Aufeinanderfolge neuer Immuntherapeutika beim multiplen Myelom: Praktische Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Empfehlungen wichtig sind
• Die neuen Immuntherapeutika erklärt
• Wie Ärztinnen und Ärzte eine Behandlung auswählen
• Warum Resistenzen entstehen und warum die Aufeinanderfolge wichtig ist
• BCMA-CAR-T-Zell-Therapie nach vorangegangener BCMA-Behandlung
• Aufeinanderfolge von Therapien mit Zielrichtung auf BCMA und GPRC5D
• Wichtige Empfehlungen des European Myeloma Network
• Einschränkungen der Evidenz
• Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Bei geeigneten Patientinnen und Patienten sollte eine CAR-T-Zell-Therapie mit Zielrichtung auf BCMA vor bispezifischen Antikörpern oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit Zielrichtung auf BCMA gewählt werden, wenn eine CAR-T-Zell-Therapie innerhalb eines kurzen Zeitraums verfügbar ist.
• Eine vorangegangene Therapie mit Zielrichtung auf BCMA verringert die Wirksamkeit einer nachfolgenden CAR-T-Zell-Therapie mit Zielrichtung auf BCMA, wobei in mehreren Studien niedrigere Ansprechraten und ein kürzeres progressionsfreies Überleben beobachtet wurden.
• Der Wechsel zu einem anderen Zielantigen, wie GPRC5D, ist wirksamer als die Wiederverwendung desselben Antigens mit einer anderen Wirkungsweise.
• Eine Überbrückungstherapie mit einem bispezifischen Antikörper mit Zielrichtung auf GPRC5D nach der Apherese kann die Tumorbürde verringern und die Ergebnisse der nachfolgenden CAR-T-Zell-Therapie verbessern.
• Die Schaffung eines Intervalls ohne bispezifische Antikörper kann die Wirksamkeit einer sequenziellen Anwendung bispezifischer Antikörper verbessern.

Hintergrund: Warum diese Leitlinie wichtig ist

Multiples Myelom (MM) ist ein Krebs der Plasmazellen, einer Art weißer Blutkörperchen, die im Knochenmark vorkommen. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiples Myelom werden zunehmend Kombinationen aus drei oder vier Medikamenten eingesetzt. Diese Kombinationen umfassen CD38-Zielgerichtete Antikörper, immunmodulatorische Medikamente (IMiDs, die das Immunsystem modulieren) und Proteasom-Inhibitoren (PIs, die eine Struktur innerhalb der Zellen blockieren, die für den Abbau von Proteinen verantwortlich ist).

Viele Patienten entwickeln im Laufe der Zeit eine Erkrankung, die nicht mehr auf diese Behandlungen anspricht. Dies wird als rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom bezeichnet. Für diese Patienten zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs oder später sind neue Medikamente mit völlig neuen Angriffsmethoden auf den Krebs erforderlich.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Immuntherapien, die zwei spezifische Proteine auf Myelomzellen ansprechen — BCMA und GPRC5D — bei diesen Patienten hochwirksam sind. Eine Immuntherapie ist eine Behandlung, die das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs einsetzt. Da es nun so viele neue Optionen gibt, ist die Wahl des einzusetzenden Medikaments und dessen Reihenfolge zunehmend komplex geworden.

Dieser Überblick des European Myeloma Network (EMN) enthält Empfehlungen dazu, wie diese neuen Therapien am besten in das aktuelle Behandlungsumfeld integriert werden können. Die Empfehlungen basieren auf den zum Zeitpunkt der Erstellung verfügbaren Beweisen.

Erklärung der neuen Immuntherapeutika

Drei Haupttypen von BCMA- und GPRC5D-Zielgerichteten Immuntherapien sind derzeit verfügbar: CAR-T-Zell-Therapie, bispezifische Antikörper (BsAbs) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Jede wirkt auf unterschiedliche Weise.

CAR-T-Zell-Therapie beinhaltet die Entnahme der eigenen T-Zellen (Immunzellen) eines Patienten, deren genetische Veränderung zur Erkennung eines Ziels auf Krebszellen und deren anschließende Rückführung in den Patienten. Dieser Prozess dauert Zeit, da die Zellen hergestellt werden müssen. Derzeit sind zwei BCMA-Zielgerichtete CAR-T-Zell-Therapien für rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom zugelassen:

• Cilta-cel (Handelsname Carvykti) — zugelassen für Patienten mit lenalidomid-refraktärem multiples Myelom nach mindestens einer vorangegangenen Behandlungslinie.
• Ide-cel (Handelsname Abecma) — zugelassen für Patienten mit triple-class-exposed multiples Myelom nach mindestens zwei vorangegangenen Behandlungen. "Triple-class-exposed" bedeutet, dass der Patient drei großen Klassen von Medikamenten ausgesetzt war: CD38-Antikörpern, IMiDs und PIs.

Cilta-cel bindet gleichzeitig an zwei verschiedene BCMA-Epitope (Zielstellen), was ihm eine hohe Avidität der Bindung verleiht. Avidität bedeutet die Stärke, mit der die Therapie an ihr Ziel bindet. Dies könnte erklären, warum cilta-cel eine höhere Wirksamkeit als ide-cel aufweist. Allerdings ist die cilta-cel-Therapie im Vergleich zu ide-cel auch mit einer höheren Rate an schweren CRS, schwerem ICANS und verzögerter Neurotoxizität verbunden.

CRS steht für Zytokinfreisetzungssyndrom, eine Immunreaktion, die Fieber und andere Symptome verursachen kann. ICANS steht für Immunzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom, das neurologische Symptome umfasst. Neurotoxizität bedeutet Schädigung oder Funktionsstörung des Nervensystems.

Im Gegensatz zu CAR-T-Zell-Produkten, die für jeden Patienten hergestellt werden müssen, sind bispezifische Antikörper (BsAbs) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sofort verfügbare "Off-the-Shelf"-Medikamente. Dies ermöglicht es Ärzten, Patienten mit aggressivem Rezidiv sofort zu behandeln, ohne auf die Herstellung warten zu müssen.

Die BCMA-Zielgerichteten bispezifischen Antikörper sind:

• Teclistamab (Handelsname Tecvayli)
• Elranatamab (Handelsname Elrexfio)
• Linvoseltamab

Diese drei Medikamente sind zur Behandlung von triple-class-exposed multiples Myelom zugelassen. Talquetamab (Handelsname Talvey) ist derzeit der einzige zugelassene GPRC5D-Zielgerichtete bispezifische Antikörper mit derselben Zulassungsindikation.

Der FcRH5-Zielgerichtete bispezifische Antikörper cevostamab ist bei stark vorbehandeltem multiples Myelom wirksam, ist jedoch derzeit nicht zugelassen.

Die zugelassenen bispezifischen Antikörper mit Zielrichtung auf BCMA und GPRC5D weisen eine vergleichbare Wirksamkeit auf (wie gut sie wirken). Beide Typen sind mit einem ähnlichen Risiko für ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und ein Immunzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) verbunden. Das Infektionsrisiko ist jedoch bei bispezifischen Antikörpern mit Zielrichtung auf BCMA höher. Talquetamab steht im Zusammenhang mit Haut- und Nagelerkrankungen sowie oralen unerwünschten Ereignissen wie Dysgeusie (verändertes oder verzerrtes Geschmacksempfinden), Dysphagie (Schluckbeschwerden) und Mundtrockenheit. Talquetamab verursacht auch einen Gewichtsverlust und seltener eine zerebelläre Toxizität (Probleme mit Koordination und Gleichgewicht, die durch Auswirkungen auf das Kleinhirn, einen Teil des Gehirns, entstehen).

Der Antikörper-Wirkstoff-Konjugat belantamab mafodotin (belamaf) besteht aus einem anti-BCMA-Antikörper, der kovalent mit einem Mikrotubuli-disruptierenden Wirkstoff namens Monomethyl-Auristatin F (MMAF) verbunden ist. Mikrotubuli sind Strukturen innerhalb von Zellen, die bei deren Teilung helfen; deren Störung trägt zum Abtöten von Krebszellen bei.

Als Einzelsubstanz (Monotherapie) hat belamaf eine moderate Aktivität mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 32 % bei Patienten mit triple-class-refraktärem multiplem Myelom. Die ORR ist der Prozentsatz der Patienten, deren Krebs nach der Behandlung geschrumpft ist oder verschwunden ist. Triple-class-refraktär bedeutet, dass die Erkrankung nicht mehr auf CD38-Antikörper, IMiDs und Proteasom-Inhibitoren (PIs) anspricht.

Veränderungen des Hornhautepithels sind bei belamaf häufig. Die Hornhaut ist die klare vordere Oberfläche des Auges, und diese Veränderungen können zu verschwommenem Sehen und trockenen Augen führen. Die Hornhauttoxizität kann jedoch wirksam durch verlängerte Dosierungsintervalle behandelt werden, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Patienten, die belamaf erhalten, sollten vor und während der ersten Behandlungszyklen sowie bei Verschlechterung der Symptome augenärztliche Untersuchungen durchführen lassen.

Belamaf erhielt 2020 eine bedingte Zulassung durch die FDA (U.S. Food and Drug Administration) und die EMA (European Medicines Agency). Sie wurde im November 2022 von der FDA und im Februar 2024 von der EMA vom Markt genommen. Diese Rücknahme folgte den Ergebnissen der DREAMM-3-Studie, die ein ähnliches progressionsfreies Überleben (PFS) mit belamaf im Vergleich zu Pomalidomid-Dexamethason zeigte. Das PFS ist die Zeitspanne während und nach der Behandlung, in der ein Patient mit der Erkrankung lebt, diese sich jedoch nicht verschlechtert.

Jüngere Ergebnisse aus zwei Phase-3-Studien zeigten jedoch die Überlegenheit von belamaf-Bortezomib-Dexamethason (BVd) und belamaf-Pomalidomid-Dexamethason (BPd) gegenüber Standardtherapien. Im Juli 2025 genehmigte die EMA beide auf belamaf basierenden Kombinationen zur Behandlung von Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Im Oktober 2025 genehmigte die FDA BVd für Patienten, die mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor (PI) und ein IMiD.

Wie Ärzte eine Behandlung auswählen

Die Wahl der Behandlung bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom wird zunehmend komplexer. Diese Komplexität ergibt sich aus der Verfügbarkeit mehrerer Therapiepläne und dem Fehlen randomisierter Studien, die die optimale Abfolge von Anti-Myelom-Therapien auswerten. Randomisierte Studien sind Versuche, bei denen Patienten per Zufall verschiedenen Behandlungen zugewiesen werden, was die zuverlässigste Methode zum Vergleich darstellt.

Die klinische Entscheidungsfindung bezüglich der Therapiewahl und der Arzneimittelabfolge wird durch mehrere Faktoren geleitet:

• Patientenbezogene Faktoren (wie Alter, allgemeine Gesundheit und andere medizinische Erkrankungen)
• Krankheitsmerkmale (wie die Aggressivität des Myeloms und seine genetischen Merkmale)
• Patientenpräferenzen
• Vorherige Therapieexposition (welche Medikamente der Patient bereits erhalten hat)
• Refraktärstatus (auf welche Medikamente die Erkrankung nicht mehr anspricht)
• Verfügbarkeit von Medikamenten
• Die Auswirkungen vorheriger Behandlungspläne auf die nachfolgende Therapie

Die optimale Abfolge von T-Zellen umlenkenden bispezifischen Antikörpern, CAR-T-Zell-Therapien, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und anderen Therapien bleibt ein Bereich aktiver Forschung. Die Ziele dieser Forschung sind die Verbesserung der Wirksamkeit, die Minimierung der Toxizität und die Steigerung der Kosteneffektivität.

In diesem Überblick bietet das European Myeloma Network eine umfassende Zusammenfassung der verfügbaren Evidenz zur sequenziellen Anwendung von BCMA- und GPRC5D-Zielimmuntherapien, einschließlich der kürzlich zugelassenen auf belamaf basierenden Therapiepläne. Die Autoren geben zudem Empfehlungen, wie diese neuen Therapien am besten in die aktuelle Behandlungslandschaft integriert werden können. Die Autoren bieten auch Leitlinien zur optimalen Abfolge dieser verschiedenen Immuntherapien, um die klinischen Ergebnisse für Patienten mit multiplem Myelom zu verbessern.

Warum Resistenzen entstehen und warum die Abfolge wichtig ist

Da BCMA- und GPRC5D-dirigierte Immuntherapien nun in ähnlichen therapeutischen Situationen verfügbar sind, besteht eine zentrale Herausforderung darin, diese Mittel so abzufolgen, dass die klinischen Ergebnisse optimiert werden. Das Verständnis von Resistenzmechanismen ist wichtig, um die klinische Praxis zu lenken.

Resistenz bedeutet, dass der Krebs nicht mehr auf eine Behandlung anspricht. Mehrere Mechanismen können Resistenz verursachen, wenn diese Immuntherapien nacheinander angewendet werden:

• Antigenverlust oder reduzierte Antigenexpression: Die Exposition gegenüber diesen neuen Immuntherapien kann die Menge des Zielproteins auf der Oberfläche von Myelomzellen verringern oder dazu führen, dass das Ziel vollständig verschwindet. Dies wird als (funktioneller) Antigenverlust bezeichnet. Dies kann sich negativ auf die Wirksamkeit nachfolgender Therapien auswirken, die dasselbe Tumorantigen targetieren.
• Auswahl T-Zellen-resistenter Klone: Eine vorangegangene T-Zell-Immuntherapie kann dazu führen, dass Myelomzellpopulationen, die gegen T-Zellen resistent sind, überleben und wachsen. Ein Klon ist eine Gruppe identischer Krebszellen.
• Auswirkung auf Menge oder Qualität der T-Zellen: Eine vorangegangene T-Zell-Immuntherapie kann die Anzahl und Fitness der T-Zellen eines Patienten beeinträchtigen, die für das Wirken nachfolgender T-Zell-Therapien erforderlich sind.
• Sterische Hinderung: Wenn die Epitope (Bindungsstellen) zweier bispezifischer Antikörper oder CARs, die dasselbe Antigen targetieren, eng beieinander liegen, kann die Bindung eines Antikörpers oder CARs die Bindung eines anderen Antikörpers oder CARs an sein Ziel physisch blockieren.

Insgesamt können diese Auswirkungen Konsequenzen für den richtigen Einsatz und die Wirksamkeit nachfolgender Rezidivtherapien haben.

Inwieweit eine vorangegangene BCMA-targetierte Therapie zu sterischer Hinderung führt, ist derzeit unbekannt. Sterische Hinderung beeinträchtigt dabei die Erkennung von Tumorzellen durch einen nachfolgenden BCMA-targetierten bispezifischen Antikörper, ein BCMA-targetiertes ADC oder eine BCMA-directed CAR-T-Zell-Therapie. Dies hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der überlappenden Epitope, der Bindungsaffinität, der Halbwertszeit der BCMA-directed Therapie und dem Vorliegen eines BCMA-freien Intervalls ab. Die Auswirkungen sterischer Hinderung bei sequenziell eingesetzten GPRC5D-directed Therapien sind ebenfalls unbekannt.

BCMA CAR-T-Zell-Therapie nach vorangegangener BCMA-Behandlung

Die Zulassungsstudien für zugelassene BCMA-directed Immuntherapien schlossen Patienten aus, die zuvor eine BCMA-directed Therapie erhalten hatten. Zulassungsstudien sind die Studien, die zur Arzneimittelzulassung durchgeführt werden. Obwohl größere Studien erforderlich sind, gibt es zunehmende Hinweise darauf, dass Patienten, die einer BCMA-targetierten Therapie ausgesetzt waren, immer noch auf eine nachfolgende Therapie mit einem anderen anti-BCMA-Mittel ansprechen können.

Die Wirksamkeit einer zweiten BCMA-targetierenden Modalität ist jedoch im Allgemeinen durch eine vorangegangene BCMA-directed Behandlung verringert. Dieser Effekt scheint weniger ausgeprägt zu sein, wenn zuerst eine BCMA-directed CAR-T-Zell-Therapie verabreicht wird.

Patienten, die zuvor eine nicht-zelluläre BCMA-targetierte Therapie (ein ADC oder einen bispezifischen Antikörper) erhalten hatten, wiesen nach einer BCMA-directed CAR-T-Zell-Therapie eine erheblich verkürzte Ansprechdauer und PFS auf. Die Ansprechraten waren nur geringfügig reduziert. Dies wird deutlich in Kohorte C der CARTITUDE-2-Studie veranschaulicht.

In Kohorte C der CARTITUDE-2-Studie waren die klinischen Ergebnisse mit cilta-cel bei Patienten, die zuvor nicht-zellulären BCMA-targetierenden Substanzen ausgesetzt waren, schlechter als bei BCMA-naiven Patienten (Patienten, die noch nie eine BCMA-targetierte Therapie erhalten hatten):

• ADC-exponierte Gruppe (n=13): ORR 61,5 %; mediane PFS 9,5 Monate
• Bispezifischer Antikörper-exponierte Gruppe (n=7): ORR 57,1 %; mediane PFS 5,3 Monate

Das Sicherheitsprofil von cilta-cel bei Patienten mit vorangegangener BCMA-Exposition war konsistent mit dem bei BCMA-naiven Patienten beobachteten Profil.

Ähnlich zeigte eine Real-World-Studie mit 236 Patienten, die mit cilta-cel behandelt wurden, dass eine vorangegangene BCMA-directed Therapie (n=33) mit einer schlechteren Ansprechrate im Vergleich zu Patienten ohne vorangegangene BCMA-Exposition verbunden war:

• ORR: 70 % vs. 92 %
• Mindestens komplette Remission (≥CR): 42 % vs. 75 %

Die mediane PFS betrug nur 13,6 Monate für Patienten mit vorangegangener BCMA-directed Therapie, während die mediane PFS bei allen 236 Patienten nicht erreicht wurde (12-Monats-PFS: 68 %). Obwohl die Patientenzahlen begrenzt sind, gab es keinen Unterschied in der PFS zwischen den verschiedenen Arten der vorangegangenen BCMA-targetierten Therapie (ADC versus bispezifischer Antikörper versus CAR-T-Zell-Therapie).

Darüber hinaus war in einer großen Kohorte von 203 Patienten, die kommerzielles ide-cel erhielten, eine vorangegangene BCMA-directed Therapie (n=50; 25 %) ein unabhängiger Prädiktor für schlechtere Ergebnisse:

• Gesamtansprechrate: 74 % vs. 88 %
• ≥komplette Remission: 29 % vs. 48 %
• Medianes progressionsfreies Überleben: 3,2 vs. 9,0 Monate bei Patienten mit vorangegangener BCMA-gerichteter Therapie versus denen ohne

Obwohl die Anzahl der Patienten relativ gering war, war der Einfluss vorangegangener BCMA-zielgerichteter Bispezifika (n=7) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) (n=38) ausgeprägter im Vergleich zur vorangegangenen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie (n=5):

• Gesamtansprechrate bei vorangegangenem Bispezifikum: 86 %
• Gesamtansprechrate bei vorangegangenem ADC: 68 %
• Gesamtansprechrate bei vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie: 100 %
• Medianes progressionsfreies Überleben bei vorangegangenem Bispezifikum: 2,8 Monate
• Medianes progressionsfreies Überleben bei vorangegangenem ADC: 3,2 Monate
• Medianes progressionsfreies Überleben bei vorangegangener CAR-T-Zell-Therapie: nicht erreicht

Eine größere retrospektive CIBMTR-Analyse umfasste 821 Patienten, die mit ide-cel nach Standardversorgung behandelt wurden. Diese Analyse zeigte ebenfalls, dass eine vorangegangene nicht-zelluläre BCMA-gerichtete Therapie mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben (OS) verbunden war. Eine vorangegangene nicht-zelluläre BCMA-gerichtete Therapie erhielten 14,1 % der Patienten, einschließlich ADC (n=113) oder Bispezifikum (n=3). Dies wurde mit Patienten verglichen, die keine vorangegangene BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten:

• Medianes progressionsfreies Überleben: 5,3 Monate vs. 9,7 Monate
• 1-Jahres-Gesamtüberleben: 52 % vs. 70 %

OS steht für Gesamtüberleben, also die Zeitspanne ab Behandlungsbeginn, in der Patienten noch am Leben sind. Andere Real-World-Studien unterstützen diese Erkenntnisse ebenfalls.

Sequenzierung von BCMA- und GPRC5D-gerichteten Therapien

Die verfügbaren Evidenzen, die die Sequenzierung von BCMA- und GPRC5D-zielgerichteten Modalitäten leiten, basieren derzeit auf nicht-randomisierten prospektiven Studien mit begrenzter Patientenzahl und retrospektiven Analysen. Nicht-randomisiert bedeutet, dass Patienten nicht zufällig den Behandlungen zugeteilt wurden. Retrospektiv bedeutet, dass die Daten durch Rückblick auf frühere Patientenakten gesammelt wurden.

Die Autoren konzentrieren sich auf zugelassene Behandlungsoptionen, diskutieren aber auch kurz die Sequenzierung von Therapien in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung, einschließlich Immuntherapien, die auf andere Ziele gerichtet sind.

Aus den Evidenzen ergeben sich mehrere wichtige Prinzipien:

1. BCMA-zielgerichtete Bispezifika und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sollten vor einer CAR-T-Zell-Therapie möglichst vermieden werden. Einige Studien haben gezeigt, dass diese Arzneimittel die klinischen Ergebnisse nach einer CAR-T-Zell-Therapie negativ beeinflussen.
2. CAR-T-Zell-Therapie sollte zuerst ausgewählt werden, und Bispezifika und/oder belantamab später im Krankheitsverlauf. Diese Empfehlung gilt, wenn Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet sind und wenn die CAR-T-Zell-Therapie innerhalb eines kurzen Zeitrahmens verfügbar ist.
3. Eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten bispezifischen Antikörpern kann in Betracht gezogen werden. Eine Überbrückungstherapie ist eine Behandlung, die zwischen der Entnahme der Zellen und der Infusion der CAR-T-Zellen verabreicht wird. Die Initiierung eines GPRC5D-gerichteten bispezifischen Antikörpers nach der Apherese (dem Prozess der Entnahme der Patientenzellen) kann die Tumorbürde erheblich reduzieren. Dies hat sich als wirksam erwiesen, um die Effektivität einer anschließenden BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie zu verbessern.
4. Ein Zielwechsel ist eine effektivere Strategie als der Einsatz von Wirkstoffen, die dasselbe Antigen targetieren. Eine sequenzielle Behandlung mit Wirkstoffen, die dasselbe Antigen targetieren, jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen haben, ist machbar. Allerdings haben mehrere Studien gezeigt, dass ein Wechsel zu einem anderen Zielantigen effektiver ist.
5. Das Schaffen einer bispezifischen Antikörper-freien Intervallzeit kann die Wirksamkeit verbessern. Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von bispezifischen Antikörpern durch das Schaffen einer bispezifischen Antikörper-freien Intervallzeit verbessert werden kann.

Wichtige Empfehlungen des European Myeloma Network

Das European Myeloma Network gibt folgende praktische Empfehlungen für die Sequenzierung von BCMA- und GPRC5D-targeting Immuntherapien beim multiplen Myelom:

1. Für Patienten, die für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet sind und wenn eine CAR-T-Zell-Therapie innerhalb eines kurzen Zeitrahmens verfügbar ist, wählen Sie zuerst die CAR-T-Zell-Therapie.
2. Verwenden Sie bispezifische Antikörper und/oder belantamab später im Krankheitsverlauf, nach der CAR-T-Zell-Therapie.
3. Vermeiden Sie BCMA-targeting bispezifische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate vor einer CAR-T-Zell-Therapie, wenn immer möglich, da diese Wirkstoffe die Ergebnisse nach der CAR-T-Zell-Therapie negativ beeinflussen können.
4. Erwägen Sie eine Überbrückungstherapie mit GPRC5D-gerichteten bispezifischen Antikörpern, initiiert nach der Apherese, um die Tumorbürde vor der CAR-T-Zell-Infusion erheblich zu reduzieren; eine talquetamab-Überbrückung sollte für Patienten ohne andere Überbrückungsoptionen vorbehalten sein.
5. Wenn eine sequenzielle Behandlung erforderlich ist, bevorzugen Sie den Wechsel zu einem anderen Zielantigen anstatt dasselbe Antigen mit einem anderen Wirkmechanismus erneut zu verwenden.
6. Erwägen Sie das Schaffen einer bispezifischen Antikörper-freien Intervallzeit, um die Wirksamkeit der sequenziellen Anwendung von bispezifischen Antikörpern zu verbessern.

Die optimale Behandlungssequenz hängt von verschiedenen patienten- und tumorbezogenen Merkmalen ab. Sie hängt auch von Erstattungs- und Verfügbarkeitsfragen ab, die zwischen Ländern und Gesundheitssystemen variieren.

Einschränkungen der Evidenz

Die Empfehlungen in dieser Leitlinie basieren auf nicht-randomisierten prospektiven Studien mit begrenzten Patientenzahlen und retrospektiven Analysen. Das bedeutet, dass die Evidenz nicht so stark ist wie die aus großen randomisierten kontrollierten Studien.

Viele der beschriebenen Studien umfassten kleine Patientenzahlen, die vor der CAR-T-Zell-Therapie eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten. Zum Beispiel umfassten einige Analysen nur 5 bis 50 Patienten mit vorheriger BCMA-Exposition. Größere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Die Registrierungsstudien der zugelassenen BCMA-gerichteten Immuntherapien schlossen Patienten aus, die zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten. Das bedeutet, dass die zugelassenen Medikamente nicht formal an Patienten getestet wurden, die bereits eine andere BCMA-targeting Behandlung erhalten hatten.

Das Ausmaß, in dem eine vorherige BCMA-gerichtete Therapie sterische Hinderung verursacht und wie dies die Erkennung von Tumorzellen durch nachfolgende Therapien beeinträchtigt, ist derzeit unbekannt. Die Auswirkungen der sterischen Hinderung bei sequenziell eingesetzten GPRC5D-gerichteten Therapien sind ebenfalls unbekannt.

Die Auswahl und Sequenzierung der Behandlung hängt auch von Erstattungs- und Verfügbarkeitsfragen ab, die keine medizinischen Faktoren sind, aber erheblich beeinflussen können, welche Behandlungen Patienten tatsächlich erhalten können.

Was dies für Patienten bedeutet

Wenn Sie ein rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom haben und Ihr Arzt eine BCMA- oder GPRC5D-targeting Immuntherapie in Betracht zieht, ist die Reihenfolge, in der diese Behandlungen verabreicht werden, wichtig. Die Evidenz zeigt, dass die Verabreichung von BCMA-targeting bispezifischen Antikörpern oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten vor einer BCMA-targeting CAR-T-Zell-Therapie die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie danach reduzieren kann.

Das bedeutet, dass Ihr Ärzteteam möglicherweise zuerst eine CAR-T-Zell-Therapie empfiehlt, wenn Sie für diese in Frage kommen und sie kurzfristig organisiert werden kann. Bispezifische Antikörper und auf Belantamab basierende Therapien würden dann später in Ihrem Behandlungsverlauf zum Einsatz kommen.

Wenn Sie während der Wartezeit auf die Herstellung der CAR-T-Zellen eine Behandlung zur Kontrolle Ihres Myeloms benötigen, kann Ihr Arzt einen GPRC5D-zielgerichteten bispezifischen Antikörper als Überbrückungstherapie in Betracht ziehen. Dieser Ansatz hat sich als wirksam erwiesen, um die Tumorbürde zu verringern und die Ergebnisse der nachfolgenden CAR-T-Zell-Therapie zu verbessern.

Wenn Sie bereits eine auf BCMA abzielende Therapie erhalten haben und eine weitere Behandlung benötigen, kann der Wechsel zu einer Therapie, die ein anderes Antigen (wie GPRC5D) targetet, wirksamer sein. Dies kann wirksamer sein als der Einsatz eines weiteren auf BCMA abzielenden Arzneimittels. Ihr Arzt könnte auch einen behandlungsfreien Zeitraum zwischen bispezifischen Antikörpern in Betracht ziehen, um deren Wirksamkeit zu verbessern.

Es ist wichtig, mit Ihrem Behandlungsteam zu besprechen, welche Behandlungen Sie bereits erhalten haben, wie Ihr Myelom darauf angesprochen hat und welche Optionen für Sie verfügbar sind. Die optimale Sequenzierung hängt von Ihrer individuellen Situation ab, einschließlich Ihres allgemeinen Gesundheitszustands, der Merkmale Ihres Myeloms sowie der in Ihrem Gesundheitssystem verfügbaren und erstatteten Arzneimittel.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die Hauptempfehlung für die Sequenzierung von auf BCMA abzielenden Immuntherapien?

Das European Myeloma Network empfiehlt, eine auf BCMA abzielende CAR-T-Zell-Therapie vor auf BCMA abzielenden bispezifischen Antikörpern oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten durchzuführen. Dies liegt daran, dass mehrere Studien zeigen, dass die vorherige Anwendung dieser anderen BCMA-Arzneimittel die Wirksamkeit der nachfolgenden CAR-T-Zell-Therapie verringert. Die Leitlinie gilt, wenn Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie in Frage kommen und diese innerhalb eines kurzen Zeitraums verfügbar ist.

Wenn ich bereits eine auf BCMA abzielende Behandlung erhalten habe, kann ich dennoch von einer CAR-T-Zell-Therapie profitieren?

Ja, aber der Nutzen kann verringert sein. In einer Real-World-Studie mit 236 Patienten hatten diejenigen mit vorheriger BCMA-zielgerichteter Therapie eine Gesamtansprechrate von 70 % gegenüber 92 % bei denen ohne solche Vorgeschichte sowie ein medianes progressionsfreies Überleben von 13,6 Monaten gegenüber nicht erreicht. In einer weiteren Studie mit 203 Patienten sagte eine vorherige BCMA-Therapie schlechtere Ergebnisse voraus. Die Ansprechraten waren nur geringfügig reduziert, die Anspreddauer jedoch erheblich beeinträchtigt.

Was ist eine Überbrückungstherapie und wann wird sie eingesetzt?

Eine Überbrückungstherapie ist eine Behandlung, die zwischen der Entnahme Ihrer Zellen für die CAR-T-Zell-Therapie und dem Zeitpunkt der Infusion der CAR-T-Zellen verabreicht wird. Ein GPRC5D-zielgerichteter bispezifischer Antikörper wie Talquetamab kann als Überbrückungstherapie in Betracht gezogen werden. Der Beginn nach der Apherese kann die Tumorbürde erheblich verringern und die Wirksamkeit der nachfolgenden auf BCMA gerichteten CAR-T-Zell-Therapie verbessern.

Warum ist die Reihenfolge dieser Immuntherapien wichtig?

Die Anwendung einer auf BCMA abzielenden Therapie kann zu Resistenzen gegenüber späteren Therapien führen. Mechanismen umfassen den Verlust des Antigens (das Verschwinden des Zielproteins von den Myelomzellen), die Selektion T-Zellen-resistenter Klone sowie Auswirkungen auf Menge oder Qualität der T-Zellen. Außerdem kann ein Arzneimittel, wenn sich die Bindungsstellen überschneiden, ein anderes physisch daran hindern, zu binden. Der Wechsel zu einem anderen Zielantigen wie GPRC5D scheint wirksamer zu sein als die Wiederverwendung desselben Antigens.

Was sind die Nebenwirkungen von auf BCMA- und GPRC5D abzielenden bispezifischen Antikörpern?

Beide Typen weisen eine vergleichbare Wirksamkeit und ein ähnliches Risiko für ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und ICANS (neurologische Symptome) auf. Allerdings bergen auf BCMA abzielende bispezifische Antikörper ein höheres Infektionsrisiko. Talquetamab, das GPRC5D targetet, ist mit Haut- und Nagelerkrankungen, veränderten Geschmacksempfinden, Schluckbeschwerden, Mundtrockenheit, Gewichtsverlust und seltener zerebellärer Toxizität, die Koordination und Gleichgewicht beeinträchtigt, verbunden.

Was ist Belantamab Mafodotin und ist es verfügbar?

Belantamab mafodotin (belamaf) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf BCMA abzielt. Es wurde in den Jahren 2022–2024 vom Markt genommen, aber im Jahr 2025 genehmigte die EMA zwei belamaf-basierte Kombinationen und die FDA eine für Patienten, die vorherige Therapien erhalten hatten. Es kann Hornhautveränderungen verursachen, die zu verschwommenem Sehen und trockenen Augen führen, was durch verlängerte Dosierungsintervalle und Augenuntersuchungen behandelt wird.

Wie stark ist die Evidenz hinter diesen Sequenzierungsempfehlungen?

Die Empfehlungen basieren auf nicht-randomisierten prospektiven Studien mit begrenzter Patientenzahl und retrospektiven Analysen, nicht auf großen randomisierten Studien. Viele Studien umfassten nur 5 bis 50 Patienten mit vorheriger BCMA-Exposition. Die Zulassungsstudien für zugelassene auf BCMA gerichtete Immuntherapien schlossen Patienten aus, die zuvor eine auf BCMA gerichtete Therapie erhalten hatten. Größere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Ich habe ein rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom und mein Arzt möchte vor der CAR-T-Zell-Therapie einen BCMA-bispezifischen Antikörper beginnen — sollte ich eine zweite Meinung zur Sequenzierung einholen?

Ja, dies ist ein angemessener Punkt, um eine zweite Meinung einzuholen. Die Gabe von BCMA-Zielgerichteten Bispezifika oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten vor einer BCMA-Zielgerichteten CAR-T-Zell-Therapie kann die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie danach verringern. Daher empfehlen Leitlinien, bei Eligibilität und Verfügbarkeit innerhalb eines kurzen Zeitraums zuerst eine CAR-T-Zell-Therapie auszuwählen und Bispezifika sowie belantamab für später zurückzuhalten. Eine zweite Meinung kann Ihre bisherigen Behandlungen überprüfen und prüfen, ob ein anderes Ziel wie GPRC5D oder eine bispezifika-freie Intervallphase zu Ihrer Situation passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network

Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee

Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260

DOI: 10.1002/hem3.70260

Article type: Guidelines — Evidence-Based

Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.