Rapamycin und die Alzheimer-Krankheit: Zeit für eine klinische Studie?

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Die wachsende Belastung durch die Alzheimer-Krankheit
• Was ist Rapamycin und wie wirkt es?
• Präklinische Erkenntnisse: Was Tierversuche zeigen
• Die erstaunliche Lücke: Noch keine klinischen Studien
• Angst vor dem Scheitern: Ein Hindernis für den Fortschritt
• Das Argument „Mausmodelle sind nicht perfekt“
• Rapamycins Ruf: Sind die Nebenwirkungen akzeptabel?
• Welche Dosis würde verwendet werden?
• Kann Rapamycin das Gehirn erreichen?
• Wann sollte die Behandlung beginnen?
• Das Problem mit den Generika
• Das Plädoyer für Handeln
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Rapamycin ist von der FDA für die Organtransplantation zugelassen und verlangsamt das Altern bei Mäusen, doch keine klinische Studie hat es an Alzheimer-Patienten getestet.
• In sieben Alzheimer-Mausmodellen reduzierte Rapamycin Amyloid- und Tau-Pathologie, bewahrte Blutgefäße, verhinderte den Verlust von Neuronen und verbesserte die kognitive Funktion.
• Nebenwirkungen wie Mundgeschwüre und Lipidveränderungen sind dosisabhängig und reversibel; ältere Erwachsene, die allein Rapamycin einnahmen, hatten milde Nebenwirkungen ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
• Orales Rapamycin erreicht beim Menschen das Gehirngewebe, wobei in allen 14 Patienten einer Studie, die an Hirntumoren erkrankt waren, pharmakologisch relevante Konzentrationen im Gehirn nachgewiesen wurden.
• Das Fehlen klinischer Studien ist wahrscheinlich auf die Angst vor einem Scheitern und unzureichende finanzielle Anreize für das generische Rapamycin zurückzuführen, nicht auf ein Fehlen vielversprechender Evidenz.

Die wachsende Belastung durch die Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) und andere Demenzen stellen eine zunehmend schwere Belastung für Gesellschaften weltweit dar. Derzeit leben schätzungsweise 5,4 Millionen Amerikaner mit der Alzheimer-Krankheit, und für jede dieser Personen dienen typischerweise eins bis vier Familienangehörige als Pflegepersonen. Diese Belastung geht weit über die Patienten selbst hinaus und betrifft Familien, das Gesundheitssystem und die Volkswirtschaften ganzer Länder.

Die Statistiken sind ernüchternd. Mit der alternden Bevölkerung wird erwartet, dass die Zahl der Betroffenen in den USA bis zur Mitte des Jahrhunderts 13,8 Millionen erreichen wird, sofern keine wirksamen Therapien entwickelt und umgesetzt werden. Das Alter bleibt der größte einzelne Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, wobei das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, geschätzt wird, sich alle 5 Jahre nach dem 65. Lebensjahr zu verdoppeln. Noch bemerkenswerter ist, dass das Todesrisiko durch die Alzheimer-Krankheit im Alter zwischen 55 und 85 Jahren etwa um das 700-fache ansteigt. Die Kombination einer wachsenden älteren Bevölkerung und steigenden altersbedingten Risiken hat einige Experten dazu veranlasst, vorherzusagen, dass die Alzheimer-Krankheit in den USA „Medicare überfordern“ und die Gesundheitsökonomien vieler anderer Länder überlasten wird.

Derzeit stehen keine wirksamen Behandlungen zur Verfügung, um den Beginn und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verzögern oder zu verhindern, trotz erheblicher Investitionen in die Forschung. Tatsächlich wurde mehr als die Hälfte des jährlichen Forschungsbudgets des National Institute on Aging (NIA) seit einigen Jahren bereits für die Alzheimer-Forschung reserviert.

Warum war der Fortschritt so begrenzt? Mehrere Faktoren dürften dazu beitragen, darunter die immer noch schlecht verstandenen molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung und die begrenzte Fähigkeit, den Krankheitsbeginn in frühen Stadien vorherzusagen, wenn eine Intervention am wirksamsten sein könnte. Die Autoren dieses Artikels spekulieren jedoch, dass eine zusätzliche große Barriere — möglicherweise die wichtigste — das fehlende Augenmerk auf die Rolle des Alterungsprozesses selbst als kritischen Faktor bei der Alzheimer-Krankheit ist.

In den vergangenen zwei Jahrzehnten hat die Forschung zur Biologie des Alterns — ein Feld, das als Geroscience bezeichnet wird — erhebliche Fortschritte beim Verständnis der genetischen, molekularen und biochemischen Mechanismen des Alterns gemacht. Forscher haben eine kleine Anzahl von „Hallmarks of Aging“ (Merkmale des Alterns) identifiziert — Prozesse, die von Genen angetrieben werden, die das Altern regulieren und eine wichtige Rolle bei der Abnahme der Funktion und der Zunahme von Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Alter spielen. Durch die gezielte Beeinflussung dieser das Altern regulierenden Gene und der molekularen Prozesse, die sie repräsentieren, konnten Wissenschaftler die Lebensspanne verzögern und den altersbedingten Funktionsverfall in jedem getesteten Labortier verlängern. Grundsätzlich sollte die gezielte Beeinflussung derselben Prozesse auch wirksam sein, um den Beginn spezifischer altersbedingter Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, zu verzögern, und in einigen Fällen sogar spezifische krankheitsbedingte Pathologien umzukehren.

Was ist Rapamycin und wie wirkt es?

Rapamycin ist derzeit der wirksamste und reproduzierbarste pharmakologische Ansatz, um den Alterungsprozess direkt zu beeinflussen, um die Lebensspanne und die Gesundheitsspanne in Labortieren zu erhöhen. Das Medikament wirkt, indem es ein Enzym hemmt, das als mechanistisches Ziel von Rapamycin (mTOR) bezeichnet wird, das als nährstoff- und wachstumsfaktorresponsives Kinase fungiert — im Wesentlichen ein zellulärer Sensor, der Wachstum und Stoffwechsel reguliert.

Innerhalb von Zellen bindet Rapamycin an ein Protein namens FK506-bindendes Protein 12 (FKBP12), und dieser Komplex hemmt dann die Aktivität des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1). Da mTORC1 eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Wachstum und Stoffwechsel spielt, hat Rapamycin komplexe, kontextabhängige Auswirkungen auf Zellen, einschließlich einer möglichen Hemmung der mRNA-Translation, der Induktion von Autophagie (dem Selbstreinigungsprozess der Zelle) und veränderter mitochondrialer Stoffwechsel. Eine chronische Behandlung mit Rapamycin kann auch indirekt einen verwandten Komplex namens mTOR-Komplex 2 (mTORC2) hemmen. Diese komplizierten zellulären Interaktionen helfen, die weitreichenden Wirkungen des Medikaments zu erklären.

Präklinische Evidenz: Was Tierversuche zeigen

Die Evidenz dafür, dass Rapamycin die Lebensspanne verlängern kann, ist beeindruckend. Rapamycin erhöht die Lebensspanne um 10 bis 30 % in mehreren Mäusestämmen, wenn es entweder früh oder spät im Leben begonnen wird, und unabhängig davon, ob es kontinuierlich, intermittierend oder transient verabreicht wird. Bemerkenswerterweise wurde kürzlich gezeigt, dass ein einzelnes 3-monatiges Behandlungsregime die verbleibende Lebenserwartung von Mäusen um bis zu 60 % erhöhen kann.

Aber Rapamycin tut mehr, als nur die Lebensspanne zu verlängern — es verzögert oder kehrt sogar nahezu jede altersbedingte Krankheit oder jeden Funktionsverfall um, bei dem es in Mäusen, Ratten und Begleithunden getestet wurde. Dazu gehören:

• Krebs
• Herzfunktionsstörungen
• Nierenerkrankungen
• Fettleibigkeit
• Kognitiver Abbau
• Parodontalerkrankung
• Makuladegeneration
• Muskelverlust
• Nachlassende Stammzellfunktion
• Immunseneszenz (Alterung des Immunsystems)

Was die Alzheimer-Krankheit betrifft, hat Rapamycin in verschiedenen Mausmodellen der Erkrankung positive Effekte gezeigt. Diese Modelle umfassen solche mit alleiniger Amyloidose (Akkumulation von Amyloid-beta-Protein), Amyloidose plus Tauopathie (abnorme Akkumulation von Tau-Protein) oder alleinige primäre Tauopathie. Die Breite und Tiefe der positiven präklinischen Daten für Rapamycin ist derzeit vielleicht größer als bei jeder anderen potenziellen Alzheimer-Therapie.

Insbesondere wurde gezeigt, dass Rapamycin:

• Amyloid-β-(Aβ)-Deposition reduziert — die klebrigen Plaques, die in Alzheimer-Gehirnen akkumulieren
• Pathogene Tau-Phosphorylierung und die Häufigkeit fehlgefalteter Tau-Spezies, einschließlich neurofibrillärer Tangles, reduziert
• Den zerebralen Blutfluss und die Zerebromikrovaskulardichte (die Dichte kleiner Blutgefäße im Gehirn) wiederherstellt
• Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke erhält — die schützende Barriere, die das Gehirn abschirmt
• Menschliches Tau-induziertes neuronales Aussterben verhindert — Gehirnzellen vor dem Absterben schützt
• Die kognitive Funktion verbessert — besseres Gedächtnis und Lernen in Tiermodellen

Diese positiven Ergebnisse wurden in sieben verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit beobachtet, darunter:

• 3× transgene Mäuse
• P301S-Mäuse
• hAPP(J20)-Mäuse
• Transgene 2576-Mäuse
• APP/PS1-Mäuse
• ApoE4-transgene Mäuse
• Ein viraler Vektor-basierter Mausmodell, das Tau P301L im lateralen entorhinalen Kortex exprimiert

Wichtig ist, dass Verbesserungen beobachtet wurden, wenn die Behandlung mit rapamycin entweder vor dem Auftreten der Krankheitssymptome oder nachdem Symptome und Pathologie bereits vorhanden waren eingeleitet wurde — was darauf hindeutet, dass das Medikament möglicherweise auch in späteren Stadien helfen kann.

Zusätzliche Studien stützen diese Erkenntnisse. Die genetische Hemmung von mTOR hat gezeigt, dass sie Gedächtnisdefizite beheben, die kognitive Funktion verbessern und Tau- sowie Aβ-Ablagerungen in Tiermodellen reduzieren kann. Der rapamycin-Derivat temsirolimus hat ebenfalls gezeigt, dass er das räumliche Lernen und Gedächtnis verbessert und Apoptose (Zelltod) im Hippocampus von Alzheimer-Mausmodellen verhindert.

Die erstaunliche Lücke: Noch keine klinischen Studien

Angesichts dieser umfangreichen Evidenz könnte man erwarten, dass rapamycin ein führender Kandidat für klinische Studien bei Alzheimer-Patienten wäre. Schließlich ist rapamycin bereits ein von der FDA zugelassenes Medikament mit bekannter Dosierung und Profil unerwünschter Ereignisse, das seit Jahrzehnten bei Organtransplantationspatienten eingesetzt wird. Doch nach bestem Wissen der Autoren wurde bisher keine klinische Studie vorgeschlagen oder eingeleitet, um die Wirksamkeit von rapamycin bei Alzheimer-Patienten oder bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zu testen.

Noch überraschender ist, dass es nicht einmal eine Analyse dazu gab, ob Organtransplantationspatienten, die rapamycin einnehmen, ein verringertes Risiko haben, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken. Eine kürzlich durchgeführte Suche in der Clinical-Trials-Datenbank der National Institutes of Health (NIH) unter clinicaltrials.gov mit den Suchbegriffen "Alzheimer Disease" (als Erkrankung oder Zustand) und "rapamycin" (als weiterer Begriff) ergab überhaupt keine Ergebnisse.

Angst vor dem Scheitern: Ein Hindernis für den Fortschritt

Warum wurde dieses vielversprechende Medikament für klinische Studien bei Alzheimer übersehen? Um dies zu verstehen, kontaktierten die Autoren mehrere Kollegen aus Wissenschaft und Industrie und stellten genau diese Frage. Die Palette der erhaltenen Antworten war sowohl überraschend als auch aufschlussreich. Diese Gründe lassen sich in zwei Kategorien einteilen: solche, die für jede klinische Alzheimer-Studie gelten, und solche, die spezifisch für rapamycin sind.

Die erste Kategorie lässt sich im Wesentlichen als "Angst vor dem Scheitern" zusammenfassen. Klinische Studien sind teuer und zeitaufwendig. Alzheimer-Klinische Studien können besonders schwierig zu interpretieren sein, und es gibt die Wahrnehmung, dass viele Alzheimer-Studien bereits gescheitert sind, was zu verschwendeten Ressourcen geführt hat. Die unausgesprochene Implikation scheint zu sein, dass wir keine neuen klinischen Studien für die Alzheimer-Krankheit durchführen sollten, es sei denn, wir wissen sicher, dass sie erfolgreich sein werden.

Doch diese Logik ist fundamental fehlerhaft, argumentieren die Autoren. Es ist unmöglich, von vornherein zu wissen, ob eine ordnungsgemäß konzipierte klinische Studie erfolgreich sein wird. Sich an diese Denkweise zu halten, bedeutet zu akzeptieren, dass wir überhaupt keine klinischen Studien für Alzheimer durchführen sollten, was sicherstellen würde, dass sich keine neuen Therapien entwickeln — eine Position, die angesichts der Schwere der Erkrankung einfach nicht akzeptabel ist.

Die Autoren weisen darauf hin, dass NIH-Fördermittel, gesetzliche Auflagen des Kongresses und Stiftungsmittel für die Alzheimer-Forschung alle mit der Erwartung verbunden sind, dass potenzielle Therapien entwickelt und getestet werden, wenn eine vernünftige Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie die Gesundheit und das Wohlbefinden der Patienten verbessern könnten. Sie argumentieren nicht, dass keine zusätzlichen Ressourcen in die Grundlagen- und präklinische Forschung fließen sollten — im Gegenteil, sie betonen, dass die Entwicklung von prädiktiven Biomarkern, die für kürzere Proof-of-Concept-Klinische Studien geeignet sind, das Testen potenzieller Therapien stark beschleunigen würde. Die Idee jedoch, alle klinischen Studien für Alzheimer aufgrund gescheiterter früherer Studien zu unterlassen, "ist einfach keine vernünftige Annahme und muss abgelehnt werden."

Das Argument "Mausmodelle sind nicht perfekt"

Im Zusammenhang mit dieser Angst vor dem Scheitern steht ein weiteres Argument: dass präklinische Studien an Mäusen nicht zur Steuerung der klinischen Entwicklung von Alzheimer-Therapien herangezogen werden sollten, hauptsächlich weil keines der Mausmodelle für die Alzheimer-Krankheit das volle Spektrum der Erkrankung so accurately wie beim Patienten abbildet. Nach dieser Logik ist der Nachweis der Wirksamkeit in einem Mausmodell kein stark genuges Argument, um mit klinischen Tests fortzufahren.

Zwar ist diese Logik diskutabel, doch weisen die Autoren darauf hin, dass es wichtig ist, den umfassenderen Datenbestand für rapamycin zu berücksichtigen. Rapamycin und andere Methoden zur Hemmung von mTORC1 sind wirksam, nicht nur in einem Mausmodell, sondern in:

• Vier verschiedenen etablierten Mausmodellen der Alzheimer-Amyloidopathie
• Zwei Mausmodellen der primären Tauopathie
• einem Modell der kombinierten Amyloidopathie und Tauopathie

Darüber hinaus blockiert oder verbessert rapamycin die Mehrheit der für Alzheimer relevanten Pathologien in Mausmodellen und stellt auch die kognitive Funktion wieder her. Es gibt umfangreiche Evidenz, dass der mTOR-Signalweg — das Ziel von rapamycin — sowohl im Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten als auch in Tiermodellen der Erkrankung gestört ist, was für gemeinsame biologische Pfade spricht, die der Wirksamkeit von rapamycin zugrunde liegen.

Vielleicht am wichtigsten ist, dass mTOR ein zentraler Regulator des größten Risikofaktors für die Alzheimer-Krankheit: des Alterns selbst ist. Die Hemmung von mTOR durch rapamycin verzögert effektiv das Altern und kehrt altersbedingte funktionelle Rückgänge bei Mäusen um. Es scheint auch funktionelle Defizite des gealterten Herzens bei Hunden zu verbessern und verbessert die Immunantworten bei älteren Menschen.

Der Ruf von Rapamycin: Sind die Nebenwirkungen akzeptabel?

Abgesehen von der Angst vor einem Misserfolg könnten mehrere Fehlvorstellungen die Berücksichtigung von Rapamycin als potenzielle klinische Intervention bei der Alzheimer-Krankheit eingeschränkt haben. Es besteht kein Zweifel daran, dass Nebenwirkungen mit der Anwendung von Rapamycin und anderen mTOR-Inhibitoren bei Patienten in Verbindung gebracht wurden. Die häufigsten sind:

• Mundgeschwüre (ähnlich wie Aphten)
• Anstieg der Blutlipide (Cholesterin und Triglyceride)
• Gestörte Wundheilung
• Magen-Darm-Beschwerden
• Potenzial für ein erhöhtes Infektionsrisiko

Es ist jedoch entscheidend, den Kontext zu verstehen: Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Patienten beobachtet, die eine Organtransplantation erhalten haben oder wegen Krebs behandelt werden — Patienten, die oft gleichzeitig andere Medikamente einnehmen und in der Regel relativ hohe Dosen erhalten. Darüber hinaus sind die mit Rapamycin verbundenen Nebenwirkungen dosisabhängig und reversibel, was bedeutet, dass es relativ einfach sein sollte, sichere Dosierungsrichtlinien für eine Alzheimer-Klinische Studie zu erstellen, die möglicherweise eine intermittierende Verabreichung umfasst.

Die Autoren betonen, dass es eigentlich wenig Daten zu unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer Rapamycin-Monotherapie (Alleinverwendung von Rapamycin) bei älteren Menschen gibt. Die vorhandenen Daten sind ermutigend:

Studie 1 (gesunde ältere Erwachsene): Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie berichtete über relativ milde Nebenwirkungen und keine negativen Auswirkungen auf das Immunsystem, noch über Veränderungen der Blutzuckerwerte, der Insulinsekretion oder der Insulinsensitivität bei gesunden 70- bis 95-jährigen Personen, die Rapamycin für mindestens 8 Wochen eingenommen haben.

Studie 2 (RAD001, ein Rapamycin-Derivat): Eine weitere Studie berichtete über milde Nebenwirkungen im Zusammenhang mit 6-wöchiger Behandlung gesunder älterer Menschen mit dem Rapamycin-Derivat RAD001. Diese Studie dokumentierte eine verbesserte, nicht beeinträchtigte Immunfunktion. Bei der höchsten getesteten Dosis (20 mg/Woche) waren die häufigsten Nebenwirkungen:

• Mundgeschwüre: 17 % der Teilnehmer
• Kopfschmerzen: 17 %
• Müdigkeit: 7,5 %
• Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen): 6 %

Bemerkenswerterweise wurden alle Nebenwirkungen bei einer niedrigeren Dosis (5 mg/Woche) reduziert, die tatsächlich wirksamer bei der Steigerung der Immunantwort auf die Grippeimpfung war. Die Teilnehmer dieser Studien nahmen das Medikament nur für 6 bis 16 Wochen ein, aber es ist bedeutsam, dass in keiner der beiden Studien schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf die Behandlung zurückgeführt wurden — was den Nachweis erbringt, dass Rapamycin als Monotherapie bei älteren Menschen gut vertragen wird.

Selbst unter Annahme des unwahrscheinlichsten Worst-Case-Szenarios — dass die Nebenwirkungen bei Alzheimer-Patienten mit denen vergleichbar wären, die von Organtransplantations- und Krebspatienten erfahren wurden — argumentieren die Autoren, dass solche Nebenwirkungen akzeptabel wären, wenn die Progression der Alzheimer-Krankheit abgeschwächt werden könnte. Viele Menschen tolerieren eine hochdosierte Rapamycin-Therapie über Jahre hinweg mit wenig bis gar keinen Beschwerden. Tatsächlich zeigt eine jüngste Studie, dass weniger als 5 % der Patienten mit Lymphangioleiomyomatose (eine seltene Lungenerkrankung), die Rapamycin einnahmen, nach einem Jahr kontinuierlicher Behandlung Nebenwirkungen berichteten; von denen, die Nebenwirkungen meldeten, waren diese relativ mild und bestanden hauptsächlich aus Mundgeschwüren, Übelkeit und Durchfall. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die meisten Alzheimer-Patienten, ihre Betreuer und Familienmitglieder dieses Maß an Risiko und Unannehmlichkeiten wahrscheinlich für die Chance auf eine Verzögerung der Krankheitsprogression in Kauf nehmen würden.

Welche Dosis würde verwendet werden?

Ein Argument gegen das weitere Vorgehen ist, dass wir die richtige Dosis von Rapamycin für einen Test in einer Alzheimer-Klinischen Studie nicht kennen. Zwar stimmt es, dass klinische Daten zur wirksamsten Dosis zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit (falls eine Dosis wirksam ist) fehlen, es gibt jedoch reichlich klinische Daten zur biologischen Wirksamkeit und zu den Nebenwirkungen von Rapamycin und Rapamycin-Derivaten für andere Indikationen. Angesichts der langen Geschichte der Anwendung von Rapamycin zur Verhinderung der Organabstoßung sowie der oben diskutierten Studien bei gesunden älteren Menschen argumentieren die Autoren, dass es vernünftig erscheint, Dosen von Rapamycin zu testen, die in diesen verschiedenen Studien verwendet wurden.

Kann Rapamycin das Gehirn erreichen?

Eine legitime wissenschaftliche Frage ist, ob Rapamycin die Blut-Hirn-Schranke effektiv überwinden kann — die schützende Membran, die viele Substanzen vom Eintritt ins Gehirn abhält. Obwohl in den Gehirnen von Alzheimer-Mäusen wirksame Rapamycin-Konzentrationen nachgewiesen wurden, liegen nur begrenzte Daten darüber vor, wie effizient Rapamycin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwindet.

Jedoch hat mindestens eine Studie gezeigt, dass die orale Gabe von Rapamycin zu pharmakologisch relevanten Konzentrationen des Arzneimittels führte, die in 14 von 14 Patienten in Hirntumoren nachweisbar waren. Somit kann Rapamycin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen eindeutig bis zu einem gewissen Grad überwinden, und einige Rapamycin-Derivate könnten diesbezüglich noch wirksamer sein. Die Autoren weisen zudem darauf hin, dass die Gabe von Rapamycin ins Gehirn durch den mit dem Altern verbundenen Abbau der Blut-Hirn-Schranke weiter erleichtert werden kann — ein Zustand, der bei älteren Erwachsenen häufig ist. Darüber hinaus haben zahlreiche Studien an Mäusen bestätigt, dass Rapamycin die mTOR-Signalgebung im Gehirn effektiv hemmt und erhebliche Auswirkungen auf die Hirnphysiologie hat.

Wann sollte die Behandlung beginnen?

Es ist möglich, dass Rapamycin nur dann wirksam ist, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verzögern, wenn die Behandlung beginnt, bevor die Erkrankung bis zur klinischen Diagnose fortschreitet. Allerdings haben mindestens einige vorklinische Studien positive Effekte von Rapamycin in Mausmodellen sogar dann berichtet, als bereits erhebliche kognitive Defizite und histopathologische Veränderungen im Alzheimer-Stil vorlagen.

Diese Beobachtungen, kombiniert mit der Fähigkeit von Rapamycin, die Funktion in anderen Geweben — insbesondere des Herz- und Immunsystems — zu verbessern, lassen die Möglichkeit aufkommen, dass die kognitive Funktion bei Patienten mit Alzheimer im frühen oder moderaten Stadium verbessert werden könnte, selbst nach erheblichem kognitiven Abbau. Die Autoren empfehlen klinische Studien zur Wirksamkeit von Rapamycin in zwei Gruppen:

1. Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI), die wahrscheinlich zu einer Diagnose der Alzheimer-Krankheit fortschreiten
2. Patienten, die kürzlich mit der Alzheimer-Krankheit diagnostiziert wurden

Das Problem generischer Arzneimittel

Schließlich adressieren die Autoren eine unangenehme Realität: Die Tatsache, dass Rapamycin patentfrei ist und als Generikum verfügbar, hat möglicherweise eine große Rolle bei der mangelnden klinischen Prüfung seiner Wirksamkeit gegen die Alzheimer-Krankheit gespielt. Einfach ausgedrückt gibt es wenig Anreize für große Pharmakonzerne, in seine Entwicklung und Prüfung zu investieren, da sie ihre Investitionen nicht durch exklusive Verkäufe refinanzieren könnten.

Die Autoren argumentieren jedoch, dass das Fehlen eines starken Profitmotivs eine Prüfung durch die NIH oder durch bundes- oder privat finanzierte Forscher nicht ausschließen sollte. Es bleibt unklar, warum dies noch nicht geschehen ist — eine Frage, die ernsthafte öffentliche Aufmerksamkeit verdient.

Das Plädoyer für Handeln

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Beweislage überzeugend ist. Trotz robuster vorklinischer Evidenz, dass Rapamycin wirksam sein könnte, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen, hat es noch keine einzige klinische Studie gegeben, um diese potenziell transformativen Hypothese zu testen. Zahlreiche Studien haben Vorteile von Rapamycin im Kontext des normalen Alterns und einen robusten Schutz in einer Teilmenge tierexperimenteller Alzheimer-Modelle gezeigt.

Rapamycin wurde in der Klinik umfangreich eingesetzt, mit gut verstandener Dosierung und Sicherheitsinformationen. Es und andere mTOR-Inhibitoren scheinen bei älteren Probanden gut verträglich zu sein, mit begrenzten, reversiblen, dosisabhängigen Nebenwirkungen, die für eine Alzheimer-Therapie akzeptabel wären. Die Autoren argumentieren daher stark für den Beginn klinischer Studien, um Rapamycin als Arzneimittel zur Verzögerung der Krankheitsprogression bei Alzheimer-Patienten so schnell wie möglich zu testen.

Dieses Argument ist in den Jahren seit der Veröffentlichung dieses Artikels noch dringlicher geworden. Angesichts der alternden Bevölkerung und des anhaltenden Mangels an krankheitsmodifizierenden Behandlungen für Alzheimer stellt die Neupositionierung bestehender Arzneimittel wie Rapamycin einen potenziell schnelleren und kosteneffektiveren Weg zur Behandlung dar als die Entwicklung völlig neuer Medikamente von Grund auf. Der Aufruf zu klinischen Studien ist nicht nur eine wissenschaftliche Empfehlung — es ist eine Frage der öffentlichen Gesundheitsdringlichkeit.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Rapamycin und wie wirkt es?

Rapamycin ist ein von der FDA zugelassenes Arzneimittel, das bei Organtransplantationspatienten eingesetzt wird. Es hemmt ein Enzym namens mTOR, das das Zellwachstum und den Stoffwechsel reguliert. Bei Labortieren verlängert es die Lebensspanne um 10 bis 30 Prozent und verzögert viele altersbedingte Krankheiten. Es wurde trotz starker tierexperimenteller Evidenz nicht bei Alzheimer-Patienten getestet.

Wurde Rapamycin an Menschen mit Alzheimer-Krankheit getestet?

Nein. Laut dem Artikel wurde keine klinische Studie vorgeschlagen oder eingeleitet, um Rapamycin bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit oder leichten kognitiven Beeinträchtigungen zu testen. Selbst eine Suche in der NIH-Datenbank für klinische Studien ergab keine Ergebnisse bei der Kombination von Alzheimer-Krankheit und Rapamycin.

Was zeigen Tierstudien über Rapamycin und Alzheimer?

In sieben verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit reduzierte Rapamycin Amyloid-Plaques, verringerte abnormes Tau, stellte die Durchblutung wieder her, bewahrte die Blut-Hirn-Schranke, verhinderte den Verlust von Neuronen und verbesserte das Gedächtnis. Einige Verbesserungen traten sogar dann auf, wenn die Behandlung erst nach Auftreten der Symptome begann. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Nutzen hin, jedoch sind klinische Studien am Menschen erforderlich.

Welche Nebenwirkungen kann Rapamycin verursachen?

Häufige Nebenwirkungen, die bei Transplantations- oder Krebspatienten beobachtet wurden, umfassen Mundgeschwüre, erhöhte Blutfettwerte, beeinträchtigte Wundheilung, Magenbeschwerden und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel. Bei gesunden älteren Erwachsenen, die allein Rapamycin einnahmen, waren die Nebenwirkungen mild, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschte Ereignisse gemeldet.

Ist Rapamycin für ältere Menschen sicher?

Zwei kurze Studien an gesunden älteren Menschen deuten darauf hin, dass es verträglich ist. Eine Studie bei Erwachsenen im Alter von 70 bis 95 Jahren fand milde Nebenwirkungen und keine negativen Auswirkungen auf das Immunsystem. Eine weitere Studie bei älteren Erwachsenen, die ein Rapamycin-Derivat einnahmen, berichtete über eine verbesserte Immunantwort und milde Nebenwirkungen wie Mundgeschwüre und Kopfschmerzen, wobei keine schwerwiegenden Ereignisse der Behandlung zugeschrieben wurden.

Kann Rapamycin die Blut-Hirn-Schranke überwinden?

Ja. Bei Menschen führte orales Rapamycin in einer Studie bei 14 von 14 Patienten zu Arzneimittelkonzentrationen in Hirntumoren, was zeigt, dass es die Blut-Hirn-Schranke überquert. Tierstudien bestätigen, dass Rapamycin die mTOR-Signalübertragung im Gehirn hemmt und die Gehirnfunktion beeinflusst. Der altersbedingte Abbau der Blut-Hirn-Schranke kann die Exposition im Gehirn bei älteren Erwachsenen weiter erhöhen.

Warum wurde Rapamycin noch nicht in klinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit getestet?

Die Autoren führen die Angst vor einem Scheitern, Bedenken, dass Mausmodelle die menschliche Krankheit nicht vollständig abbilden, und die Tatsache, dass Rapamycin ein Generikum ist, mit wenig Gewinnanreiz für Pharmazeutika als Gründe an. Sie argumentieren, dass diese Gründe angesichts starker Tierversuchsdaten und der dringenden Notwendigkeit von Alzheimer-Behandlungen wissenschaftlich nicht gerechtfertigt sind.

Wann sollte ein Patient mit Alzheimer-Krankheit eine zweite Meinung zur möglichen Behandlung mit Rapamycin einholen?

Eine zweite Meinung ist sinnvoll, wenn Ihr Arzt sagt, dass es keine wirksamen Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit gibt. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass Rapamycin Amyloid-Plaques, Tau-Fibrillen und den kognitiven Abbau reduziert, aber noch haben keine klinischen Studien dieses Arzneimittel bei Alzheimer-Patienten getestet. Daher ist Rapamycin derzeit keine Standardoption. Eine zweite Meinung kann die Stärke dieser Evidenz klären, besprechen, ob eine Teilnahme an einer klinischen Studie angemessen sein könnte, und potenzielle Nebenwirkungen wie Mundgeschwüre oder erhöhte Cholesterinwerte überprüfen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Rapamycin and Alzheimer’s disease- Time for a clinical trial?

Journal: Science Translational Medicine, Volume 11, Issue 476, January 23, 2019. doi:10.1126/scitranslmed.aar4289

Disclosures: M.K. serves on the Scientific Advisory Board of resTORbio Inc. V.G. is an inventor on U.S. patent applications 13/128,800, 14/435,306, and 61/790,485 regarding the use of encapsulated rapamycin for treating a variety of conditions; V.G. also consults for Rapamycin Holdings Inc.

Funding: The authors were supported by the University of Washington and UT Health San Antonio Nathan Shock Centers of Excellence in the Basic Biology of Aging, as well as NIH grants P30AG013280 and P30AG013319.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er wurde angepasst, um den wissenschaftlichen Inhalt für die allgemeine Bevölkerung zugänglich zu machen, wobei alle wichtigen Daten, Ergebnisse und Schlussfolgerungen der ursprünglichen Veröffentlichung erhalten bleiben.