目录
- 要点
- 背景：为何本指导至关重要
- 新型免疫治疗药物解析
- 医生如何选择合适的治疗方案
- 耐药性的产生及序贯使用的重要性
- 既往接受过BCMA治疗后使用BCMA CAR-T细胞疗法
- BCMA与GPRC5D靶向治疗的序贯安排
- 欧洲骨髓瘤网络的关键建议
- 证据的局限性
- 这对患者意味着什么
- 常见问题解答
- 信息来源
要点
- 对于符合条件的患者，如果CAR-T细胞疗法可在短时间内获得，应优先选择BCMA靶向CAR-T细胞疗法，而非BCMA靶向双特异性抗体或抗体药物偶联物。
- 既往接受过BCMA靶向治疗会降低后续BCMA靶向CAR-T细胞疗法的疗效，多项研究显示其缓解率较低且无进展生存期较短。
- 切换到不同的靶抗原（如GPRC5D）比使用不同作用机制但针对相同抗原的治疗更为有效。
- 在单采术后使用GPRC5D靶向双特异性抗体进行桥接治疗，可能有助于降低肿瘤负荷并改善后续CAR-T细胞疗法的效果。
- 建立双特异性抗体治疗间隔期可能提高序贯使用双特异性抗体的疗效。
背景：为何本指导原则至关重要
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞癌，浆细胞是存在于骨髓中的一种白细胞。新诊断的多发性骨髓瘤患者越来越多地接受三种或四种药物的联合治疗。这些联合方案包括靶向CD38的抗体、免疫调节药物（IMiDs，可调节免疫系统）和蛋白酶体抑制剂（PIs，可阻断细胞内分解蛋白质的结构）。
许多患者最终会发展为对这些治疗不再有效的疾病。这被称为复发/难治性多发性骨髓瘤。对于这些在首次复发或更晚阶段的患者，需要具有全新抗癌机制的新药。
多项研究表明，靶向骨髓瘤细胞上两种特定蛋白——BCMA和GPRC5D的免疫疗法在这些患者中具有很高的活性。免疫疗法是一种利用人体免疫系统来对抗癌症的治疗方法。由于现在存在如此多的新选择，选择使用哪种药物以及用药顺序变得越来越复杂。
欧洲骨髓瘤网络（EMN）发表的这篇综述提供了如何将这些新疗法最好地纳入当前治疗格局的建议。这些建议基于撰写时可获得的证据。
新型免疫疗法药物解析
目前已有三种主要的BCMA和GPRC5D定向免疫疗法：CAR-T细胞疗法、双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联物（ADCs）。它们的作用机制各不相同。
CAR-T细胞疗法涉及收集患者自身的T细胞（免疫细胞），对其进行基因工程改造以识别癌细胞上的靶点，然后将其回输到患者体内。由于必须制造这些细胞，该过程需要时间。目前有两种获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤的BCMA定向CAR-T细胞疗法：
- Cilta-cel（商品名Carvykti）——获批用于至少经过1线治疗后、来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者。
- Ide-cel（商品名Abecma）——获批用于至少经过2线治疗后、三重类暴露多发性骨髓瘤患者。“三重类暴露”意味着患者已接受过三大类药物：CD38抗体、IMiDs和PIs。
Cilta-cel同时结合两个不同的BCMA表位（靶点），这赋予了它高亲和力结合。亲和力是指疗法与其靶点结合的强度。这可能解释了为何Cilta-cel的活性高于Ide-cel。然而，与Ide-cel相比，Cilta-cel治疗也与更高比例的严重细胞因子释放综合征、严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征以及延迟性神经毒性相关。
CRS代表细胞因子释放综合征，这是一种可引起发热和其他症状的免疫反应。ICANS代表免疫效应细胞相关神经毒性综合征，涉及神经系统症状。神经毒性意味着神经系统的损伤或功能障碍。
与必须为每位患者单独制造的CAR-T细胞产品不同，双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联物（ADCs）是立即可用的“现货”药物。这使得医生能够立即治疗病情急剧复发的患者，而无需等待制造过程。
BCMA靶向双特异性抗体包括：
- Teclistamab（商品名Tecvayli）
- Elranatamab（商品名Elrexfio）
- Linvoseltamab
这三种药物获批用于治疗三重类暴露多发性骨髓瘤。Talquetamab（商品名Talvey）是目前唯一获批的GPRC5D靶向双特异性抗体，具有相同的标签适应症。
靶向FcRH5的双特异性抗体Cevostamab在重度预处理的多发性骨髓瘤中有效，但目前尚未获批。
已获批的靶向BCMA和GPRC5D的双特异性抗体具有相当的疗效（即作用效果）。这两类药物均伴有相似程度的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险。然而，靶向BCMA的双特异性抗体的感染风险更高。Talquetamab与皮肤和指甲疾病、口腔不良事件（如味觉改变或扭曲、吞咽困难和口干）有关。Talquetamab还会导致体重下降，较少见的是小脑毒性（由对小脑——大脑的一部分——的影响引起的协调和平衡问题）。
抗体药物偶联物 belantamab mafodotin（belamaf）由与微管破坏剂单甲基奥瑞他汀F（MMAF）共价连接的抗BCMA抗体组成。微管是细胞内帮助细胞分裂的结构；破坏微管有助于杀死癌细胞。
作为单一药物（单药治疗），belamaf具有适度的活性，在三类难治性多发性骨髓瘤患者中的总缓解率（ORR）为32%。ORR是指治疗后癌症缩小或消失的患者百分比。三类难治性意味着疾病不再对CD38抗体、IMiDs和PIs产生反应。
belamaf常引起角膜上皮改变。角膜是眼睛透明的前表面，这些改变可能导致视力模糊和干眼。然而，通过延长给药间隔可以有效管理角膜毒性，且不影响疗效。接受belamaf治疗的患者应在首次治疗周期前和期间，以及症状加重时进行眼科检查（眼部检查）。
Belamaf于2020年获得FDA（美国食品药品监督管理局）和EMA（欧洲药品管理局）的条件性批准。它于2022年11月被FDA撤市，并于2024年2月被EMA撤市。此次撤市紧随DREAMM-3试验的结果，该试验显示belamaf与泊马度胺-地塞米松相比具有相似的无进展生存期（PFS）。PFS是指患者在治疗期间及治疗后带病生存但疾病未恶化的时间长度。
然而，最近两项III期试验的结果显示，belamaf-硼替佐米-地塞米松（BVd）和belamaf-泊马度胺-地塞米松（BPd）优于标准护理治疗。2025年7月，EMA批准了这两种基于belamaf的联合方案用于治疗接受过至少一次既往治疗的患者。2025年10月，FDA批准BVd用于治疗接受过至少2线既往治疗的患者，其中包括一种PI和一种IMiD。
医生如何选择治疗方案
复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗选择日益复杂。这种复杂性源于多种方案的可用性以及缺乏评估抗骨髓瘤方案最佳顺序的随机研究。随机研究是患者被随机分配至不同治疗方案的试验，这是比较它们最可靠的方法。
关于治疗方案选择和药物顺序的临床决策受以下因素指导：
- 患者相关因素（如年龄、总体健康状况和其他医疗状况）
- 疾病特征（如骨髓瘤的侵袭性及其遗传特征）
- 患者偏好
- 既往治疗暴露情况（患者已接受过的药物）
- 难治状态（疾病不再对哪些药物产生反应）
- 药物的可获得性
- 既往治疗方案对后续治疗的影响
T细胞重定向双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、抗体药物偶联物和其他疗法的最佳顺序仍是积极研究的领域。该研究的目标是提高疗效，最小化毒性，并增强成本效益。
在本综述中，欧洲骨髓瘤网络提供了关于BCMA和GPRC5D靶向免疫疗法序贯使用的现有证据的全面概述，包括最近获批的基于belamaf的方案。作者还提供了如何将这些新疗法最好地纳入当前治疗格局的建议。作者还就不同免疫疗法的最佳顺序提供指导，以改善多发性骨髓瘤患者的临床结局。
为何会产生耐药性以及为何顺序很重要
由于BCMA和GPRC5D导向的免疫疗法现在在相似的治疗环境中可用，一个关键挑战是如何安排这些药物的顺序以优化临床结局。了解耐药机制对于指导临床实践至关重要。
耐药是指癌症对治疗不再产生反应。当依次使用这些免疫疗法时，多种机制可能导致耐药性：
- 抗原丢失或抗原表达降低：接触这些新型免疫疗法可能会减少骨髓瘤细胞表面靶蛋白的数量，甚至导致靶点完全消失。这被称为（功能性）抗原丢失。它可能对针对同一肿瘤抗原的后续疗法的疗效产生负面影响。
- T细胞耐药克隆的选择：先前的T细胞免疫疗法可能使能够抵抗T细胞的骨髓瘤细胞群得以存活和生长。克隆是指一群相同的癌细胞。
- 对T细胞数量或质量的影响：先前的T细胞免疫疗法可能会影响患者T细胞的数量和健康状况，而T细胞是后续T细胞疗法发挥作用所必需的。
- 空间位阻：如果针对同一抗原的双特异性抗体或CAR的表位（结合位点）彼此距离很近，一个抗体或CAR的结合可能会在物理上阻碍另一个抗体或CAR与其靶点的结合。
总之，这些影响可能对后续复发治疗方案的正确使用和疗效产生意义。
先前的BCMA导向疗法在多大程度上会导致空间位阻，目前尚不清楚。空间位阻由此损害了后续BCMA靶向双特异性抗体、BCMA靶向ADC或BCMA导向CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别。这可能取决于重叠表位的程度、结合亲和力、BCMA导向疗法的半衰期以及是否存在无BCMA暴露间隔。依次使用GPRC5D导向疗法时空间位阻的影响也尚不清楚。
先前接受过BCMA治疗后的BCMA CAR-T细胞疗法
已批准的BCMA导向免疫疗法的注册研究排除了先前接受过BCMA导向疗法的患者。注册研究是用于获得药物批准的研究试验。虽然还需要更大的研究，但有越来越多的证据表明，曾经接受过BCMA靶向治疗的患者仍可能对后续采用不同抗BCMA模式的疗法产生反应。
然而，第二种BCMA导向疗法的疗效通常会因先前的BCMA导向治疗而降低。当首先给予BCMA导向CAR-T细胞疗法时，这种影响似乎不那么明显。
先前接受过非细胞性BCMA靶向治疗（ADC或双特异性抗体）的患者在接受BCMA导向CAR-T细胞治疗后，缓解持续时间无进展生存期显著受损。缓解率仅略有降低。CARTITUDE-2研究的C队列清楚地说明了这一点。
在CARTITUDE-2研究的C队列中，先前暴露于非细胞性BCMA靶向药物的患者使用西达基奥仑赛（cilta-cel）的临床结果劣于从未接受过BCMA靶向治疗的患者（BCMA初治患者）：
- ADC暴露组（n=13）：总缓解率61.5%；中位无进展生存期9.5个月
- 双特异性抗体暴露组（n=7）：总缓解率57.1%；中位无进展生存期5.3个月
西达基奥仑赛（cilta-cel）在先前的BCMA暴露患者中的安全性特征与在BCMA初治患者中观察到的结果一致。
同样，在一项针对236名接受西达基奥仑赛（cilta-cel）治疗患者的真实世界研究中，先前的BCMA导向治疗（n=33）与未先前暴露于BCMA的患者相比，缓解率较低：
- 总缓解率：70% vs. 92%
- 至少完全缓解（≥CR）：42% vs. 75%
先前接受过BCMA导向治疗的患者中位无进展生存期仅为13.6个月，而所有236名患者的中位无进展生存期未达到（12个月无进展生存率：68%）。尽管患者数量有限，但在不同类型的先前BCMA靶向治疗（ADC与双特异性抗体与CAR-T细胞疗法）之间，无进展生存期没有差异。
此外，在203名接受商业化伊基奥仑赛（ide-cel）的大型队列中，先前的BCMA导向治疗（n=50；25%）是预后不良的独立预测因素：
- 总缓解率：74% vs. 88%
- 完全缓解率≥CR：29% vs. 48%
- 中位无进展生存期：接受过BCMA导向治疗的患者为3.2个月，未接受过的患者为9.0个月
尽管患者人数相对较少，但先前使用BCMA靶向双特异性抗体（n=7）和抗体药物偶联物（ADC，n=38）的影响比先前使用BCMA导向的CAR-T细胞疗法（n=5）更为显著：
- 先前使用双特异性抗体的总缓解率：86%
- 先前使用ADC的总缓解率：68%
- 先前使用CAR-T细胞疗法的总缓解率：100%
- 先前使用双特异性抗体的中位无进展生存期：2.8个月
- 先前使用ADC的中位无进展生存期：3.2个月
- 先前使用CAR-T细胞疗法的中位无进展生存期：未达到
一项更大的回顾性CIBMTR分析纳入了821名接受标准护理ide-cel治疗的患者。该分析还显示，先前接受非细胞性BCMA导向治疗与较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。先前接受非细胞性BCMA导向治疗的患者占14.1%，包括ADC（n=113）或双特异性抗体（n=3）。这与未接受过BCMA导向治疗的患者进行了比较：
- 中位无进展生存期：5.3个月 vs. 9.7个月
- 1年总生存期：52% vs. 70%
OS即总生存期，指从治疗开始到患者仍然存活的时间。其他真实世界研究也支持这些发现。
BCMA和GPRC5D导向疗法的序贯使用
目前指导BCMA和GPRC5D靶向疗法序贯使用的可用证据主要基于患者数量有限的非随机前瞻性研究和回顾性分析。非随机意味着患者并非通过随机方式分配至治疗方案。回顾性意味着数据是通过查看过去的患者记录收集而来的。
作者重点关注已批准的治疗选择，但也简要讨论了处于临床开发晚期阶段的疗法序贯使用，包括针对其他靶点的免疫疗法。
从证据中可得出几个关键原则：
- 在CAR-T细胞疗法之前应尽量避免使用BCMA靶向双特异性抗体和ADC。 一些研究表明，这些药物会对CAR-T细胞疗法后的临床结果产生负面影响。
- 应优先选择CAR-T细胞疗法，并在疾病进展后期使用双特异性抗体和/或belantamab。 如果患者符合CAR-T细胞疗法的适应症且该疗法可在短时间内提供，则适用此建议。
- 可考虑使用针对GPRC5D的双特异性抗体进行桥接治疗。 桥接治疗是指在采集细胞与输注CAR-T细胞之间给予的治疗。在单采（收集患者细胞的过程）后启动针对GPRC5D的双特异性抗体可以显著降低肿瘤负荷。研究表明，这可以提高后续BCMA靶向CAR-T细胞疗法的疗效。
- 靶点转换比使用针对同一抗原的制剂是更有效的策略。 顺序使用针对同一抗原但作用机制不同的制剂在理论上是可行的。然而，多项研究表明，转换为针对不同靶点抗原的策略更为有效。
- 设立无双特异性抗体间隔期可能提高疗效。 越来越多的证据表明，通过设立无双特异性抗体间隔期，可以提高顺序使用双特异性抗体的疗效。
欧洲骨髓瘤网络的关键建议
欧洲骨髓瘤网络就多发性骨髓瘤中BCMA和GPRC5D靶向免疫治疗的序贯使用提出以下实用建议：
- 对于适合接受CAR-T细胞疗法且可在短时间内获得该疗法的患者，首选CAR-T细胞疗法。
- 在疾病进展后期、CAR-T细胞疗法之后使用双特异性抗体和/或belantamab。
- 尽可能避免在CAR-T细胞疗法之前使用BCMA靶向双特异性抗体和抗体药物偶联物，因为这些制剂可能会对CAR-T细胞疗法后的结果产生负面影响。
- 考虑在单采后启动针对GPRC5D的双特异性抗体进行桥接治疗，以在输注CAR-T细胞前显著降低肿瘤负荷；talquetamab桥接治疗应仅保留给没有其他桥接选择的患者。
- 当需要序贯治疗时，优先转换为不同的靶点抗原，而不是使用相同抗原但不同作用机制的制剂。
- 考虑设立无双特异性抗体间隔期，以提高顺序使用双特异性抗体的疗效。
最佳治疗序列取决于多种患者和肿瘤相关特征。它还取决于报销和可及性问题，这些问题因国家和医疗体系而异。
证据的局限性
本指南中的建议基于非随机前瞻性研究（患者数量有限）和回顾性分析。这意味着其证据强度不如大型随机对照试验。
许多描述的研究包括接受CAR-T细胞疗法前曾接受过BCMA靶向治疗的患者，但人数较少。例如，某些分析仅包含5至50名既往暴露于BCMA的患者。需要更大的研究来证实这些发现。
已批准的BCMA靶向免疫疗法的注册研究排除了既往接受过BCMA靶向治疗的患者。这意味着获批药物并未在已经接受过另一种BCMA靶向治疗的患者中经过正式测试。
既往BCMA靶向治疗导致空间位阻的程度，以及这如何损害后续疗法对肿瘤细胞的识别，目前尚不清楚。序贯使用针对GPRC5D的疗法时空间位阻的影响也尚不明确。
治疗选择和序贯还取决于报销和可及性问题，这些并非医学因素，但会显著影响患者实际能够获得的治疗。
这对患者的意义
如果您患有复发/难治性多发性骨髓瘤，且医生正在考虑BCMA或GPRC5D靶向免疫治疗，这些治疗的给予顺序至关重要。证据表明，在BCMA靶向CAR-T细胞疗法之前给予BCMA靶向双特异性抗体或抗体药物偶联物，会降低后续CAR-T细胞疗法的疗效。
这意味着，如果您符合CAR-T细胞疗法的条件且能在短时间内安排治疗，您的医疗团队可能会建议优先进行CAR-T细胞疗法。随后再在后续治疗中使用双特异性抗体和基于belamaf的方案。
如果在等待CAR T细胞制备期间需要控制骨髓瘤的治疗，您的医生可能会考虑使用针对GPRC5D的双特异性抗体作为桥接治疗。这种方法已被证明可以减少肿瘤负荷并改善后续CAR-T细胞疗法的效果。
如果您已经接受过一种靶向BCMA的疗法且需要另一种治疗，切换到靶向不同抗原（如GPRC5D）的疗法可能会更有效。这比使用另一种靶向BCMA的药物可能更有效。您的医生还可能考虑在双特异性抗体之间设置无治疗间隔，以提高其疗效。
与您的医疗团队讨论您已经接受过的治疗、您的骨髓瘤对这些治疗的反应以及您有哪些可用选项非常重要。最佳的治疗顺序取决于您的个人情况，包括您的整体健康状况、骨髓瘤的特征以及您的医疗系统中可用且可报销的药物。
常见问题解答
靶向BCMA免疫治疗序贯使用的主要建议是什么？
欧洲骨髓瘤网络建议在靶向BCMA的双特异性抗体或抗体药物偶联物之前，先进行靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。这是因为多项研究表明，先使用其他靶向BCMA的药物会降低后续CAR-T细胞疗法的疗效。该指导原则适用于符合CAR-T细胞疗法条件且可在短时间内获得该治疗的患者。
如果我已经接受过靶向BCMA的治疗，我还能从CAR-T细胞疗法中获益吗？
可以，但获益可能会减少。在一项涉及236名患者的真实世界研究中，既往接受过BCMA定向治疗的患者总缓解率为70%，而未接受过的患者为92%；无进展生存期中位数为13.6个月，而未接受过的患者未达到中位数。在另一项涉及203名患者的研究中，既往BCMA治疗预测了更差的预后。缓解率仅略有降低，但缓解持续时间受到显著影响。
什么是桥接治疗，何时使用？
桥接治疗是指在采集CAR-T细胞疗法的细胞与输注CAR T细胞之间的时间段内给予的治疗。可以考慮使用针对GPRC5D的双特异性抗体（如talquetamab）作为桥接治疗。在单采术后开始使用该药可显著减少肿瘤负荷并提高后续BCMA定向CAR-T细胞疗法的疗效。
为什么这些免疫治疗的顺序很重要？
使用一种靶向BCMA的疗法可能导致对后续疗法的耐药性。机制包括抗原丢失（目标蛋白从骨髓瘤细胞上消失）、选择T细胞耐药的克隆，以及对T细胞数量或质量的影响。此外，如果结合位点重叠，一种药物可能会物理性地阻止另一种药物附着。切换到不同的靶点抗原（如GPRC5D）似乎比重复使用相同的抗原更有效。
靶向BCMA和GPRC5D的双特异性抗体的副作用是什么？
这两种类型的疗效相当，且细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（神经系统症状）的风险相似。然而，靶向BCMA的双特异性抗体带来更高的感染风险。针对GPRC5D的talquetamab与皮肤和指甲疾病、味觉改变、吞咽困难、口干、体重减轻以及较少见的影响协调性和平衡的小脑毒性有关。
belantamab mafodotin是什么，目前可用吗？
Belantamab mafodotin（belamaf）是一种靶向BCMA的抗体药物偶联物。它于2022–2024年撤市，但在2025年，EMA批准了两种基于belamaf的组合疗法，FDA批准了一种，用于接受过既往治疗的患者。它可能导致角膜改变，引起视力模糊和干眼，通过延长给药间隔和眼科检查进行管理。
这些序贯使用建议背后的证据强度如何？
这些建议基于非随机前瞻性研究（患者数量有限）和回顾性分析，而非大型随机试验。许多研究仅包括5至50名既往接受过BCMA暴露的患者。已批准的BCMA定向免疫疗法的注册试验排除了既往接受过BCMA定向治疗的患者。需要更大的研究来证实这些发现。
我患有复发/难治性多发性骨髓瘤，我的医生想在CAR-T细胞疗法之前开始使用BCMA双特异性抗体——我应该就序贯使用寻求第二诊疗意见吗？
是的，寻求第二诊疗意见是一个合理的做法。在BCMA靶向CAR-T细胞疗法之前使用BCMA靶向双特异性抗体或抗体药物偶联物可能会降低后续CAR-T细胞疗法的疗效，因此指南建议在患者符合适应症且短期内可获得时，优先选择CAR-T细胞疗法，将双特异性抗体和belamaf留作后续治疗。第二诊疗意见可以回顾您之前的治疗方案，并评估是否适合采用其他靶点（如GPRC5D）或无双特异性抗体的间隔期。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network
Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee
Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260
DOI: 10.1002/hem3.70260
Article type: Guidelines — Evidence-Based
Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。
