Metformin: Die Geheimnisse des weltweit am häufigsten verschriebenen Diabetes-Medikaments und sein Potenzial zur Behandlung anderer Erkrankungen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Metformin auf einen Blick: Was Sie wissen müssen
• Wie dieser Überblick erstellt wurde
• Wo Metformin wirkt: Eine neue Karte der Zielorgane
• Wie Metformin auf zellulärer Ebene wirkt
• Metformin und Ihre Darmbakterien
• Metformin und das Immunsystem
• Metformin, GDF15 und die Kontrolle des Körpergewichts
• Metformin und COVID-19: Was klinische Studien ergaben
• Wiederverwendung von Metformin: Krebs, Altern und Entzündungen
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen der Forschung
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Metformin wirkt im Darm, in der Leber, im braunen Fettgewebe und in Immunzellen, nicht nur in der Leber.
• Klinische Studien zeigten keinen Nutzen von Metformin für die frühe Behandlung von COVID-19.
• Metformin kann zu einer moderaten Gewichtsabnahme über GDF15 führen, wobei die Effekte variieren.
• In der Schwangerschaft war das langfristige Wachstum des Kindes ähnlich, ob mit oder ohne Metformin-Exposition.
• Neue Forschung identifiziert Lysosomen als Zielort bei therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen.

Warum diese Forschung wichtig ist

Metformin (1,1-Dimethylbiguanidhydrochlorid) war in den letzten 60 Jahren das am häufigsten verwendete blutzuckersenkende Medikament. Es ist derzeit in den meisten klinischen Leitlinien weltweit die First-Line-Behandlung für Personen mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Trotz seiner weit verbreiteten Anwendung geben Wissenschaftler zu, dass die Mechanismen seiner therapeutischen Wirkung komplex sind und noch nicht vollständig verstanden werden.

Das Medikament hat eine beeindruckende Erfolgsbilanz. Seine langfristige Sicherheit und Wirksamkeit sind gut dokumentiert, und es bietet mehrere wichtige Vorteile: ein geringes Risiko für Hypoglykämie (gefährlich niedriger Blutzucker), kardiovaskuläre Vorteile, Überlebensvorteile, additive oder synergistische Effekte bei Kombination mit anderen Medikamenten, niedrige Kosten und weite Verfügbarkeit. Metformin reduziert auch die Gewichtszunahme moderat, möglicherweise über ein Hormon namens Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15).

Vielleicht am auffälligsten ist der Umfang seiner Anwendung: über 200 Millionen Patienten weltweit nehmen täglich Metformin ein, entweder allein oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Hemmern. Die übliche Dosis beträgt 0,5–2,5 Gramm pro Tag (als sofort freisetzende oder verzögert freisetzende Tabletten), was eine wirksame langfristige Blutzuckerkontrolle mit bemerkenswerten Verbesserungen des HbA_1c-Werts (ein Maß für den durchschnittlichen Blutzucker über 2–3 Monate) bietet.

Metformin auf einen Blick: Was Sie wissen müssen

Metformin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, den Biguaniden — einer synthetischen Verbindung, die aus zwei gekoppelten Guanidinmolekülen besteht. Hier sind die wichtigsten pharmakologischen Fakten, die das Verhalten des Medikaments in Ihrem Körper bestimmen:

• Aufnahme: Metformin wird hauptsächlich im oberen Dünndarm absorbiert und zeigt eine „Flip–Flop“-Pharmakokinetik (was bedeutet, dass die Aufnahme langsamer ist als die Elimination), was zu einer nur begrenzten oralen Bioverfügbarkeit führt.
• Chemische Eigenschaften: Es ist eine basische, wasserliebende (hydrophile) Substanz mit einem pK_a-Wert von 11,5 und liegt bei normalem Körper-pH-Wert als organisches Kation vor.
• Transport: Die Verteilung des Medikaments hängt von spezifischen Transporterproteinen ab, darunter organische Kationstransporter (OCTs), plasma membranständiger Monoamintransporter (PMAT) und Multidrug- und Toxinextrusions-(MATE)-Proteine.
• Halbwertszeit: Die Halbwertszeit von Metformin im Plasma ist kurz — 2 bis 6 Stunden — was zu einer steady-state-Plasmakonzentration von etwa 4–15 μM (0,5–2,0 μg/ml) bei Patienten mit T2DM führt.
• Gewebeanreicherung: Metformin reichert sich in mehreren Geweben an, einschließlich Tumoren, in Konzentrationen, die viel höher sind als die im Plasma. Dies wirft wichtige Fragen auf, welche Konzentrationen für Laborstudien tatsächlich relevant sind.

Durch den Einsatz fortschrittlicher Bildgebung mit 11C-markierten Metformin-PET-CT-Scans am Menschen fanden Forscher die höchste Arzneimittel-Aufnahme im Gastrointestinaltrakt, in der Leber und in den Nieren. Die aktuelle Auflösung der Bildgebung ist jedoch nicht fein genug, um genau zu bestimmen, wo sich Metformin innerhalb der Zellen anreichert.

Wie diese Überprüfung durchgeführt wurde

Dies ist ein umfassender Übersichtsartikel, veröffentlicht in Nature Reviews Endocrinology, einer führenden, peer-reviewten Fachzeitschrift. Die Autoren — Marc Foretz, Bruno Guigas und Benoit Viollet von der Université Paris Cité, dem CNRS, Inserm, Institut Cochin in Paris, Frankreich, und dem Leiden University Medical Center in den Niederlanden — analysierten und fassten Erkenntnisse aus zahlreichen Studien zusammen, die in den letzten Jahren veröffentlicht wurden.

Die Überprüfung baut auf einem früheren Artikel desselben Teams auf, das 2019 in derselben Zeitschrift veröffentlicht wurde. Für dieses Update konzentrierten sie sich auf ausgewählte seitdem veröffentlichte Papers, von denen die meisten präklinische (Tier- und Zell-)Modelle umfassten, während sie auch human-klinische Studien einbezogen, die den Darm, das Immunsystem, die Gewichtsregulation, COVID-19-Ergebnisse und potenzielle neue Anwendungsgebiete des Medikaments untersuchten.

Wo Metformin wirkt: Eine neue Karte der Zielorgane

Jahrzehntelang galt die Leber als das Hauptorgan, das für die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin verantwortlich ist, vor allem durch die Reduzierung der glukoseproduzierenden Aktivität der Leber (hepatische Glukoneogenese). Doch neuere Erkenntnisse zeichnen ein komplexeres und faszinierenderes Bild.

Die Leber: Ein wichtiger Akteur, aber nicht der Einzige

Frühe Forschungsarbeiten hoben die Leber als den primären Wirkort von Metformin zur Kontrolle der hepatischen Glukoseproduktion hervor, wobei die Wirkung sowohl über AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-abhängige als auch AMPK-unabhängige Mechanismen erfolgt. Klinische Studien an Personen mit kürzlich aufgetretenem T2DM (Diabetesdauer weniger als 50 Monate) und an nicht-diabetischen Kontrollpersonen ergaben jedoch etwas Überraschendes: Metformin war mit einer Zunahme der körpereigenen Glukoseproduktion (endogene Glukoseproduktion) verbunden. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die glukosesenkende Wirkung von Metformin nicht ausschließlich durch die Reduzierung der Leberglukoseproduktion gesteuert wird.

Der Gastrointestinaltrakt: Eine verborgene Kraftquelle

In den letzten Jahren ist der Gastrointestinaltrakt als zusätzlicher — oder sogar alternativer — Wirkort von Metformin in den Fokus gerückt. Mehrere Evidenzlinien stützen diesen Wandel.

Erstens reichert sich Metformin im Darm in Konzentrationen an, die 30- bis 300-mal höher sind als die im Plasma, wodurch der Darm sowohl beim Menschen als auch in Tiermodellen zu einem wichtigen Reservoir für Metformin wird. Forscher haben eine „Schwamm“-Hypothese vorgeschlagen, um die langsame, dosisabhängige Aufnahme des Arzneimittels entlang des Gastrointestinaltrakts zu erklären. Beim Mensch gelangt Metformin über einen sättbaren (kapazitätsbegrenzten) Transportprozess auf der apikalen (zum Lumen hin gerichteten) Seite in Darmzellen (Enterozyten), doch seine Freisetzung über die basolaterale (zur Blutseite hin gerichtete) Membran ist ineffizient, da Ausstrom-Transporter fehlen. Das bedeutet, dass das Arzneimittel in den Darmzellen eingeschlossen und angereichert wird. Ein Teil des Metformins im intestinalen Lumen kann möglicherweise auch zwischen den Zellen hindurch (parazellulärer Transport) in die Blutbahn gelangen.

Bei Nagetieren und Minisauen — und bestätigt bei Patienten mit T2DM — hemmt Metformin die intestinale Aufnahme von Glukose aus der Nahrung. PET–CT-Bildgebung mit 18F-markierter Fluordesoxyglukose (FDG, ein nicht metabolisierbares Glukose-Analogon) zeigte eine Akkumulation dieses Tracers im intestinalen Lumen von diabetischen Goto–Kakizaki-Ratten nach einer einzigen oralen Dosis Metformin. Der Mechanismus umfasst eine vorübergehende Abnahme der Häufigkeit von Natrium-Glukose-Transporter 1 (SGLT1) an der apikalen Membran der Enterozyten im Jejunum. Bemerkenswerterweise wurde die Reduktion der postprandialen (nach dem Essen) Glukoseantwort durch eine einzelne Metformin-Dosis bei Mäusen, denen SGLT1 fehlt, vollständig aufgehoben — nicht jedoch bei Mäusen, denen GLUT2 fehlt.

Zusätzliche Studien ergaben, dass eine einzige Dosis Metformin im Jejunum von Minischweinen die intestinale Glukoseaufnahme reduzierte und gleichzeitig die Freisetzung von Glucagon-like peptide 1 (GLP1) erhöhte, einem Hormon, das die Insulinsekretion stimuliert. Dies legt nahe, dass eine verzögerte Glukoseaufnahme — und die Exposition der Glukose gegenüber distaleren Regionen des Darms — ausreicht, um nach einer oralen Glukosebelastung die GLP1-Sekretion auszulösen.

Humanstudien berichten von einem ähnlichen Bild. Eine einzelne Gabe von Metformin in den proximalen und distalen Dünndarm reduzierte die glykämische (Blutzucker-)Antwort auf orales Glukose bei Patienten mit T2DM erheblich, verbunden mit einer verstärkten GLP1-Sekretion. Mit neu entwickelten 18F-FDG-PET-MRI-Techniken demonstrierten Forscher eine dosisabhängige Metformin-induzierte Akkumulation des Glukose-Tracers sowohl in der Darmwand als auch im Lumen des Ileums und Kolons bei T2DM-Patienten, die Metformin einnehmen.

Tierversuche mit 18F-FDG-PET bei Mäusen, die eine fettreiche Diät (HFD) erhielten, zeigten, dass oral verabreichtes Metformin den Transport von Glukose aus dem Lumen des proximalen Dünndarms in den Kreislauf reduzierte. Interessanterweise zeigte die PET-Bildgebung auch eine erhöhte Glukoseaufnahme aus dem Blutkreislauf in das Gastrointestinaltrakt nach akuter oraler Gabe von Metformin — was bedeutet, dass der Darm als „Glukose-Senke“ wirkt und Glukose aus dem Blut zieht.

Hier ist die vorgeschlagene Abfolge der Ereignisse: Metformin fördert die Glukoseaufnahme in Enterozyten sowohl aus dem Blutkreislauf (durch GLUT2 an der basolateralen Oberfläche) als auch aus dem intestinalen Lumen (durch reduziertes SGLT1 und möglicherweise erhöhtes apikales GLUT2). Es steigert auch die Expression von GLUT1 im Kolon und Ileum, ausgelöst durch den Transkriptionsfaktor ATF4. Einmal in den Enterozyten aufgenommen, unterliegt die Glukose einer anaeroben Metabolisierung (Fermentation), wobei Laktat und Azetat entstehen, die sich in der Darmwand ansammeln und in den Kreislauf freigesetzt werden.

Diese intestinale Produktion von Laktat und Azetat etabliert eine Darm-Leber-Kommunikation, die die glukoseproduzierende Aktivität der Leber durch zwei komplementäre Mechanismen unterdrückt: Laktat senkt den pH-Wert in der Pfortader (dem Blutgefäß, das Blut vom Darm zur Leber transportiert), wodurch die Aktivität des hepatischen Enzyms Pyruvat-Carboxylase verringert wird; und Azetat modifiziert (acetyliert) mitochondriale Pyruvat-Transporter 1 und 2 in der Leber und hemmt deren Funktion. Darüber hinaus kann die intestinale Laktatproduktion an einem „intestinal-leberverschwenderischen Zyklus“ beteiligt sein, der den Energieverbrauch bei langfristiger Metformin-Behandlung erhöht, wie in HFD-gefütterten Mäusen berichtet wurde.

Braunes Fettgewebe: Ein Ziel zur Temperaturregulierung

Braunes Fettgewebe (BAT) – oft als „braunes Fett“ bezeichnet – ist ein hochgradig metabolisch aktives Organ, das vor allem für seine thermogene Rolle bekannt ist, bei der Energie als Wärme abgegeben wird. Eine wachsende Zahl von Studien zeigt, dass BAT auch zur Glukoseregulierung im gesamten Körper beiträgt, was es zu einem potenziellen therapeutischen Ziel für die Prävention und Behandlung von T2DM macht.

Mithilfe von 11C-Metformin-PET-Bildgebung demonstrierten Forscher die Aufnahme von Metformin im interskapulären (zwischen den Schulterblättern gelegenen) BAT-Depot von Mäusen, vermittelt durch einen Transporter namens OCT3. Die Metformin-Konzentrationen in BAT waren ähnlich wie die in Niere und Darm. Diese Beobachtung unterstützt die Idee, dass BAT ein direktes Ziel für Metformin sein könnte.

In Tierversuchen erhöhte die Metformin-Behandlung die Expression von Markern für zelluläre Proliferation und Differenzierung in braunen Adipozyten (braune Fettzellen) zusammen mit einer Zunahme der BAT-Masse. Sie steigerte auch die Expression von PR-Domäne-enthaltend 16 — einem Marker für die Differenzierung brauner Adipozyten — und rettete BAT-Masse und -Funktion bei Nachkommen adipöser weiblicher Mäuse. Metformin scheint den Stoffwechsel brauner Adipozyten direkt zu beeinflussen, was zur Verbesserung des Blutlipidprofils durch erhöhte Clearance von VLDL-Triglyceriden bei Mäusen beiträgt.

Auf molekularer Ebene fördert Metformin den intrazellulären Triglyceridabbau (Lipolyse) und die mitochondriale Fettsäureoxidation in BAT, indem es die Aktivitäten der hormonsensitiven Lipase und AMPK erhöht. Es reguliert auch Enzyme hoch, die an der Fettsäureoxidation beteiligt sind, und steigert die Expression von Genen, die mit adaptiver Thermogenese bei Nagetieren zusammenhängen. Dennoch hat Metformin in den meisten Human- und Tierversuchen nur einen begrenzten Effekt auf den gesamten Energieverbrauch.

Forscher haben eine faszinierende Darm-AMPK–Darmmikrobiota–BAT-Achse betont: AMPK im Darm scheint für die Effekte von Metformin auf die thermogene Aktivität von BAT erforderlich zu sein, indem es die Darmbakterien moduliert und die zirkulierenden Spiegel eines bakteriellen Metaboliten namens Methylglyoxal senkt. Die schützenden Effekte von Metformin auf BAT wurden auch im Kontext der BAT-Entzündung („Meta-Entzündung“) untersucht, wobei sich zeigte, dass es Entzündungen reduziert, indem es den Abbau von HIF1α (ein Protein, das auf Sauerstoffmangel reagiert) fördert, als Ergebnis eines verringerten Sauerstoffverbrauchs in Makrophagen innerhalb von BAT. Dies stellt wiederum die Empfindlichkeit von BAT gegenüber Kälteexposition bei adipösen Mäusen wieder her.

Wie Metformin auf zellulärer Ebene wirkt

Neben der Identifizierung der Organe, die Metformin anspricht, arbeiten Forscher daran, herauszufinden, mit welchen Strukturen innerhalb der Zellen (Organelle) das Medikament interagiert — und das Bild hat sich erheblich erweitert.

Mitochondrien: Das klassische Ziel

Seit den frühen 2000er Jahren gelten Mitochondrien (die energieproduzierenden Kraftwerke der Zellen) als die klassischen Zielorganelle für die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin. Es ist bekannt, dass sich das Medikament in der mitochondrialen Matrix ansammelt und eine spezifische, milde und reversible Hemmung des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes I verursacht — einem kritischen Schritt der zellulären Energieproduktion.

Eine wegweisende Studie, die in 2023 veröffentlicht wurde, nutzte Kryoelektronenmikroskopie (eine Technik, die gefrorene Moleküle mit nahezu atomarer Auflösung abbildet) in Kombination mit Enzymkinetik, um drei mögliche unabhängige Bindungsstellen für Biguanide an verschiedenen Untereinheiten des Komplexes I zu identifizieren. Die Hauptbindungsstelle befindet sich im amphipathischen (teilweise wasserliebenden, teilweise fettliebenden) Bereich des Chinon-Bindungskanals (Q-Kanal), angrenzend an ein mobiles Strukturelement in der Untereinheit NDUFS7. Wenn ein Biguanid an diese Stelle bindet, wird die Reaktivierung des deaktivierten Zustands des Enzyms verhindert.

Einige Studien an Nagetieren haben alternative mitochondriale Mechanismen nahegelegt, wie die Hemmung der mitochondrialen Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase (mGPDH) oder des Komplexes IV. Die Beweise, die diese alternativen Zielorte stützen, bleiben in der wissenschaftlichen Gemeinschaft jedoch stark umstritten.

Lysosomen: Ein neu entdecktes Ziel

Die Identifizierung von Metformin-bindenden Proteinen, die mit isolierten Lysosomen (den Recycling- und Abfallverarbeitungszentren der Zelle) in menschlichen und Maus-Zellen assoziiert sind, hat Lysosomen als alternatives oder zusätzliches funktionelles Ziel von Metformin hervorgehoben. In primären Maus-Hepatozyten (Leberzellen) aktivieren niedrige Konzentrationen von Metformin AMPK über einen Weg, der einen lysosomalen Komplex namens PEN2–ATP6AP1-Achse umfasst. Diese Entdeckung deutet auf einen neuen Wirkmechanismus hin, der bei therapeutischen Medikamentenkonzentrationen abläuft.

AMPK-abhängige und AMPK-unabhängige Wege

AMPK ist ein zellulärer Energiesensor — er erkennt, wenn der Energiepegel niedrig ist, und schaltet die Zelle in den Energiesparmodus. Die milde Hemmung des mitochondrialen Komplexes I durch Metformin führt zu einem leichten Anstieg der intrazellulären AMP-Spiegel (ein Zeichen für Energiestress). Dieser Anstieg von AMP löst zwei wichtige Effekte aus:

• Die Hemmung von AMP-regulierten Enzymen, die an der hepatischen Glukoseproduktion beteiligt sind, wie Fruktose-1,6-bisphosphatase und Adenylatzyklase, was die Glukoseausschüttung aus der Leber direkt reduziert.
• Die Aktivierung von AMPK, dem zellulären Energiesensor. Forschungen haben jedoch gezeigt, dass die AMPK-Aktivierung selbst keinen direkten Einfluss auf die Glukoseproduktion hat.

Eine wichtige Debatte betrifft die in Laborstudien verwendeten Medikamentenkonzentrationen. Viele frühe Experimente verwendeten suprapharmakologische (millimolare) Konzentrationen von Metformin — weit höher als diejenigen, die bei Patienten erreicht werden. Studien mit klinisch relevanten (mikromolaren) Konzentrationen zeigen, dass Metformin die Glukoseproduktion in primären Maus-Hepatozyten über Mechanismen unterdrückt, die unabhängig von scheinbaren Veränderungen der Adenin-Nukleotid-Spiegel sind (den Molekülen der Energiewährung). Diese Erkenntnis lenkt die Aufmerksamkeit auf den lysosomalen Weg bei niedriger Konzentration als den physiologisch relevanteren Mechanismus.

Metformin und Ihre Darmbakterien

Die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Darmmikrobiota werden nun als ein wichtiger Beitrag zu den therapeutischen Effekten von Metformin anerkannt. Der Darm fungiert als großes Reservoir für Metformin, wobei die Medikamentenkonzentrationen die Plasmaspiegel weit übertreffen. Dies schafft eine einzigartige Umgebung, in der Metformin die Billionen von Bakterien direkt beeinflussen kann, die im Darm leben.

Die Darmmikrobiota ihrerseits scheint einige der systemischen Effekte von Metformin zu vermitteln. Die vorgeschlagene intestinale AMPK–Darmmikrobiota–BAT-Achse deutet darauf hin, dass AMPK im Darm für die Effekte von Metformin auf die thermogene Aktivität des braunen Fetts erforderlich ist, indem es die Zusammensetzung der Darmbakterien moduliert und die zirkulierenden Spiegel des bakteriellen Metaboliten Methylglyoxal reduziert. Dieses komplexe Zusammenspiel zwischen Medikament, Wirt und Mikroben stellt eine spannende Frontierspitze im Verständnis dar, wie Metformin sein volles Spektrum an positiven Effekten erzielt.

Metformin und das Immunsystem

Metformin hat in verschiedenen immunbezogenen Erkrankungen gut dokumentierte entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. Diese Effekte erfolgen sowohl über AMPK-abhängige als auch AMPK-unabhängige Mechanismen, die das angeborene Immunsystem (die schnelle, unspezifische Abwehr des Körpers) und das adaptive Immunsystem (die langsamere, gezielte Abwehr, die sich an spezifische Bedrohungen erinnert) umfassen.

Die entzündungshemmenden Wirkungen des Medikaments wurden im braunen Fettgewebe nachgewiesen, wo Metformin Entzündungen lindert, indem es den Abbau von HIF1α fördert — ein Ergebnis des reduzierten Sauerstoffverbrauchs in Makrophagen (Immunzellen, die Trümmer und Krankheitserreger verschlingen und verdauen). Dies schwächt seinerseits die makrophagenvermittelte pro-inflammatorische Signalgebung in braunen Fettzellen und stellt die Fähigkeit von BAT wieder her, auf Kälteexposition bei fettleibigen Mäusen zu reagieren.

Diese immunmodulierenden Effekte werden als Beitrag zu den potenziellen Vorteilen von Metformin bei entzündlichen Erkrankungen, altersbedingten Zuständen und sogar viralen Infektionen angesehen.

Metformin, GDF15 und die Kontrolle des Körpergewichts

Erhöhte zirkulierende Spiegel von growth differentiation factor 15 (GDF15) — einem stressresponsiven Zytokin aus der Familie der Transforming Growth Factor-β-Familie — haben als neuer Biomarker für die Metformin-Anwendung Aufmerksamkeit erregt. Dieser Zusammenhang könnte neue Hinweise darauf liefern, wie Metformin seine vorteilhaften klinischen Ergebnisse erzielt, insbesondere im Hinblick auf den Gewichtsverlust.

Bei Mäusen, die mit einem fettreichen Futter ernährt wurden, erhöht Metformin die Expression des Gdf15-Gens (das Gen, das für GDF15 kodiert) im Darm, in der Niere, im Skelettmuskel und in der Leber. Interessanterweise ist die Rolle der AMPK-Signalgebung bei dieser Genreglung umstritten. Humanstudien haben bestätigt, dass GDF15 als Reaktion auf Metformin aus dem Gastrointestinaltrakt freigesetzt wird.

Hier ist, was die Forschung über GDF15 und Gewicht zeigt:

• Eine erhöhte GDF15-Expression und zirkulierende Spiegel sind bei Menschen und Mäusen mit Gewichtsverlust und reduziertem Appetit verbunden.
• GDF15 wirkt über einen spezifischen Rezeptor, GFRAL (glial cell-derived neurotrophic factor family receptor-α-like), der nur im Hinterhirn (dem unteren Teil des Gehirns) exprimiert wird. Die Aktivierung dieses Rezeptors fördert den Gewichtsverlust.
• Als Beleg für die Bedeutung dieses Signalwegs wurde der durch Metformin induzierte Gewichtsverlust bei sowohl GDF15-knockout- als auch GFRAL-knockout-Mäusen (genetisch so veränderte Mäuse, denen diese Proteine fehlen) vollständig blockiert.
• Metformin fördert den Gewichtsverlust bei Menschen mit oder ohne T2DM, und erhöhte GDF15-Spiegel sind bei Patienten mit T2DM mit dem durch Metformin induzierten Gewichtsverlust verbunden — wahrscheinlich durch eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme, unabhängig von der blutzuckersenkenden Wirkung des Arzneimittels.

Allerdings stimmen nicht alle Studien darin überein. Einige Untersuchungen hinterfragen dieses Konzept, indem sie zeigen, dass Metformin Körpergewicht und Nahrungsaufnahme bei fettleibigen Mäusen unabhängig von der GDF15–GFRAL-Signalgebung senken kann. Darüber hinaus bestätigte eine Studie an Personen mit Prädiabetes und Übergewicht, die bis zu 13 Wochen lang Metformin erhielten, nicht einen Zusammenhang zwischen durch Metformin induzierten Anstiegen von GDF15 und Veränderungen des Körpergewichts. Diese widersprüchlichen Ergebnisse werfen Fragen zur Bedeutung einer langfristigen Arzneimittelexposition und individueller Variabilität bei der gewichtsreduzierenden Reaktion auf durch Metformin induzierte GDF15-Anstiege auf — ein Bereich, der eindeutig weiterer Forschung bedarf.

Metformin und COVID-19: Was klinische Studien gefunden haben

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), verursacht durch das schwere akute Atemwegssyndrom-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), lenkte die intensive Aufmerksamkeit auf Metformin als potenziellen Schutz- oder Therapeutikum. Ein hohes Alter, Fettleibigkeit und vorbestehender T2DM wurden rasch als Risikofaktoren für die Entwicklung einer schweren COVID-19 identifiziert. Dieses erhöhte Risiko wird teilweise mit einer chronischen niedriggradigen Entzündung in Verbindung gebracht — bekannt als "Inflammaging" (Entzündung im Zusammenhang mit dem Altern) und/oder fettleibigkeitsassoziierte "Metaflammation" (metabolische Entzündung).

Beobachtende retrospektive Studien während der ersten Welle der Pandemie deuteten darauf hin, dass Metformin sowohl schützende als auch therapeutische Rollen gegen COVID-19 haben könnte, trotz einer erhöhten Inzidenz von Laktatazidose (einem potenziell gefährlichen Anstieg von Milchsäure). Diese potenziellen Vorteile wurden auf die Anti-Aging-, antiviralen und entzündungshemmenden Eigenschaften von Metformin zurückgeführt. Allerdings stellten Forscher fest, dass die scheinbaren Vorteile von Metformin einfach seine effiziente Blutzuckerkontrolle bei Menschen mit Diabetes widerspiegeln könnten — und Diabetes selbst ist einer der wichtigsten Determinanten für das Überleben bei schwerer COVID-19.

Die Ergebnisse zweier großer klinischer Studien waren entscheidend:

• TOGETHER-Studie: Diese Studie untersuchte, ob eine frühe Behandlung mit Metformin das Risiko einer Notfallversorgung und Hospitalisierung bei Hochrisikopatienten mit COVID-19 senken könnte. Die Rekrutierung wurde jedoch frühzeitig gestoppt, weil die Zwischenbewertung zeigte, dass Metformin keinen Effekt auf die Ergebnisparameter hatte.
• COVID-OUT-Studie: Dies war eine Phase-III-, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit Fettleibigkeit oder Übergewicht. Die Studie ergab, dass eine Metformin-Behandlung, die innerhalb von 3 Tagen nach der Infektion begann, nicht das Auftreten von Hypoxämie (niedriger Blutsauerstoff), Notfallbesuche, Hospitalisierung oder Tod verhinderte.

Das Fehlen klinischer Vorteile in diesen rigorosen Studien stützte die Umnutzung von Metformin für die Frühbehandlung von COVID-19 nicht. Ein Preprint-Artikel (noch nicht peer-reviewed) schlug vor, dass Metformin die Inzidenz von Long-COVID reduzieren könnte, dies muss jedoch noch bestätigt werden.

Umnutzung von Metformin: Krebs, Altern und Entzündung

Aufgrund der hervorragenden Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils von Metformin bei T2DM wurde erhebliche Aufmerksamkeit auf die Umnutzung für andere Erkrankungen gerichtet. Das Medikament hat in mehreren Bereichen vielversprechende Ergebnisse gezeigt:

• Krebs: Metformin reichert sich in Tumoren in höheren Konzentrationen an als im Plasma. Seine Auswirkungen auf den zellulären Energiestoffwechsel und die AMPK-Signalgebung werden als potenzielle adjuvante Therapie bei der Krebsbehandlung untersucht.
• Altersbedingte Erkrankungen: Die Anti-Aging-Eigenschaften von Metformin — möglicherweise im Zusammenhang mit seinen Auswirkungen auf Entzündung und zellulären Stoffwechsel — haben es zu einem Kandidaten für die Verlangsamung des altersbedingten Rückgangs und die Verlängerung der Gesundheitsspanne gemacht. Dies ist teilweise mit seinen Auswirkungen auf "Inflammaging" verbunden.
• Entzündliche Erkrankungen: Die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften des Arzneimittels, die über sowohl AMPK-abhängige als auch AMPK-unabhängige Mechanismen in den angeborenen und adaptiven Immunsystemen wirken, deuten auf potenzielle therapeutische Anwendungen bei verschiedenen immunbezogenen Erkrankungen hin.
• Virale Infektionen: Historisch wurde Metformin (damals als Flumamin bezeichnet) 1949 während einer Grippewelle auf den Philippinen eingesetzt und es wurde beobachtet, dass es bei einigen Patienten den Blutzuckerspiegel senkt. In den letzten Jahren wurde sein Einsatz bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) und Fettleibigkeit untersucht, die sich mit Influenza oder COVID-19 infiziert haben, wobei die Ergebnisse der COVID-19-Studien negativ ausfielen.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?

Diese Erkenntnisse haben mehrere wichtige Auswirkungen auf Patientinnen und Patienten, die Metformin einnehmen oder in Erwägung ziehen:

• Der Darm ist wichtiger, als wir dachten: Der Darm ist nicht nur ein passiver Durchgang für Metformin – er ist eine wichtige Wirkungsstätte, an der das Medikament die Glukoseaufnahme reduziert, GLP1 (ein Hormon, das hilft, Blutzucker und Appetit zu regulieren) stimuliert und Metaboliten produziert, die mit der Leber kommunizieren. Patientinnen und Patienten, die gastrointestinale Nebenwirkungen erleben, kann es helfen zu wissen, dass diese Effekte den eigentlichen Wirkmechanismus des Arzneimittels widerspiegeln.
• Gewichtseffekte könnten GDF15 betreffen: Der durch Metformin verursachte Gewichtsverlust scheint mit dem Hormon GDF15 zusammenzuhängen, das den Appetit unterdrückt und auf einen spezifischen Rezeptor im Hinterhirn wirkt. Dieser Effekt variiert jedoch von Person zu Person und tritt nicht bei allen auf.
• Betrachtungen zur Schwangerschaft: Metformin wird zunehmend während der Schwangerschaft bei Schwangerschaftsdiabetes (Gestationsdiabetes), polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) und T2DM eingesetzt. Da Metformin die Plazenta passiert, haben die langfristigen Auswirkungen der fetalen Exposition Bedenken aufgeworfen. Während die Exposition im Uterus allgemein als sicher galt, fanden einige Studien eine höhere Inzidenz von Geburtsgewichten unter dem Perzentil für das Gestationsalter und ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit in der Kindheit. Eine beruhigende Langzeit-Nachverfolgungsstudie zeigte jedoch ähnliche Wachstumsparameter (Anthropometrie) bei Kindern, die entweder intrauterin Metformin ausgesetzt waren oder nicht.
• COVID-19: Basierend auf den TOGETHER- und COVID-OUT-Studien wird Metformin nicht empfohlen für die frühe Behandlung von COVID-19, um schwere Verläufe zu verhindern.
• Neue Forschungsrichtungen: Das Verständnis, dass Metformin an mehreren Orten wirkt – einschließlich der Lysosomen, bei niedrigen Konzentrationen, die für Patientinnen und Patienten relevant sind – öffnet die Tür zur Entwicklung gezielterer Therapien mit potenziell weniger Nebenwirkungen.

Einschränkungen der Forschung

Wie alle wissenschaftlichen Übersichten hat auch dieser Artikel Einschränkungen, die Patientinnen und Patienten verstehen sollten:

• Die meisten mechanistischen Studien wurden an Tieren oder Zellen durchgeführt: Viele der Erkenntnisse zu molekularen Mechanismen stammen aus präklinischen Modellen (Mäuse, Ratten, Minischweine und isolierte Zellen). Obwohl diese wertvoll sind, lassen sie sich nicht immer direkt auf den Menschen übertragen.
• Debatten über die Konzentration: Es besteht weiterhin Unsicherheit darüber, welche Metformin-Konzentrationen für Laborstudien tatsächlich relevant sind. Viele ältere Studien verwendeten suprapharmakologische (millimolare) Konzentrationen, die weit über denen liegen, die bei Patientinnen und Patienten gefunden werden (typischerweise mikromolar). Dies hat zu Fragen geführt, ob einige vorgeschlagene Mechanismen tatsächlich bei echten Patientinnen und Patienten ablaufen.
• Widersprüchliche Evidenz: Die Rolle von GDF15 beim durch Metformin verursachten Gewichtsverlust ist umstritten, wobei einige Studien die Notwendigkeit der GDF15–GFRAL-Interaktion unterstützen und andere infrage stellen. Der Zusammenhang zwischen GDF15-Anstieg und Gewichtsverlust wurde in einer Studie an Menschen mit Prädiabetes und Übergewicht nicht bestätigt.
• Ergebnisse zum braunen Fettgewebe stammen meist aus der präklinischen Forschung: Die Evidenz für eine direkte Wirkung von Metformin auf das braune Fettgewebe stammt primär aus Mausstudien. Das Medikament hatte in den meisten humanen Studien begrenzte Auswirkungen auf die gesamte Energieausschöpfung.
• COVID-19-Studien waren spezifisch: Die negativen Ergebnisse der TOGETHER- und COVID-OUT-Studien gelten für die frühe ambulante Behandlung. Sie adressieren nicht andere potenzielle Anwendungen, wie die Prävention oder Behandlung von Long-COVID, was weiterhin unbestätigt bleibt.
• Eine zitierte Studie war ein Preprint: Die Autoren weisen darauf hin, dass eine Referenz (Ref. 56) ein Preprint ist, das noch nicht peer-reviewed wurde.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf dieser Übersicht finden Sie hier praktische Leitlinien für Patientinnen und Patienten:

1. Setzen Sie Metformin wie verschrieben fort, wenn Ihr Arzt es für T2DM, PCOS, Schwangerschaftsdiabetes oder andere Indikationen empfohlen hat. Seine Wirksamkeit bei der Blutzuckerkontrolle, der Verbesserung kardiovaskulärer Ergebnisse und der Reduktion der Mortalität wird durch mehr als 60 Jahre klinischer Erfahrung gestützt.
2. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über gastrointestinale Nebenwirkungen. Diese sind häufig und spiegeln oft die legitime Aktivität von Metformin im Darm wider. Ihr Arzt könnte vorschlagen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese schrittweise zu erhöhen oder auf eine verzögert freisetzende Formulierung umzusteigen.
3. Verstehen Sie, dass der Gewichtsverlust durch Metformin individuell unterschiedlich ausfällt. Die gewichtsreduzierenden Effekte im Zusammenhang mit GDF15 sind bei einigen Patienten real, aber nicht universell wirksam. Metformin sollte nicht als primäres Medikament zur Gewichtsabnahme betrachtet werden.
4. Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, besprechen Sie die Vorteile und Risiken von Metformin mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt. Obwohl die meisten Erkenntnisse darauf hindeuten, dass es sicher ist und die langfristige Nachverfolgung von Kindern, die im Mutterleib exponiert waren, beruhigend ist, ist eine individualisierte Versorgung unerlässlich.
5. Verwenden Sie Metformin nicht zur Selbstbehandlung von COVID-19. Klinische Studien zeigten keinen Nutzen für die frühe ambulante Behandlung zur Verhinderung schwerer Krankheitsverläufe.
6. Bleiben Sie über neue Forschungsergebnisse informiert. Die Wiederverwendung von Metformin bei Krebs, entzündlichen Erkrankungen und altersbedingten Zuständen ist ein aktives Untersuchungsgebiet. Neue Erkenntnisse könnten seine zugelassenen Anwendungsgebiete in der Zukunft erweitern.

Häufig gestellte Fragen

Wie senkt Metformin den Blutzuckerspiegel?

Metformin wirkt an mehreren Orten, nicht nur in der Leber. Es reduziert die Glukoseaufnahme im Darm, löst die Freisetzung eines Hormons namens GLP1 aus und verändert die Darmbakterien. Es hemmt zudem den mitochondrialen Komplex I leicht und aktiviert AMPK in den Zellen. Diese kombinierten Effekte senken den Blutzuckerspiegel, wobei der Darm eine größere Rolle spielt als bisher angenommen.

Verursacht Metformin Gewichtsverlust?

Metformin kann bei manchen Menschen zu einer modesten Gewichtsabnahme führen. Dies könnte mit erhöhten Spiegeln eines Hormons namens GDF15 zusammenhängen, das auf das Gehirn wirkt und den Appetit reduziert. Nicht jeder verliert jedoch an Gewicht, und der Effekt variiert. Es wird nicht als primäres Medikament zur Gewichtsabnahme betrachtet, kann aber einigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 helfen.

Ist die Einnahme von Metformin während der Schwangerschaft sicher?

Metformin wird manchmal während der Schwangerschaft bei Schwangerschaftsdiabetes, polyzystischem Ovarialsyndrom oder Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Es passiert die Plazenta. Einige Studien fanden eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein niedriges Geburtsgewicht im Verhältnis zum Gestationsalter und späterer kindlicher Fettleibigkeit, aber eine beruhigende Langzeit-Nachverfolgungsstudie zeigte ähnliches Wachstum bei Kindern mit oder ohne Exposition. Besprechen Sie dies immer mit Ihrem Arzt.

Kann Metformin COVID-19 verhindern oder behandeln?

Zwei große klinische Studien, TOGETHER und COVID-OUT, stellten fest, dass Metformin keine Notaufnahmebesuche, Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle verhinderte, wenn es als frühe Behandlung für COVID-19 bei Hochrisikopatienten eingesetzt wurde. Daher wird Metformin nicht zur Behandlung von COVID-19 empfohlen. Ein Preprint deutete darauf hin, dass es Long-COVID reduzieren könnte, dies ist jedoch noch nicht bestätigt.

Was sind die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin?

Metformin verursacht oft gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit oder Magenbeschwerden. Diese Effekte treten auf, weil das Medikament im Darm wirkt, die Glukoseaufnahme reduziert und GLP1 erhöht. Der Beginn mit einer niedrigen Dosis und schrittweise Steigerung oder die Verwendung einer verzögert freisetzenden Form kann helfen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie durch die Nebenwirkungen belastet werden.

Kann Metformin bei Krebs oder Altern eingesetzt werden?

Die Forschung untersucht Metformin für Krebs, altersbedingte Erkrankungen und entzündliche Zustände, da es den zellulären Energiestoffwechsel und Entzündungen beeinflusst. Metformin reichert sich in Tumoren in höheren Konzentrationen an als im Blut, aber seine Rolle in der Krebstherapie wird noch untersucht. Es wurden noch keine neuen zugelassenen Anwendungsgebiete jenseits von Diabetes und einigen anderen Zuständen etabliert.

Wie wirkt sich Metformin auf den Darm und das braune Fettgewebe aus?

Metformin reichert sich im Darm in Konzentrationen an, die 30- bis 300-mal höher sind als im Plasma. Es reduziert die Glukoseaufnahme und stimuliert GLP1. Es erreicht auch das braune Fettgewebe über einen Transporter namens OCT3, was den Fettstoffwechsel potenziell verbessert. Dies sind wichtige neue Erkenntnisse, aber viele stammen aus Tierversuchen, sodass mehr Forschung am Menschen erforderlich ist.

Sollte ich eine zweite Meinung zur Einnahme von Metformin bei Diabetes mellitus Typ 2 einholen, insbesondere wenn Sie Nebenwirkungen haben oder es für die Gewichtsabnahme oder andere Zustände in Betracht ziehen?

Eine zweite Meinung kann hilfreich sein, wenn Sie anhaltende gastrointestinale Nebenwirkungen von Metformin haben oder wenn Sie es zur Gewichtsabnahme in Betracht ziehen, da die Effekte variieren und nicht bei jedem auftreten. Sie ist auch nützlich, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, da Risiken und Nutzen individuell abgewogen werden müssen. Klinische Studien zeigen, dass Metformin für die frühe Behandlung von COVID-19 nicht wirksam ist, sodass eine zweite Meinung den angemessenen Einsatz klären kann. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential" by Marc Foretz, Bruno Guigas, and Benoit Viollet.

Publication: Nature Reviews Endocrinology (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4

Author Affiliations: Université Paris Cité, CNRS, Inserm, Institut Cochin, Paris, France; and Department of Parasitology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands.

Corresponding Author: Benoit Viollet (benoit.viollet@inserm.fr)

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It was written to make the scientific findings accessible to a general audience while preserving all key data, statistics, and conclusions from the original publication. The original article should be consulted for full scientific detail, including all references cited within it.