目录
- 要点
- 阿尔茨海默病日益加重的负担
- 什么是雷帕霉素及其作用机制？
- 临床前证据：动物研究揭示了什么
- 令人震惊的空白：尚无临床试验
- 对失败的恐惧：进展的障碍
- “小鼠模型并不完美”的观点
- 雷帕霉素的声誉：副作用是否可接受？
- 将使用何种剂量？
- 雷帕霉素能到达大脑吗？
- 何时开始治疗？
- 仿制药的问题
- 行动的呼吁
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 雷帕霉素已获FDA批准用于器官移植，并能延缓小鼠衰老，但尚无临床试验在阿尔茨海默病患者身上对其进行测试。
- 在七种阿尔茨海默病小鼠模型中，rapamycin 减少了淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理改变，保护了血管，防止了神经元丢失，并改善了认知功能。
- 口腔溃疡和血脂变化等副作用具有剂量依赖性和可逆性；单独服用 rapamycin 的老年人仅出现轻微副作用，未发生严重不良事件。
- 口服 rapamycin 可在人体脑组织中达到药物相关浓度，在一项针对14名患者的试验中，所有患者的脑肿瘤内均检测到了具有药理学意义的浓度。
- 缺乏临床试验可能源于对失败的恐惧以及针对通用名 rapamycin 的财务激励不足，而非缺乏有前景的证据。
阿尔茨海默病日益加重的负担
阿尔茨海默病（AD）和其他痴呆症正对全球社会构成越来越沉重的负担。目前，估计有 540万美国人 患有阿尔茨海默病，对于每一位患者，通常有 一到四名家庭成员 担任照护者。这种负担远远超出了患者本身，影响着家庭、医疗体系和国家经济。
统计数据令人警醒。随着人口老龄化，除非开发出并实施有效的疗法，否则受影响人数预计到本世纪中叶将在美国达到 1380万。年龄仍是阿尔茨海默病最大的单一风险因素，估计在65岁之后，患病风险每 5年翻倍一次。更引人注目的是，从55岁到85岁期间，死于阿尔茨海默病的风险增加了约 700倍。老年人口的增长与年龄相关风险的上升相结合，使一些专家预测阿尔茨海默病将“压垮”美国的医疗保险（Medicare），并淹没许多其他国家的医疗经济。
尽管在研究经费上投入巨大，但目前尚无有效的治疗方法可以延缓或预防阿尔茨海默病的发病和 疾病进展。事实上，多年来，美国国家老龄化研究所（NIA）年度研究预算的一半以上已被指定用于阿尔茨海默病研究。
为什么进展如此有限？可能有多重因素 contributing，包括对疾病发病机制的分子基础仍了解不足，以及在干预可能最有效的早期阶段预测疾病发作的能力有限。然而，本文作者推测，另一个主要障碍——可能是最重要的一个——是 缺乏对衰老过程本身作为阿尔茨海默病关键因素的关注。
在过去二十年中，关于衰老生物学的研究——该领域称为 老年科学（geroscience）——在理解衰老的遗传、分子和生化机制方面取得了重大进展。研究人员确定了少数几个“衰老标志”——由调节衰老的基因驱动的过程，这些过程在衰老相关的功能下降和疾病增加中发挥重要作用。通过靶向这些调节衰老的基因及其代表的分子过程，科学家已经能够在所有尝试过的实验室动物中 延长寿命并延缓与年龄相关的衰退。原则上，靶向这些相同的过程也应能有效延缓特定年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的发病，在某些情况下甚至逆转特定的疾病相关病理改变。
什么是 rapamycin 及其作用机制？
目前，rapamycin 是直接靶向衰老过程以在实验室动物中延长寿命和健康寿命的 最有效且可重复的药理学方法。该药物通过抑制一种称为 mTOR（mammalian target of rapamycin） 的酶来发挥作用，该酶作为一种营养和生长因子响应的激酶——本质上是一种调节生长和代谢的细胞传感器。
在细胞内，rapamycin 与一种称为 FK506结合蛋白12（FKBP12） 的蛋白质结合，该复合物随后抑制 mTOR复合物1（mTORC1） 的活性。由于 mTORC1 在调节生长和代谢中起核心作用，rapamycin 对细胞具有复杂且依赖于背景的影响，包括潜在的 mRNA 翻译抑制、诱导 自噬（autophagy）（细胞的自我清洁过程）以及线粒体代谢的改变。长期治疗 rapamycin 还可以间接抑制一种称为 mTOR复合物2（mTORC2） 的相关复合物。这些复杂的细胞相互作用有助于解释该药物的广泛影响。
临床前证据：动物研究显示了什么
rapamycin 延长寿命的证据令人印象深刻。在生命早期或晚期开始给药，无论是持续、间歇还是短暂给药，rapamycin 都能使多种品系小鼠的寿命延长 10% 到 30%。值得注意的是，最近的一项研究显示，单次 3个月的治疗方案 可使小鼠的预期剩余寿命增加 高达60%。
但 rapamycin 的作用不止于延长寿命——它还延缓，甚至逆转了在小鼠、大鼠和伴侣犬中测试过的几乎所有与年龄相关的疾病或功能衰退。这包括：
- 癌症
- 心脏功能障碍
- 肾脏疾病
- 肥胖
- 认知功能下降
- 牙周病
- 黄斑变性
- 肌肉流失
- 干细胞功能衰退
- 免疫衰老（免疫系统老化）
具体而言，雷帕霉素在阿尔茨海默病的多种不同小鼠模型中显示出有益效果。这些模型包括仅表现出淀粉样变性（β-淀粉样蛋白积累）、淀粉样变性合并Tau病变（异常Tau蛋白积累）或仅原发性Tau病变的模型。目前，雷帕霉素的积极临床前数据的广度和深度可能超过任何其他潜在的阿尔茨海默病疗法。
具体而言，雷帕霉素已被证明能够：
- 减少淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积 —— 即在阿尔茨海默病患者大脑中积累的粘性斑块
- 减少致病性Tau磷酸化 以及错误折叠Tau物种的丰度，包括神经原纤维缠结
- 恢复脑血流 和脑微血管密度（大脑中小血管的密度）
- 保持血脑屏障完整性 —— 保护大脑免受伤害的保护性屏障
- 预防人源Tau诱导的神经元丢失 —— 保护脑细胞免于死亡
- 改善认知功能 —— 在动物模型中表现出更好的记忆和学习能力
这些有益结果已在七种不同的小鼠模型中的阿尔茨海默病观察到，包括：
- 3×转基因小鼠
- P301S小鼠
- hAPP(J20)小鼠
- 转基因2576小鼠
- APP/PS1小鼠
- ApoE4转基因小鼠
- 在侧内嗅皮层表达tau P301L的基于病毒载体的小鼠模型
重要的是，当在疾病症状出现之前或症状和病理已经存在时开始使用雷帕霉素治疗时，已观察到改善——这表明该药物即使在后期阶段也可能有所帮助。
其他研究支持这些发现。mTOR的遗传抑制已被证明可以挽救记忆缺陷、改善认知功能并减少动物模型中的tau和Aβ沉积。temsirolimus（雷帕霉素衍生物）也被证明可以改善空间学习和记忆，并防止阿尔茨海默病小鼠模型中海马区的细胞凋亡（细胞死亡）。
惊人的差距：尚无临床试验
鉴于大量证据，人们可能会认为雷帕霉素将成为阿尔茨海默病患者临床试验的首选候选药物。毕竟，雷帕霉素是一种已获FDA批准的药物，具有已知的剂量和副作用特征，已在器官移植患者中使用了几十年。然而，据作者所知，尚未提出或启动任何临床试验来测试雷帕霉素在阿尔茨海默病患者或轻度认知障碍（MCI）患者中的疗效。
更令人惊讶的是，甚至没有分析服用雷帕霉素的器官移植患者患阿尔茨海默病的风险是否降低。最近使用搜索词“Alzheimer Disease”（作为病症或疾病）和“rapamycin”（作为另一术语）在美国国家卫生研究院（NIH）临床试验数据库clinicaltrials.gov上进行的搜索完全没有结果。
对失败的恐惧：进步的障碍
为什么这款有前景的药物被忽视了阿尔茨海默病的临床试验？为了理解这一点，作者联系了学术界和工业界的几位同事并提出了这个问题。他们收到的理由列表既令人惊讶又发人深省。这些原因可以分为两类：适用于任何阿尔茨海默病临床试验的原因以及特定于雷帕霉素的原因。
第一类基本上可以概括为“对失败的恐惧”。临床试验昂贵且耗时。阿尔茨海默病临床试验可能特别难以解释，并且人们认为许多阿尔茨海默病试验已经失败，导致资源浪费。未言明的暗示似乎是，除非我们确定试验会成功，否则我们不应进行任何新的阿尔茨海默病临床试验。
但作者认为，这种逻辑从根本上是有缺陷的。一开始就不可能知道设计良好的临床试验是否会成功。信奉这种推理意味着接受我们根本不应该进行任何阿尔茨海默病临床试验，这将确保没有新疗法的开发——鉴于疾病的严重性，这种立场是不可接受的。
作者指出，NIH资金、国会授权和基金会资助的阿尔茨海默病研究都期望在合理概率表明潜在疗法可以改善患者健康和生活质量时开发和测试潜在疗法。他们并不是说不应将额外资源投入基础研究和临床前研究——事实上，他们强调开发预测性生物标志物以用于更短的验证概念临床试验将大大加速潜在疗法的测试。然而，因为过去的试验失败而放弃所有阿尔茨海默病临床试验的想法“根本不是一个合理的提议，必须被拒绝。”
“小鼠模型并不完美”的论点
与这种对失败的恐惧相关的是另一个论点：即不应使用小鼠的临床前研究来指导阿尔茨海默病疗法的临床开发，主要是因为没有任何阿尔茨海默病的小鼠模型准确地捕捉到患者身上出现的全部疾病谱。根据这一推理，在小鼠模型中证明疗效不足以推动进入临床测试。
虽然这种逻辑存在争议，但作者指出，重要的是要考虑雷帕霉素的更广泛的数据集。雷帕霉素和其他抑制mTORC1的方法不仅在一种小鼠模型中有效，而且在以下方面有效：
- 四种不同的成熟阿尔茨海默病淀粉样蛋白病变小鼠模型
- 两种原发性tau蛋白病变小鼠模型
- 一种联合淀粉样蛋白病变和tau蛋白病变模型
此外，雷帕霉素阻断或改善小鼠模型中大多数与阿尔茨海默病相关的病理变化，并恢复认知功能。有充分证据表明，mTOR信号通路——雷帕霉素的靶点——在阿尔茨海默病患者的大脑组织以及该疾病的动物模型中均受到扰动，为支持雷帕霉素疗效的共同生物学途径提供了证据。
也许最重要的是，mTOR是阿尔茨海默病最大风险因素：衰老本身的中心调节因子。雷帕霉素抑制mTOR可有效延缓衰老并逆转小鼠中与年龄相关的功能衰退。它似乎还能改善老年犬心脏的功能缺陷并改善老年人的免疫反应。
西罗莫司的声誉：副作用是否可以接受？
除了对失败的恐惧外，几种误解可能限制了对西罗莫司作为阿尔茨海默病潜在临床干预措施的考量。毫无疑问，西罗莫司和其他mTOR抑制剂在患者使用中确实与副作用有关。最常见的包括：
- 口腔溃疡（类似阿弗他溃疡）
- 血脂升高（胆固醇和甘油三酯）
- 伤口愈合受损
- 胃肠道不适
- 感染风险增加的可能性
然而，理解背景至关重要：这些副作用主要见于接受器官移植或正在接受癌症治疗的患者——这些患者通常同时服用其他药物，并且通常接受相对较高的剂量。此外，西罗莫司相关的副作用具有剂量依赖性和可逆性，这意味着为阿尔茨海默病临床试验建立安全的给药指南（可能包括间歇性给药）应该相当直接。
作者强调，关于老年人使用西罗莫司单药治疗（单独使用西罗莫司）相关的不良事件的数据实际上很少。现有的数据令人鼓舞：
研究1（健康老年人）：最近的一项临床试验报告称，在给予西罗莫司至少8周的70至95岁健康个体中，副作用相对较轻，对免疫系统没有负面影响，血糖、胰岛素分泌或胰岛素敏感性也没有变化。
研究2（RAD001，西罗莫司衍生物）：另一项研究报告称，用西罗莫司衍生物RAD001对健康老年人进行6周治疗相关的副作用较轻。该研究记录了免疫功能改善而非受损。在测试的最高剂量（20毫克/周）下，最常见的副作用是：
- 口腔溃疡：17%的参与者
- 头痛：17%
- 疲劳：7.5%
- 中性粒细胞减少症（白细胞计数低）：6%
值得注意的是，在较低剂量（5毫克/周）下，所有副作用均有所减少，而该剂量在增强对流感疫苗的免疫反应方面实际上更有效。这些研究的参与者仅服药6至16周，但重要的是，两项研究中均未归因于治疗的严重不良事件——这提供了证据，表明西罗莫司作为老年人的单药治疗耐受性良好。
即使考虑不太可能的最坏情况——即阿尔茨海默病患者的副作用与器官移植和癌症患者经历的副作用相当——作者认为，如果能够减缓阿尔茨海默病的疾病进展，这些副作用将是可以接受的。许多人耐受高剂量西罗莫司治疗多年，几乎没有或完全没有不适。事实上，最近的一项研究表明，服用西罗莫司的淋巴管平滑肌瘤病（一种罕见的肺部疾病）患者中，不到5%的人在持续治疗1年后报告了副作用；那些报告副作用的人，其症状相对较轻，主要包括口腔溃疡、恶心和腹泻。作者得出结论，大多数阿尔茨海默病患者、他们的护理者和家庭成员可能会为了延缓疾病进展的机会而容忍这种程度的风险和不便。
会使用什么剂量？
一个反对推进的理由是，我们不知道在阿尔茨海默病临床试验中测试的西罗莫司的正确剂量。虽然确实缺乏关于对抗阿尔茨海默病最有效剂量（如果有任何剂量有效）的临床数据，但关于西罗莫司和西罗莫司衍生物在其他适应症方面的生物学疗效和副作用有丰富的临床数据。鉴于西罗莫司用于预防器官移植排斥的悠久历史，以及上述在健康老年人中的研究，作者认为考虑测试这些不同研究中使用的西罗莫司剂量似乎是合理的。
西罗莫司能到达大脑吗？
一个合理的科学问题是，雷帕霉素是否能有效穿过血脑屏障——这层保护性膜能阻止许多物质进入大脑。尽管在阿尔茨海默病小鼠的大脑中已证实了具有疗效的雷帕霉素浓度，但关于雷帕霉素在人体内穿过血脑屏障的效率的数据仍然有限。
然而，至少有一项研究表明，口服雷帕霉素后，在14名患者中有14人的脑肿瘤中检测到了具有药理学相关浓度的药物。因此，雷帕霉素显然能够在一定程度上穿过人体的血脑屏障，而某些雷帕霉素衍生物在这方面可能更为有效。作者还指出，与衰老相关的血脑屏障破坏——这种情况在老年人中很常见——可能会进一步促进雷帕霉素向大脑的递送。此外，大量小鼠研究证实，雷帕霉素能有效抑制大脑中的mTOR信号传导，并对大脑生理产生重大影响。
何时开始治疗？
有可能雷帕霉素只有在疾病进展到临床诊断之前开始治疗时，才能有效延缓阿尔茨海默病。然而，至少一些临床前研究报告称，在已经存在显著的阿尔茨海默病样认知缺陷和组织病理学改变之后，雷帕霉素在小鼠模型中仍显示出积极效果。
这些观察结果，结合雷帕霉素改善其他组织功能的能力——尤其是心脏和免疫系统——引发了这样一种可能性：即使在出现显著认知衰退后，早期或中度阿尔茨海默病患者的认知功能也可能得到改善。作者建议针对两组人群开展雷帕霉素疗效的临床试验：
- 轻度认知障碍（MCI）患者，他们很可能进展为阿尔茨海默病的诊断
- 最近被诊断为阿尔茨海默病的患者
仿制药问题
最后，作者 addressing 了一个令人不安的现实：雷帕霉素已过专利期并可作为仿制药获得的事实可能在缺乏针对阿尔茨海默病疗效的临床试验方面发挥了重要作用。简而言之，大型制药公司缺乏投资其开发和测试的动力，因为他们无法通过独家销售收回投资。
然而，作者认为，缺乏强烈的利润动机不应排除由美国国立卫生研究院（NIH）或通过联邦或私人资助的研究人员进行的测试。目前尚不清楚为何尚未发生这种情况——这是一个值得公众认真关注的问题。
行动的必要性
总之，证据令人信服。尽管有强有力的临床前证据表明雷帕霉素可能有效延缓阿尔茨海默病进展，但迄今为止尚未进行任何临床试验来验证这一可能具有变革性的假设。多项研究表明，在正常衰老背景下以及在一部分阿尔茨海默病动物模型中，雷帕霉素带来了益处。
雷帕霉素已在临床上广泛使用，其剂量和安全信息已得到充分理解。它和其他mTOR抑制剂在老年受试者中似乎耐受性良好，副作用有限、可逆且呈剂量依赖性，对于阿尔茨海默病治疗而言是可以接受的。因此，作者强烈主张尽快启动临床试验，以测试雷帕霉素作为延缓阿尔茨海默病患者疾病进展的药物。
自本文发表以来的几年里，这一论点变得更加紧迫。随着人口老龄化以及缺乏改变阿尔茨海默病病程的治疗方法，重新利用现有药物（如雷帕霉素）代表了一条可能比从头开发全新药物更快、更具成本效益的治疗途径。呼吁进行临床试验不仅是一个科学建议——它是一项公共卫生紧急事项。
常见问题
什么是雷帕霉素，它是如何起作用的？
雷帕霉素是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，用于器官移植患者。它抑制一种称为mTOR的酶，该酶调节细胞生长和代谢。在实验室动物中，它能将寿命延长10%至30%，并延缓许多与年龄相关的疾病。尽管有强有力的动物证据，但尚未在阿尔茨海默病患者中进行测试。
雷帕霉素是否已在患有阿尔茨海默病的人类身上进行过测试？
没有。根据文章所述，尚未提出或启动任何临床试验来测试雷帕霉素在患有阿尔茨海默病或轻度认知障碍的人身上的疗效。即使搜索NIH临床试验数据库，将阿尔茨海默病和雷帕霉素结合搜索也未找到任何结果。
动物研究显示了关于雷帕霉素和阿尔茨海默病的哪些情况？
在七种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中，雷帕霉素减少了淀粉样蛋白斑块，降低了异常tau蛋白，恢复了血流，保护了血脑屏障，防止了神经元丢失，并改善了记忆。即使在出现症状后才开始治疗，也观察到了一些改善。这些结果表明可能存在益处，但仍需进行人体试验。
雷帕霉素可能引起哪些副作用？
在移植或癌症患者中观察到的常见副作用包括口腔溃疡、血脂升高、伤口愈合受损、胃部不适以及感染风险增加。这些副作用具有剂量依赖性且可逆。在单独服用雷帕霉素的健康老年人中，副作用轻微，未报告严重不良事件。
雷帕霉素对老年人安全吗？
两项针对健康老年人的短期研究表明其耐受性良好。一项针对70至95岁成年人的研究发现副作用轻微且无负面免疫影响。另一项使用雷帕霉素衍生物的老年成年人研究报道了免疫反应改善，以及口腔溃疡和头痛等轻微副作用，未归因于治疗的严重事件。
雷帕霉素能到达大脑吗？
可以。在一项研究中，口服雷帕霉素在14名患者中有14人的脑肿瘤中产生了药物浓度，表明其能够穿过血脑屏障。动物研究证实雷帕霉素抑制大脑中的mTOR信号传导并影响大脑功能。与衰老相关的血脑屏障破坏可能会进一步增加老年人的脑部暴露量。
为什么雷帕霉素尚未在阿尔茨海默病临床试验中进行测试？
作者指出，人们担心失败、认为小鼠模型不能完全代表人类疾病，以及雷帕霉素是一种仿制药，制药公司缺乏利润动力。他们认为，鉴于强有力的动物数据和阿尔茨海默病治疗的迫切需求，这些理由在科学上是不成立的。
阿尔茨海默病患者何时应就雷帕霉素作为潜在治疗方案寻求第二诊疗意见？
如果您的医生表示阿尔茨海默病没有有效的治疗方法，寻求第二诊疗意见是值得的。在动物模型中，雷帕霉素已被证明可以减少淀粉样蛋白斑块、tau缠结和认知能力下降，但尚未有临床试验在阿尔茨海默病患者中测试该药物。因此，雷帕霉素目前不是标准治疗方案。第二诊疗意见可以澄清这一证据的力度，讨论是否适合参加临床试验，并审查潜在的副作用，如口腔溃疡或胆固醇升高。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Rapamycin and Alzheimer’s disease- Time for a clinical trial?
Journal: Science Translational Medicine, Volume 11, Issue 476, January 23, 2019. doi:10.1126/scitranslmed.aar4289
Disclosures: M.K. serves on the Scientific Advisory Board of resTORbio Inc. V.G. is an inventor on U.S. patent applications 13/128,800, 14/435,306, and 61/790,485 regarding the use of encapsulated rapamycin for treating a variety of conditions; V.G. also consults for Rapamycin Holdings Inc.
Funding: The authors were supported by the University of Washington and UT Health San Antonio Nathan Shock Centers of Excellence in the Basic Biology of Aging, as well as NIH grants P30AG013280 and P30AG013319.
这篇患者友好型文章基于发表在《Science Translational Medicine》上的同行评审研究。本文经过改编，使科学内容易于普通大众理解，同时保留了原始出版物中的所有关键数据、发现和结论。
