-pontinem und nicht-spinalem DMG-H3K27M. Alle Patientinnen und Patienten waren mehr als 90 Tage nach der Strahlentherapie, und ihre Läsionen waren mit den RANO-HGG-Kriterien messbar.

Die objektive Ansprechrate betrug 20 %. Die Krankheitskontrollrate betrug 40 %. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 11,2 Monate. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 8,3 Monate. Das progressionsfreie Überleben bei 6 Monaten betrug 35,1 %. Das mediane Gesamtüberleben betrug 13,7 Monate.

Untersuchte zielgerichtete Therapien

Mehrere untersuchte Wirkstoffe zielen auf DNA-Reparatur und metabolische Abhängigkeiten ab. Diese Wirkstoffe sind noch nicht von der FDA für Gliome zugelassen.

DNA-Schadensantwortwege sind eine wichtige Schwachstelle. Das ATM-Protein repariert Doppelstrangbrüche in der DNA. Das ATR-Protein koordiniert die DNA-Reparatur, einschließlich Einzelstrangbrüche. Das DNA-PK-Protein repariert Doppelstrangbrüche über nicht-homologe Endverknüpfung. Das PARP-Protein repariert Einzelstrangbrüche. Inhibitoren von ATM, ATR, DNA-PK und PARP werden untersucht. Die Blockade dieser Proteine erhöht die Ansammlung genetischer Schäden, was zu genomischer Instabilität und Zelltod der Krebszellen führen kann.

Eine weitere Schwachstelle betrifft die mitochondriale Protease ClpP. Die gezielte Beeinflussung von ClpP erhöht die integrierte Stressantwort, was zu einer p53-unabhängigen Apoptose (programmierter Zelltod) führt. Sie verringert auch das Signal für das Zellüberleben. Dordaviprone wirkt teilweise über diesen Mechanismus.

Die Transkriptionsregulation ist ein weiteres Ziel. Die homozygote Deletion von MTAP tritt bei etwa 30–50 % der IDH-wilden GBM auf. Diese Deletion geht häufig mit einer CDKN2A/B-Deletion einher. Der Verlust von MTAP führt zur Akkumulation von Methylthioadenosin (MTA), das PRMT5 hemmt. PRMT5 ist ein Transkriptionsregulator. Die Targeting von Tumoren mit homozygoter MTAP-Deletion mittels PRMT5-Inhibitoren erhöht die Empfindlichkeit gegenüber DNA-Schäden und verringert die Zellzykluskontrolle sowie die Genregulation. MAT2A-Inhibitoren werden ebenfalls untersucht.

Die Zellzykluskontrolle ist ein weiteres Ziel. Eine fokale Amplifikation von CDK4 tritt bei etwa 20 % der IDH-wildtypischen GBM auf, und eine CDK6-Amplifikation bei etwa 5 %. CDK4/6-Inhibitoren blockieren den Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus und reduzieren so die Zellproliferation.

Zu den weiteren untersuchten Signalwegen gehören PI3K, AKT und mTOR. Punktmutationen in PIK3CA und PIK3R1 treten bei etwa 5–10 % der IDH-wildtypischen GBM und IDH-mutierten Tumore auf. PTEN-Mutationen kommen bei etwa 30 % der IDH-wildtypischen GBM vor. TSC1- und TSC2-Mutationen treten bei etwa 85 % der subependymalen Riesenzellastrozytome (SEGA) auf. Inhibitoren von PI3K, AKT und mTOR werden untersucht.

EGFR-Veränderungen sind bei IDH-wildtypischen GBM häufig. Eine fokale EGFR-Amplifikation tritt in 45 % der Fälle auf. Die EGFRvIII-In-Frame-Deletion kommt bei 25–30 % der EGFR-amplifizierten IDH-wildtypischen GBM vor. EGFR-Inhibitoren werden untersucht. Eine fokale PDGFRA-Amplifikation tritt bei etwa 15 % der IDH-wildtypischen GBM und bei etwa 30 % der DMG-H3K27M auf. FGFR-Fusionen wie FGFR3-TACC3 kommen bei etwa 3–8 % der IDH-wildtypischen GBM vor.

Neue Strategien für die Arzneimittelabgabe

Die Verabreichung von Arzneimitteln an Hirntumore ist eine große Herausforderung. Die Blut-Hirn-Schranke begrenzt, welche Medikamente den Tumor erreichen können. Der Übersichtsartikel diskutiert sich entwickelnde Strategien zur Arzneimittelabgabe als einen wichtigen Untersuchungsgegenstand.

Diese Strategien zielen darauf ab, die Menge des Arzneimittels zu verbessern, die den Tumor erreicht. Eine bessere Abgabe könnte die Wirksamkeit bestehender gezielter Therapien erhöhen. Dies ist ein aktives Forschungsgebiet in der Neuro-Onkologie.

Anhaltende Herausforderungen im Fachgebiet

Mehrere Herausforderungen behindern den therapeutischen Fortschritt bei adulten Gliomen. Tumore mit zielbaren Veränderungen machen nur eine Minderheit der adulten Gliome aus. Das bedeutet, dass die meisten Patienten keinen Tumor mit einer zugelassenen Option für eine gezielte Therapie haben.

Selbst wenn ein Ziel vorhanden ist, sind die zugelassenen Therapien nicht kurativ. Sie können das Fortschreiten verzögern und den Bedarf an einer Chemoradiotherapie hinauszögern, beseitigen den Tumor jedoch nicht.

Signalweg-Redundanz und Cross-Talk begrenzen die Wirksamkeit von zielgerichteten Monotherapien. Wenn ein Signalweg blockiert wird, können Tumorzellen alternative Signalwege nutzen, um zu überleben. Daher werden Kombinationstherapien untersucht.

Die Blut-Hirn-Schranke bleibt eine Barriere für eine wirksame Arzneimittelabgabe. Nicht alle zielgerichteten Wirkstoffe dringen gut ins Gehirn ein. Vorasidenib wurde unter anderem aufgrund der besseren Gehirndurchdringung gegenüber Ivosidenib ausgewählt.

Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien können im Laufe der Zeit entstehen. Die Kombination eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor ist eine Strategie, die eingesetzt wird, um das Auftreten von Resistenzen zu verringern.

Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten

Zielgerichtete Therapien haben begonnen, die Behandlung molekular definierter Subgruppen adulter Gliome zu verändern. Das bedeutet, dass Patientinnen und Patienten, deren Tumore bestimmte Mutationen aufweisen, neue Behandlungsoptionen haben können.

Für Patientinnen und Patienten mit einem WHO-Grad-2-IDH1/2-mutierten Gliom nach der Operation ist Vorasidenib nun eine von der FDA zugelassene Option. Die INDIGO-Studie zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 27,7 Monaten im Vergleich zu 11,1 Monaten für das Placebo. Dies stellt eine bedeutsame Verzögerung des Tumorfortschreitens dar.

Für Patientinnen und Patienten mit BRAF V600E-mutierten Gliomen ist die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib von der FDA zugelassen. Bei hochgradigen Gliomen betrug die objektive Ansprechrate 33 %. Bei niedriggradigen Gliomen betrug die objektive Ansprechrate 54 %.

Für Patientinnen und Patienten mit NTRK-Fusion-positiven Tumoren ist Larotrectinib von der FDA zugelassen. In der kombinierten Analyse betrug die objektive Ansprechrate 30 %.

Für Patientinnen und Patienten mit DMG-H3K27M und fortschreitender Erkrankung nach vorangegangener Therapie ist Dordaviprone von der FDA zugelassen. In der kombinierten Analyse betrug die objektive Ansprechrate 20 % und die Krankheitskontrollrate 40 %.

Die klinischen Vorteile dieser Therapien sind jedoch bisher begrenzt. Sie sind nicht kurativ und gelten nur für Patientinnen und Patienten, deren Tumore die jeweilige molekulare Veränderung aufweisen.

Einschränkungen der Evidenz

Die Übersicht identifiziert mehrere Einschränkungen der aktuellen Evidenz. Die INDIGO-Studie schloss nur nicht kontrastmittelaufnehmende Tumoren ein, vorasidenib ist jedoch unabhängig von einer Kontrastmittelaufnahme zugelassen. Das bedeutet, dass die Studie keine kontrastmittelaufnehmenden Tumoren direkt untersuchte.

Die INDIGO-Studie schloss nur Tumoren mit messbarer Erkrankung ein, vorasidenib ist jedoch für nach kompletter Resektion (gross-totally resected) verbliebene Tumoren zugelassen. Die Studie untersuchte keine Patienten ohne messbare Erkrankung nach der Operation.

Der Einfluss von vorasidenib auf das Gesamtüberleben ist noch nicht belegt. Das progressionsfreie Überleben wurde verlängert, es ist jedoch noch nicht bekannt, ob sich dies in einem längeren Gesamtüberleben niederschlägt.

Der Nutzen von vorasidenib über die verschiedenen Tumorgrade hinweg bleibt weiterhin Gegenstand der Untersuchung. Erste Hinweise deuten auf einen möglichen Vorteil bei ausgewählten nicht kontrastmittelaufnehmenden Gliomen vom Grad 3 hin, dies ist jedoch noch nicht bestätigt.

Für Patienten mit kontrastmittelaufnehmenden Tumoren ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung unerlässlich. Diese Bewertung sollte von einem multidisziplinären Team und unter Einbeziehung der Patientinnen und Patienten erfolgen.

Viele der beschriebenen Studien sind Einzelarm- oder Basket-Studien, die inhärente Einschränkungen aufweisen. Einzelarmstudien vergleichen das Arzneimittel nicht mit einem Placebo oder einer Standardtherapie. Basket-Studien testen ein einzelnes Arzneimittel bei vielen Krebsarten, was die Interpretation der Ergebnisse für eine spezifische Tumorentyp erschweren kann.

Empfehlungen und künftige Richtungen

Patientinnen und Patienten mit adultem Gliom sollten mit ihrem Behandlungsteam über die molekulare Diagnostik ihres Tumors sprechen. Die molekulare Diagnostik identifiziert, ob der Tumor IDH-Mutationen, BRAF-V600E-Mutationen, NTRK-Fusionen oder H3K27M-Mutationen aufweist. Diese Ergebnisse bestimmen, ob eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie eine Option ist.

Für Patientinnen und Patienten mit einem Gliom vom Grad 2 mit IDH1/2-Mutation nach der Operation kann vorasidenib in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung sollte berücksichtigen, ob der Tumor kontrastmittelaufnehmend oder nicht kontrastmittelaufnehmend ist und ob er nach kompletter Resektion (gross-totally resected) verblieben ist. Ein multidisziplinäres Team und die Patientinnen und Patienten sollten diese Entscheidung mitinformieren.

Für Patienten mit kontrastmittelaufnehmenden Tumoren ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung unerlässlich. Die INDIGO-Studie schloss keine kontrastmittelaufnehmenden Tumoren ein, sodass der Nutzen in diesem Setting weniger sicher ist.

Mehrere Bereiche erfordern weitere Forschung. Dazu gehören:

• Kombination von mIDHI mit Chemoradiotherapie oder Immuntherapien
• Der Nutzen von vorasidenib über die verschiedenen Tumorgrade hinweg
• Der Einfluss von vorasidenib auf das Gesamtüberleben
• Neue Wirkstoffe, die auf DNA-Reparatur und metabolische Abhängigkeiten abzielen
• Immunbasierte Strategien
• Fortgeschrittene Strategien der Arzneimittelabgabe

Mehrere klinische Studien laufen, um die Vorteile von Kombinationstherapien besser zu charakterisieren. Die European Organization for Research and Treatment of Cancer und andere Gruppen führen diese Studien durch.

Das Feld bewegt sich hin zu einer personalisierten Behandlung basierend auf dem molekularen Profil jedes Tumors. Wenn neue Ziele identifiziert und neue Arzneimittel entwickelt werden, können mehr Patientinnen und Patienten Zugang zu zielgerichteten Therapien erhalten. Die Vorteile bleiben jedoch bisher begrenzt, und die meisten adulten Gliome haben immer noch keine zugelassene zielgerichtete Behandlung.

Häufig gestellte Fragen

Welche molekularen Tests sollte ich mein Behandlungsteam bezüglich meines Glioms ansprechen?

Patienten mit adultem Gliom sollten mit ihrem Behandlungsteam die molekulare Diagnostik ihres Tumors besprechen. Die Testung identifiziert, ob der Tumor IDH-Mutationen, BRAF-V600E-Mutationen, NTRK-Fusionen oder H3K27M-Mutationen aufweist. Diese Ergebnisse bestimmen, ob eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie eine Option ist. Die molekulare Diagnostik sucht nach spezifischen Genveränderungen im Tumor und bestimmt heute, wie Ärzte Gliome klassifizieren und das Ergebnis vorhersagen.

Ich habe wegen eines WHO-Grad-2-IDH-mutierten Glioms eine Operation hinter mir. Komme ich für Vorasidenib in Frage?

Vorasidenib wurde im August 2024 von der FDA für das WHO-Grad-2-IDH1/2-mutierte Gliom nach einer Operation zugelassen. In der INDIGO-Studie mit 331 Patienten mit residuellen oder rezidivierten WHO-Grad-2, nicht-enhancing IDH1/2-mutierten Gliomen betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 27,7 Monate unter Vorasidenib versus 11,1 Monate unter Placebo. Die Studie schloss enhancing Tumoren aus, daher ist für enhancing Tumoren eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch ein multidisziplinäres Team unerlässlich.

Was bedeutet eine progressionsfreie Überlebenszeit von 27,7 Monaten für mich?

Progressionsfreies Überleben ist die Zeit bis zum Wachstum des Tumors oder bis zum Tod des Patienten. In der INDIGO-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 27,7 Monate für Vorasidenib im Vergleich zu 11,1 Monaten für Placebo. Das bedeutet, dass die Hälfte der Patienten in der Vorasidenib-Gruppe bei 27,7 Monaten nicht progrediiert war. Es bedeutet nicht, dass der Tumor eliminiert wurde; diese Therapien sind nicht kurativ.

Welche Risiken oder Nebenwirkungen hat Vorasidenib?

In der INDIGO-Studie war Vorasidenib gut verträglich. Das klinisch bedeutsamste unerwünschte Ereignis war eine Erhöhung der Aminotransferasen vom Grad 3 oder höher bei 9,6 % der Patienten. Aminotransferasen sind Leberenzyme, daher weist dieses Ergebnis auf eine Leberreizung hin. Ihr Behandlungsteam kann dies überwachen. Die Studie schloss enhancing Tumoren aus, daher ist der Nutzen in diesem Setting weniger sicher und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung ist unerlässlich.

Mein Tumor weist eine BRAF V600E-Mutation auf. Welche Behandlung ist zugelassen?

Die FDA hat Dabrafenib plus Trametinib im Juni 2022 für Patienten ab 6 Jahren mit nicht resezierbaren oder metastasierten BRAF V600E-mutierten soliden Tumoren, einschließlich Gliomen, zugelassen. In der ROAR-Basket-Studie betrug die objektive Ansprechrate in der Kohorte mit hochgradigen Gliomen bei 45 Patienten 33 % und in der Kohorte mit niedriggradigen Gliomen bei 13 Patienten 54 %. Diese Therapien sind nicht kurativ.

Was ist Dordavipron und wer kann es erhalten?

Dordavipron ist ein Antagonist des Dopamin-Rezeptors der Subtyp-2 und ein ClpP-Induktor. Die FDA hat es im August 2025 für Patienten ab 1 Jahr mit H3K27M-mutiertem diffus angelegtem Glioma der Mittellinie mit progressiver Erkrankung nach vorangegangener Therapie zugelassen. In einer kombinierten Analyse von 50 Patienten betrug die objektive Ansprechrate 20 % und die Krankheitskontrollrate 40 %. Das mediane Gesamtüberleben betrug 13,7 Monate. Es ist nicht kurativ.

Sind zielgerichtete Therapien für Gliome kurativ?

Nein. Die Überprüfung betont, dass diese Therapien ausgewählten Patienten helfen, aber nicht kurativ sind. Sie können das Fortschreiten verzögern und den Bedarf an Chemoradiation hinauszögern, beseitigen den Tumor jedoch nicht. Für die meisten adulten Gliome gibt es weiterhin keine zugelassene zielgerichtete Behandlung. Tumoren mit behandelbaren Veränderungen machen eine Minderheit der adulten Gliome aus. Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien können im Laufe der Zeit auftreten, und Kombinationstherapien werden untersucht.

Wann sollte ein Patient mit einem adulten Gliom eine zweite Meinung bezüglich einer zielgerichteten Therapie einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn die molekulare Diagnostik nicht überprüft wurde, da der IDH-Mutationsstatus, BRAF V600E, NTRK-Fusionen und H3K27M bestimmen, ob eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie zutrifft. Es ist auch sinnvoll, wenn Vorasidenib für einen enhancing oder vollständig resezierten Tumor vorgeschlagen wird, da die INDIGO-Studie nur nicht-enhancing, messbare, therapienaive WHO-Grad-2 IDH-mutierte Gliome einschloss und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch ein multidisziplinäres Team unerlässlich ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Recent Advances in Targeted Therapies for Adult Gliomas.

Authors: Lasica AB, Tang AR, Iqbal A, Nakhate V, Wen PY.

Author affiliations: Center for Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Center For Tumors of the Nervous System, Mass General Brigham Cancer Institute, Boston, MA, USA

Publication: Current Neurology and Neuroscience Reports (2026) 26:20

DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-026-01484-4

Received: 8 October 2025 / Accepted: 4 February 2026 / Published: © The Author(s) 2026

Article type: Review

Keywords: Glioma, Targeted therapy, IDH mutant, IDH wildtype, Glioblastoma, IDH inhibitor

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt nicht die Konsultation eines qualifizierten Gesundheitsdienstleisters. Patienten sollten ihre individuelle Diagnose und Behandlungsoptionen mit ihrem Behandlungsteam besprechen.