Metformin : Décrypter les secrets du médicament contre le diabète le plus prescrit au monde et son potentiel pour traiter d'autres maladies

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• La metformine en bref : ce que vous devez savoir
• Comment cette revue a été réalisée
• Où agit la metformine : une nouvelle carte des organes cibles
• Comment la metformine agit au niveau cellulaire
• La metformine et votre flore intestinale
• La metformine et le système immunitaire
• La metformine, le GDF15 et le contrôle du poids corporel
• La metformine et la COVID-19 : ce que les essais cliniques ont révélé
• Utilisation détournée de la metformine : cancer, vieillissement et inflammation
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La metformine agit dans l'intestin, le foie, la graisse brune et les cellules immunitaires, et pas seulement dans le foie.
• Les essais cliniques n'ont montré aucun bénéfice de la metformine pour le traitement précoce de la COVID-19.
• La metformine peut entraîner une perte de poids modérée via le GDF15, mais les effets varient.
• Pendant la grossesse, la croissance à long terme de l'enfant était similaire avec ou sans exposition à la metformine.
• De nouvelles recherches identifient les lysosomes comme une cible à des concentrations thérapeutiques du médicament.

Pourquoi cette recherche est importante

La metformine (chlorhydrate de 1,1-diméthylbiguanide) est le médicament hypoglycémiant le plus couramment utilisé au cours des 60 dernières années. Elle est actuellement le traitement de première ligne pour les personnes nouvellement diagnostiquées avec un diabète de type 2 (T2DM) dans la plupart des directives cliniques à travers le monde. Malgré son utilisation généralisée, les scientifiques admettent que les mécanismes sous-jacents à son action thérapeutique sont complexes et ne sont pas encore totalement compris.

Le médicament a un bilan impressionnant. Sa sécurité et son efficacité à long terme sont bien documentées, et il offre plusieurs avantages importants : un faible risque d'hypoglycémie (taux de sucre dans le sang dangereusement bas), des bénéfices cardiovasculaires, des bénéfices en termes de mortalité, des effets additifs ou synergiques lorsqu'il est combiné à d'autres médicaments, un coût faible et une large disponibilité. La metformine réduit également modérément la prise de poids corporel, probablement par l'intermédiaire d'une hormone appelée facteur de différenciation de la croissance 15 (GDF15).

Peut-être le plus frappant est l'échelle de son utilisation : plus de 200 millions de patients dans le monde prennent de la metformine quotidiennement, soit en monothérapie, soit en association avec des sulfonylurées ou des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). La dose habituelle est de 0,5 à 2,5 grammes par jour (sous forme de comprimés à libération immédiate ou prolongée), ce qui assure un contrôle efficace du sucre sanguin à long terme avec des améliorations notables de l'HbA_1c (une mesure de la glycémie moyenne sur 2 à 3 mois).

La metformine en bref : ce que vous devez savoir

La metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides — un composé synthétique constitué de deux molécules couplées de guanidine. Voici les faits pharmacologiques essentiels qui déterminent le comportement du médicament dans votre corps :

• Absorption : La metformine est principalement absorbée dans l'intestin grêle supérieur et présente une pharmacocinétique de type « flip–flop » (ce qui signifie que l'absorption est plus lente que l'élimination), résultant en une biodisponibilité orale limitée.
• Propriétés chimiques : C'est un médicament basique et hydrophile avec une valeur de pK_a de 11,5, existant sous forme de cation organique au pH corporel normal.
• Transport : La distribution du médicament dépend de protéines transporteuses spécifiques, notamment les transporteurs d'cations organiques (OCT), le transporteur de monoamines de la membrane plasmique (PMAT) et les protéines d'extrusion des médicaments et des toxines (MATE).
• Demi-vie : La demi-vie de la metformine dans le plasma est courte — 2 à 6 heures — entraînant une concentration plasmatique à l'état d'équilibre d'environ 4–15 μM (0,5–2,0 μg/ml) chez les patients atteints de T2DM.
• Accumulation tissulaire : La metformine s'accumule dans plusieurs tissus, y compris les tumeurs, à des concentrations bien supérieures à celles du plasma. Cela soulève d'importantes questions sur les concentrations réellement pertinentes pour les études de laboratoire.

En utilisant l'imagerie avancée avec des scanners PET–CT à la metformine marquée au 11C chez l'homme, les chercheurs ont trouvé la plus forte absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal, le foie et les reins. Cependant, la résolution de l'imagerie actuelle n'est pas assez fine pour déterminer exactement où, au sein des cellules, la metformine se concentre.

Comment cette revue a été réalisée

Il s'agit d'un article de revue complet publié dans Nature Reviews Endocrinology, une revue scientifique de premier plan à comité de lecture. Les auteurs — Marc Foretz, Bruno Guigas et Benoit Viollet de l'Université Paris Cité, le CNRS, Inserm, l'Institut Cochin à Paris, France, et le Centre médical de l'Université de Leyde aux Pays-Bas — ont analysé et synthétisé les résultats de nombreuses études publiées ces dernières années.

La revue s'appuie sur un article précédent publié par la même équipe en 2019 dans la même revue. Pour cette mise à jour, ils se sont concentrés sur des articles sélectionnés publiés depuis lors, dont la plupart impliquaient des modèles précliniques (animaux et cellules), tout en intégrant également des études cliniques humaines examinant l'intestin, le système immunitaire, la régulation du poids, les résultats de la COVID-19 et les nouvelles utilisations potentielles du médicament.

Où agit la metformine : une nouvelle cartographie des organes cibles

Pendant des décennies, le foie a été considéré comme l'organe majeur responsable des effets hypoglycémiants de la metformine, principalement en réduisant la production hépatique de glucose (gluconéogenèse hépatique). Cependant, des preuves émergentes racontent une histoire plus complexe et fascinante.

Le foie : un acteur important, mais pas le seul

Les premières recherches ont mis en évidence le foie comme le site principal de l'action de la metformine pour contrôler la production hépatique de glucose, agissant par des mécanismes dépendants et indépendants de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). Mais des études cliniques menées chez des personnes atteintes de diabète de type 2 (T2DM) récent (durée du diabète inférieure à 50 mois) et chez des participants témoins non diabétiques ont révélé quelque chose d'inattendu : la metformine était associée à une augmentation de la production endogène de glucose par l'organisme. Cette découverte indique que l'action hypoglycémiante de la metformine n'est pas entièrement régie par la réduction de la production hépatique de glucose.

Le tractus gastro-intestinal : une puissance cachée

Au cours des dernières années, le tractus gastro-intestinal est devenu un axe majeur d'attention en tant que site supplémentaire — voire alternatif — de l'action de la metformine. Plusieurs lignes de preuves soutiennent ce changement.

Premièrement, la metformine s'accumule dans l'intestin à des concentrations 30 à 300 fois supérieures à celles du plasma, faisant de l'intestin un important réservoir de metformine tant chez l'homme que dans les modèles animaux. Les chercheurs ont proposé une hypothèse de « éponge » pour expliquer l'absorption lente et dépendante de la dose du médicament le long du tractus gastro-intestinal. Chez l'homme, la metformine pénètre dans les cellules intestinales (entérocytes) par un processus de transport saturable (à capacité limitée) au niveau de la face apicale (orientée vers la lumière), mais sa libération par la face basolatérale (orientée vers le sang) est inefficace en raison de l'absence de transporteurs d'efflux. Cela signifie que le médicament devient séquestré et concentré à l'intérieur des cellules intestinales. Une partie de la metformine présente dans la lumière intestinale peut également traverser les cellules (transport paracellulaire) pour atteindre la circulation sanguine.

Chez les rongeurs et les minicochons — et confirmé chez des patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) — la metformine inhibe l'absorption intestinale du glucose alimentaire. L'imagerie TEP–CT avec du fluorodésoxyglucose marqué au 18F (FDG, un analogue non métabolisable du glucose) a montré une accumulation de ce traceur dans la lumière intestinale des rats Goto–Kakizaki diabétiques après une dose orale unique de metformine. Le mécanisme implique une diminution transitoire de l'abondance du transporteur de sodium–glucose 1 (SGLT1) au niveau de la membrane apicale des entérocytes du jéjunum. De manière remarquable, la réduction de la réponse postprandiale (après-repas) au glucose induite par une dose unique de metformine a été complètement abolie chez les souris dépourvues de SGLT1 — mais pas chez les souris dépourvues de transporteur de glucose 2 (GLUT2).

Des études supplémentaires ont montré qu'une dose unique de metformine administrée dans le jéjunum des minicochons réduisait l'absorption intestinale du glucose tout en augmentant la sécrétion de peptide 1 semblable au glucagon (GLP1), une hormone qui stimule la sécrétion d'insuline. Cela suggère que le ralentissement de l'absorption du glucose — et l'exposition du glucose à des régions plus distales de l'intestin — est suffisant pour déclencher la sécrétion de GLP1 après une charge orale de glucose.

Les études humaines racontent une histoire similaire. Une administration unique de metformine dans l'intestin grêle proximal et distal a considérablement réduit la réponse glycémique (taux de sucre dans le sang) au glucose oral chez les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM), ainsi qu'une sécrétion accrue de GLP1. En utilisant des techniques TEP–IRM 18F-FDG nouvellement développées, les chercheurs ont démontré une accumulation dose-dépendante du traceur de glucose induite par la metformine dans la paroi intestinale et l'espace luminal de l'iléon et du côlon des patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) prenant de la metformine.

Des expériences animales avec TEP au 18F-FDG chez des souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD) ont montré que la metformine administrée par voie orale réduisait le transport du glucose de la lumière de l'intestin grêle proximal vers la circulation. De manière intéressante, l'imagerie TEP a également montré une augmentation de la captation du glucose à partir du sang vers le système gastro-intestinal après une administration orale aiguë de metformine — ce qui signifie que l'intestin agit comme un « puits à glucose », attirant le glucose hors du sang.

Voici la séquence proposée des événements : la metformine favorise la captation du glucose dans les entérocytes à partir du sang (via GLUT2 à la surface basolatérale) et de la lumière intestinale (via une réduction de SGLT1 et possiblement une augmentation de GLUT2 apical). Elle augmente également l'expression de GLUT1 dans le côlon et l'iléon, déclenchée par le facteur de transcription ATF4. Une fois à l'intérieur des entérocytes, le glucose subit un métabolisme anaérobie (fermentation), produisant du lactate et de l'acétate qui s'accumulent dans la paroi intestinale et sont libérés dans la circulation.

Cette production intestinale de lactate et d'acétate établit une communication intestin–foie qui supprime la production hépatique de glucose par deux mécanismes complémentaires : le lactate abaisse le pH dans la veine porte (la veine transportant le sang de l'intestin vers le foie), réduisant l'activité de l'enzyme hépatique pyruvate carboxylase ; et l'acétate modifie (acétyle) les transporteurs mitochondriaux du pyruvate 1 et 2 dans le foie, inhibant leur fonction. De plus, la production intestinale de lactate peut participer à un « cycle futile intestin–foie » qui augmente la dépense énergétique lors d'un traitement à long terme par la metformine, comme rapporté chez les souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD).

Le tissu adipeux brun : une cible de régulation de la température

Le tissu adipeux brun (BAT) — souvent appelé « graisse brune » — est un organe hautement actif sur le plan métabolique, principalement connu pour son rôle thermogénique, dissipant l'énergie sous forme de chaleur. Un nombre croissant d'études montrent que le BAT contribue également à la régulation de la glycémie dans l'ensemble de l'organisme, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et le traitement du T2DM.

En utilisant l'imagerie PET au 11C-metformine, les chercheurs ont démontré la captation de la metformine dans le dépôt de BAT interscapulaire (entre les omoplates) de souris, via un transporteur appelé OCT3. Les taux de metformine dans le BAT étaient similaires à ceux observés dans le rein et l'intestin. Cette découverte soutient l'idée que le BAT pourrait être une cible directe de la metformine.

Dans des études animales, le traitement par la metformine a augmenté l'expression des marqueurs de prolifération et de différenciation cellulaires dans les adipocytes bruns (cellules graisseuses brunes) ainsi que celle de la masse du tissu adipeux brun (BAT). Elle a également augmenté l'expression de PR domain containing 16 — un marqueur de différenciation des adipocytes bruns — et a restauré la masse et la fonction du BAT chez les descendants de souris femelles obèses. La metformine semble cibler directement le métabolisme des adipocytes bruns, contribuant à une amélioration du profil lipidique sanguin grâce à une élimination accrue des triglycérides des VLDL chez la souris.

Au niveau moléculaire, la metformine favorise la dégradation intracellulaire des triglycérides (lipolyse) et l'oxydation des acides gras mitochondriaux dans le tissu adipeux brun (BAT) en augmentant les activités de la lipase hormonosensible et de l'AMPK. Elle augmente également l'expression d'enzymes impliquées dans l'oxydation des acides gras et accroît l'expression de gènes liés à la thermogenèse adaptative chez les rongeurs. Cela dit, la metformine n'a qu'un effet limité sur la dépense énergétique globale dans la plupart des études humaines et animales.

Les chercheurs ont souligné un axe intestinal AMPK–microbiote intestinal–BAT intrigant : l'AMPK dans l'intestin semble nécessaire aux effets de la metformine sur l'activité thermogénique du BAT en modulant les bactéries intestinales et en diminuant les niveaux circulants d'un métabolite bactérien appelé méthylglyoxal. Les effets protecteurs de la metformine sur le BAT ont également été étudiés dans le contexte de l'inflammation du BAT (« méta-inflammation »), montrant qu'elle réduit l'inflammation en favorisant la dégradation de HIF1α (une protéine qui répond aux faibles niveaux d'oxygène) suite à une diminution de la consommation d'oxygène dans les macrophages au sein du BAT. Cela restaure, en retour, la sensibilité du BAT à l'exposition au froid chez les souris obèses.

Comment la metformine agit au niveau cellulaire

Au-delà de l'identification des organes ciblés par la metformine, les chercheurs s'efforcent de déterminer quelles structures intracellulaires (organites) interagissent avec ce médicament — et le tableau s'est considérablement élargi.

Mitochondries : La cible classique

Depuis le début des années 2000, les mitochondries (les centrales énergétiques productrices d'énergie des cellules) sont considérées comme les organites classiques ciblés par les actions hypoglycémiantes de la metformine. On sait que le médicament s'accumule dans la matrice mitochondriale et provoque une inhibition spécifique, légère et réversible du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale — une étape cruciale de la production d'énergie cellulaire.

Une étude marquante publiée en 2023 a utilisé la cryo-microscopie électronique (une technique permettant d'imager des molécules congelées à une résolution proche de l'atome) combinée à la cinétique enzymatique pour identifier trois sites de liaison indépendants possibles pour les biguanides sur diverses sous-unités protéiques du complexe I. Le site inhibiteur majeur est situé dans la région amphipathique (à la fois hydrophile et lipophile) du canal de liaison à la quinone (canal Q), adjacent à un élément structurel mobile de la sous-unité NDUFS7. Lorsqu'une biguanide se lie à ce site, elle empêche la réactivation de l'état désactivé de l'enzyme.

Certaines études sur les rongeurs ont suggéré des mécanismes mitochondriaux alternatifs, tels que l'inhibition de la glycérol-3-phosphate déshydrogénase mitochondriale (mGPDH) ou du complexe IV. Cependant, les preuves soutenant ces sites alternatifs restent fortement débattues au sein de la communauté scientifique.

Lysosomes : Une cible nouvellement découverte

L'identification de protéines liant la metformine associées à des lysosomes isolés (les centres de recyclage et de traitement des déchets de la cellule) dans les cellules humaines et de souris a mis en lumière les lysosomes comme une cible fonctionnelle alternative ou supplémentaire de la metformine. Dans les hépatocytes primaires de souris (cellules du foie), de faibles concentrations de metformine activent l'AMPK via une voie impliquant un complexe lysosomal appelé axe PEN2–ATP6AP1. Cette découverte suggère un nouveau mécanisme d'action qui opère à des concentrations thérapeutiques du médicament.

Voies dépendantes et indépendantes de l'AMPK

L'AMPK est un capteur d'énergie cellulaire — il détecte lorsque les niveaux d'énergie sont faibles et bascule la cellule en mode d'économie d'énergie. L'inhibition légère par la metformine du complexe I mitochondrial entraîne une légère augmentation des niveaux intracellulaires d'AMP (un signe de stress énergétique). Cette augmentation de l'AMP déclenche deux effets importants :

• L'inhibition des enzymes régulées par l'AMP impliquées dans la production hépatique de glucose, telles que la fructose-1,6-bisphosphatase et l'adénylate cyclase, ce qui réduit directement la production de glucose par le foie.
• L'activation de l'AMPK, le capteur d'énergie cellulaire. Cependant, des recherches ont montré que l'activation de l'AMPK elle-même n'a aucun effet direct sur la production de glucose.

Un débat important concerne les concentrations de médicament utilisées dans les études de laboratoire. De nombreuses expériences précoces ont utilisé des concentrations suprapharmacologiques (millimolaires) de metformine — bien supérieures à celles atteintes chez les patients. Les études utilisant des concentrations cliniquement pertinentes (micromolaires) montrent que la metformine supprime la production de glucose dans les hépatocytes primaires de souris par des mécanismes qui sont indépendants des modifications apparentes des niveaux de nucléotides adéniniques (les molécules de monnaie énergétique). Cette découverte oriente l'attention vers la voie lysosomiale à faible concentration comme mécanisme plus physiologiquement pertinent.

La metformine et votre flore intestinale

Les interactions hôte–microbiote intestinal sont désormais reconnues comme un contributeur clé aux effets thérapeutiques de la metformine. L'intestin agit comme une réserve majeure pour la metformine, avec des concentrations du médicament bien supérieures à celles du plasma. Cela crée un environnement unique où la metformine peut influencer directement les billions de bactéries vivant dans l'intestin.

Le microbiote intestinal, en retour, semble médier certains des effets systémiques de la metformine. L'axe AMPK–microbiote intestinal–BAT (tissu adipeux brun) proposé suggère que l'AMPK dans l'intestin est nécessaire pour les effets de la metformine sur l'activité thermogénique du tissu adipeux brun, en modulant la composition des bactéries intestinales et en réduisant les niveaux circulants du métabolite bactérien méthylglyoxal. Cette interaction complexe entre le médicament, l'hôte et les microbes représente une frontière passionnante dans la compréhension de la manière dont la metformine atteint toute sa gamme d'effets bénéfiques.

La metformine et le système immunitaire

La metformine possède des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices bien documentées dans diverses maladies liées à l'immunité. Ces effets se produisent par des mécanismes dépendants et indépendants de l'AMPK, impliquant à la fois le système immunitaire inné (la défense rapide et non spécifique du corps) et le système immunitaire adaptatif (la défense plus lente et ciblée qui se souvient des menaces spécifiques).

Les actions anti-inflammatoires du médicament ont été démontrées dans le tissu adipeux brun, où la metformine soulage l'inflammation en favorisant la dégradation de HIF1α — un résultat de la consommation réduite d'oxygène dans les macrophages (cellules immunitaires qui engloutissent et digèrent les débris et les pathogènes). Cela atténue à son tour la signalisation pro-inflammatoire médiée par les macrophages dans les adipocytes bruns et restaure la capacité du tissu adipeux brun (BAT) à répondre à l'exposition au froid chez les souris obèses.

Ces effets immunomodulateurs sont censés contribuer aux bénéfices potentiels de la metformine dans les maladies inflammatoires, les affections liées à l'âge et même les infections virales.

La metformine, le GDF15 et le contrôle du poids corporel

Des niveaux circulants élevés de growth differentiation factor 15 (GDF15) — une cytokine sensible au stress appartenant à la famille du transforming growth factor-β — ont attiré l'attention en tant que nouveau biomarqueur d'une utilisation de metformine. Ce lien pourrait fournir de nouveaux indices sur la manière dont la metformine produit ses résultats cliniques bénéfiques, notamment en ce qui concerne la perte de poids.

Chez les souris nourries avec un régime riche en graisses, la metformine augmente l'expression du gène Gdf15 (le gène qui code pour le GDF15) dans l'intestin, le rein, le muscle squelettique et le foie. De manière intéressante, le rôle de la signalisation AMPK dans cette régulation génique reste débattu. Des études chez l'homme ont confirmé que le GDF15 est libéré par le tractus gastro-intestinal en réponse à la metformine.

Voici ce que la recherche montre concernant le GDF15 et le poids :

• Une expression accrue du GDF15 et des niveaux circulants élevés sont associés à une perte de poids et à une réduction de l'appétit chez l'homme et la souris.
• Le GDF15 agit via un récepteur spécifique, GFRAL (récepteur-α-like de la famille des facteurs neurotrophiques dérivés des cellules gliales), qui n'est exprimé que dans le rhombencéphale (la partie inférieure du cerveau). L'activation de ce récepteur facilite la perte de poids.
• Pour étayer l'importance de cette voie, la perte de poids induite par la metformine a été complètement bloquée chez les souris GDF15-knockout et GFRAL-knockout (souris génétiquement modifiées pour ne pas produire ces protéines).
• La metformine favorise la perte de poids corporel chez les personnes atteintes ou non de T2DM, et des taux élevés de GDF15 sont associés à la perte de poids induite par la metformine chez les patients atteints de T2DM — probablement en réduisant l'apport alimentaire, indépendamment de l'effet hypoglycémiant du médicament.

Cependant, toutes les études ne sont pas d'accord. Certaines recherches remettent en question ce concept en montrant que la metformine peut réduire le poids corporel et l'apport alimentaire indépendamment de la signalisation GDF15–GFRAL chez des souris obèses. De plus, une étude menée auprès de personnes prédiabétiques et en surpoids ayant reçu de la metformine pendant jusqu'à 13 semaines n'a pas confirmé de corrélation entre les augmentations du GDF15 induites par la metformine et les changements de poids corporel. Ces résultats contradictoires soulèvent des questions sur l'importance d'une exposition prolongée au médicament et de la variabilité individuelle dans la réponse à la baisse du poids induite par les augmentations de GDF15 dues à la metformine — un domaine qui nécessite clairement davantage de recherches.

Metformine et COVID-19 : ce que les essais cliniques ont révélé

La coronavirus disease 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), a porté une attention intense à la metformine en tant qu'agent protecteur ou thérapeutique potentiel. L'âge avancé, l'obésité et le T2DM préexistant ont été rapidement identifiés comme des facteurs de risque de développer une forme grave de COVID-19. On pense que ce risque accru est en partie lié à une inflammation chronique de faible intensité — connue sous le nom d'« inflammaging » (inflammation associée au vieillissement) et/ou à la « méta-inflammation » associée à l'obésité (inflammation métabolique).

Des études observationnelles rétrospectives pendant la première vague de la pandémie ont suggéré que la metformine pourrait avoir des rôles à la fois protecteurs et thérapeutiques contre la COVID-19, malgré une incidence accrue d'acidose lactique (une accumulation potentiellement dangereuse d'acide lactique). Ces bénéfices potentiels étaient supposés découler des propriétés anti-âge, antivirales et anti-inflammatoires de la metformine. Cependant, les chercheurs ont noté que les bénéfices apparents de la metformine pourraient simplement refléter son contrôle efficace de la glycémie chez les personnes diabétiques — et le diabète lui-même est l'un des déterminants les plus importants de la survie dans la COVID-19 grave.

Les résultats de deux grands essais cliniques ont été décisifs :

• Essai TOGETHER : Cet essai a examiné si un traitement précoce par la metformine pouvait réduire le risque de soins d'urgence et d'hospitalisation parmi les patients à haut risque atteints de COVID-19. Cependant, l'inclusion a été arrêtée prématurément car l'évaluation intermédiaire a montré que la metformine n'avait aucun effet sur les critères d'évaluation.
• Essai COVID-OUT : Il s'agissait d'un essai de phase III, randomisé en double aveugle contrôlé par placebo, mené chez des adultes non hospitalisés obèses ou en surpoids. L'essai a trouvé que le traitement par la metformine initié dans les 3 jours suivant l'infection n'a pas empêché l'apparition d'hypoxémie (faible taux d'oxygène sanguin), de visites aux urgences, d'hospitalisation ou de décès.

L'absence de bénéfices cliniques observés dans ces essais rigoureux ne soutient pas le détournement d'usage de la metformine pour le traitement précoce de la COVID-19. Un article en prépublication (non encore évalué par les pairs) a suggéré que la metformine pourrait réduire l'incidence du syndrome post-COVID, mais cela reste à confirmer.

Détournement d'usage de la Metformine : Cancer, Vieillissement et Inflammation

En raison de l'excellente efficacité et de l'innocuité de la metformine dans le T2DM, une attention considérable a été accordée à son repositionnement pour d'autres pathologies. Le médicament s'est montré prometteur dans plusieurs domaines :

• Cancer : La metformine s'accumule dans les tumeurs à des concentrations plus élevées que dans le plasma. Ses effets sur le métabolisme énergétique cellulaire et la signalisation AMPK sont étudiés en tant que thérapie adjuvante potentielle dans le traitement du cancer.
• Maladies liées à l'âge : Les propriétés anti-âge de la metformine — possiblement liées à ses effets sur l'inflammation et le métabolisme cellulaire — en ont fait un candidat pour ralentir le déclin lié à l'âge et prolonger l'espérance de vie en bonne santé. Cela est partiellement lié à ses effets sur l'« inflammaging ».
• Maladies inflammatoires : Les propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices du médicament, agissant par des mécanismes dépendants et indépendants de l'AMPK dans les systèmes immunitaires inné et adaptatif, suggèrent des utilisations thérapeutiques potentielles dans diverses affections liées à l'immunité.
• Infections virales : Historiquement, la metformine (appelée flumamine à l'époque) a été utilisée en 1949 lors d'une épidémie de grippe aux Philippines et il a été noté qu'elle abaissait la glycémie chez certains patients. Ces dernières années, son utilisation a été explorée chez les patients atteints de T2DM et d'obésité contractant la grippe ou la COVID-19, bien que les résultats des essais sur la COVID-19 aient été négatifs.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients

Ces résultats ont plusieurs implications importantes pour les patients prenant ou envisageant de prendre de la metformine :

• L'intestin est plus important que nous le pensions : L'intestin n'est pas seulement un conduit passif pour la metformine ; c'est un site majeur d'action où le médicament réduit l'absorption du glucose, stimule le GLP1 (une hormone qui aide à réguler la glycémie et l'appétit) et produit des métabolites qui communiquent avec le foie. Les patients qui éprouvent des effets secondaires gastro-intestinaux peuvent trouver utile de savoir que ces effets reflètent le mécanisme d'action réel du médicament.
• Les effets sur le poids pourraient impliquer GDF15 : La perte de poids induite par la metformine semble être liée à l'hormone GDF15, qui supprime l'appétit et agit sur un récepteur spécifique dans le cerveau postérieur. Cependant, cet effet varie d'un individu à l'autre et peut ne pas se produire chez tout le monde.
• Considérations relatives à la grossesse : La metformine est de plus en plus utilisée pendant la grossesse pour le diabète gestationnel, le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) et le T2DM. Comme la metformine traverse le placenta, les effets à long terme de l'exposition fœtale ont suscité des inquiétudes. Bien que l'exposition in utero ait été généralement considérée comme sûre, certaines études ont trouvé une incidence plus élevée de faible poids de naissance pour l'âge gestationnel et un risque accru d'obésité infantile. Cependant, une étude de suivi à long terme rassurante a montré des mesures de croissance (anthropométrie) similaires chez les enfants exposés ou non exposés à la metformine in utero.
• COVID-19 : Sur la base des essais TOGETHER et COVID-OUT, la metformine n'est pas recommandée pour le traitement précoce du COVID-19 afin de prévenir les issues graves.
• Nouvelles orientations de recherche : Comprendre que la metformine agit à plusieurs sites — y compris les lysosomes, à des concentrations faibles pertinentes pour les patients — ouvre la voie au développement de thérapies plus ciblées avec potentiellement moins d'effets secondaires.

Limites de la recherche

Comme tous les revues scientifiques, cet article présente des limites que les patients devraient comprendre :

• La plupart des études mécanistiques concernent des animaux ou des cellules : De nombreux résultats sur les mécanismes moléculaires proviennent de modèles précliniques (souris, rats, mini-cochons d'Inde et cellules isolées). Bien que précieuses, ces découvertes ne se traduisent pas toujours directement chez l'homme.
• Débats sur les concentrations : Il existe une incertitude persistante quant aux concentrations de metformine véritablement pertinentes pour les études en laboratoire. De nombreuses études anciennes ont utilisé des concentrations suprapharmacologiques (millimolaires) qui dépassent largement celles observées chez les patients (généralement micromolaires). Cela a conduit à s'interroger sur le fait que certains mécanismes proposés fonctionnent réellement chez les patients.
• Preuves contradictoires : Le rôle de GDF15 dans la perte de poids induite par la metformine est contesté, certaines études soutenant et d'autres remettant en question l'exigence de l'interaction GDF15–GFRAL. L'association entre l'augmentation de GDF15 et la perte de poids n'a pas été confirmée dans une étude portant sur des personnes prédiabétiques et en surpoids.
• Les résultats sur la graisse brune sont principalement précliniques : Les preuves d'une action directe de la metformine sur le tissu adipeux brun proviennent principalement d'études chez la souris. Le médicament a eu des effets limités sur la dépense énergétique globale dans la plupart des études humaines.
• Les essais sur le COVID-19 étaient spécifiques : Les résultats négatifs des essais TOGETHER et COVID-OUT s'appliquent au traitement précoce en ambulatoire. Ils ne traitent pas d'autres utilisations potentielles, telles que la prévention ou le traitement du long COVID, qui restent non confirmées.
• Une étude citée était un préprint : Les auteurs notent qu'une référence (réf. 56) est un préprint qui n'a pas encore été évalué par les pairs.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette revue, voici des conseils pratiques pour les patients :

1. Continuez à prendre la metformine comme prescrit si votre médecin vous l'a recommandée pour le T2DM, le PCOS, le diabète gestationnel ou d'autres indications. Son efficacité pour le contrôle de la glycémie, l'amélioration des résultats cardiovasculaires et la réduction de la mortalité est étayée par plus de 60 ans d'expérience clinique.
2. Parlez à votre médecin des effets secondaires gastro-intestinaux. Ils sont courants et reflètent souvent l'action légitime de la metformine dans l'intestin. Votre médecin peut suggérer de commencer par une faible dose et d'augmenter progressivement, ou de passer à une formulation à libération prolongée.
3. Comprenez que la perte de poids induite par la metformine varie d'une personne à l'autre. Les effets liés au GDF15 sur le poids sont réels pour certains patients, mais ne concernent pas tout le monde. La metformine ne doit pas être considérée comme un médicament principal pour la perte de poids.
4. Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de le devenir, discutez des avantages et des risques de la metformine avec votre professionnel de santé. Bien que la plupart des preuves suggèrent qu'elle est sûre et que le suivi à long terme des enfants exposés in utero soit rassurant, des soins individualisés sont essentiels.
5. N'utilisez pas la metformine pour vous soigner vous-même contre la COVID-19. Les essais cliniques n'ont montré aucun bénéfice pour le traitement précoce en ambulatoire afin de prévenir les issues graves.
6. Restez informé des nouvelles recherches. Le détournement d'usage de la metformine pour le cancer, les maladies inflammatoires et les affections liées à l'âge est un domaine actif d'investigation. De nouvelles découvertes pourraient élargir ses indications approuvées à l'avenir.

Questions fréquemment posées

Comment la metformine abaisse-t-elle la glycémie ?

La metformine agit à plusieurs endroits, pas seulement dans le foie. Elle réduit l'absorption du glucose dans l'intestin, déclenche la libération d'une hormone appelée GLP1 et modifie les bactéries intestinales. Elle inhibe également légèrement le complexe I mitochondrial et active l'AMPK dans les cellules. Ces effets combinés abaissent la glycémie, l'intestin jouant un rôle plus important que ce qui était précédemment pensé.

La metformine provoque-t-elle une perte de poids ?

La metformine peut entraîner une perte de poids modeste chez certaines personnes. Cela peut être lié à une augmentation des niveaux d'une hormone appelée GDF15, qui agit sur le cerveau pour réduire l'appétit. Cependant, tout le monde ne perd pas de poids, et l'effet varie. Elle n'est pas considérée comme un médicament principal pour la perte de poids, mais elle peut aider certains patients atteints de diabète de type 2.

La metformine est-elle sûre pendant la grossesse ?

La metformine est parfois utilisée pendant la grossesse pour le diabète gestationnel, le syndrome des ovaires polykystiques ou le diabète de type 2. Elle traverse le placenta. Certaines études ont trouvé un risque plus élevé de poids de naissance inférieur à la taille gestationnelle et d'obésité infantile ultérieure, mais une étude de suivi à long terme rassurante a montré une croissance similaire chez les enfants exposés ou non. Discutez-en toujours avec votre médecin.

La metformine peut-elle prévenir ou traiter la COVID-19 ?

Deux grands essais cliniques, TOGETHER et COVID-OUT, ont montré que la metformine ne prévenait pas les visites aux urgences, l'hospitalisation ou le décès lorsqu'elle était utilisée comme traitement précoce de la COVID-19 chez les patients à haut risque. Par conséquent, la metformine n'est pas recommandée pour traiter la COVID-19. Un prépublicatif a suggéré qu'elle pourrait réduire la COVID longue, mais cela n'est pas encore confirmé.

Quels sont les effets secondaires gastro-intestinaux courants de la metformine ?

La metformine provoque souvent des effets secondaires gastro-intestinaux tels que la diarrhée, les nausées ou les troubles gastriques. Ces effets se produisent parce que le médicament agit dans l'intestin, réduisant l'absorption du glucose et augmentant le GLP1. Commencer par une faible dose et augmenter progressivement, ou utiliser une forme à libération prolongée, peut aider. Parlez-en à votre médecin si les effets secondaires vous dérangent.

La metformine peut-elle être utilisée pour le cancer ou le vieillissement ?

La recherche explore l'utilisation de la metformine pour le cancer, les maladies liées à l'âge et les affections inflammatoires car elle affecte le métabolisme énergétique cellulaire et l'inflammation. La metformine s'accumule dans les tumeurs à des niveaux plus élevés que dans le sang, mais son rôle dans le traitement du cancer est encore à l'étude. Aucun nouvel usage approuvé n'a été établi à ce jour au-delà du diabète et de certaines autres affections.

Comment la metformine affecte-t-elle l'intestin et la graisse brune ?

La metformine se concentre dans l'intestin à des niveaux 30 à 300 fois plus élevés que dans le plasma. Elle réduit l'absorption du glucose et stimule le GLP1. Elle atteint également le tissu adipeux brun par un transporteur appelé OCT3, améliorant potentiellement le métabolisme des graisses. Ce sont de nouvelles découvertes importantes, mais beaucoup proviennent d'études sur les animaux, donc plus de recherches humaines sont nécessaires.

Devrais-je obtenir un deuxième avis concernant la prise de metformine pour le diabète de type 2, en particulier si j'ai des effets secondaires ou si j'envisage de l'utiliser pour la perte de poids ou d'autres affections ?

Un deuxième avis peut s'avérer utile si vous présentez des effets secondaires gastro-intestinaux persistants dus à la metformine, ou si vous envisagez de l'utiliser pour perdre du poids, car les effets varient et ne sont pas universels. Il est également pertinent si vous êtes enceinte ou si vous projetez une grossesse, car les risques et les bénéfices doivent être évalués au cas par cas. Les essais cliniques montrent que la metformine n'est pas efficace dans le traitement précoce du COVID-19 ; un deuxième avis peut donc aider à clarifier ses indications appropriées. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article: "Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential" by Marc Foretz, Bruno Guigas, and Benoit Viollet.

Publication: Nature Reviews Endocrinology (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4

Author Affiliations: Université Paris Cité, CNRS, Inserm, Institut Cochin, Paris, France; and Department of Parasitology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands.

Corresponding Author: Benoit Viollet (benoit.viollet@inserm.fr)

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It was written to make the scientific findings accessible to a general audience while preserving all key data, statistics, and conclusions from the original publication. The original article should be consulted for full scientific detail, including all references cited within it.