HRD-Testung beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom: Ein Patientenleitfaden zur intergruppenspezifischen Erklärung von 2025

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Erklärung wichtig ist
• Wie diese Entwicklung zustande kam
• Was ist HRD? Verständnis von DNA-Reparatur und Ovarialkarzinom
• Wie PARP-Inhibitoren HRD ausnutzen
• Das Spektrum der HRD-Tests
• In Deutschland verfügbare klinisch zugelassene Tests
• Aufkommende Tests und Übereinstimmungswerte
• Grenzwerte: Ein kritisches praktisches Problem
• Die offiziellen Empfehlungen der Arbeitsgruppe
• Wann eine HRD-Testung angemessen ist
• Wann keine HRD-Testung empfohlen wird
• Mindeststandards für Tumorgewebe-Proben
• Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen und offene Fragen
• Praktische Ratschläge für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformation

Wichtige Punkte

• HRD-Tests helfen dabei, Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu identifizieren, die wahrscheinlich von PARP-Inhibitoren profitieren, doch handelt es sich nicht um einen einheitlichen Test.
• Ein positives Ergebnis für eine Keimbahnmutation in BRCA1/2 macht weitere HRD-Tests überflüssig; ein negatives Ergebnis ermöglicht HRD-Tests als zweiten Schritt.
• HRD-Tests sind relevant für hochgradige seröse Karzinome, endometrioides Karzinom, klarzelliges Karzinom und Karzinosarkom, nicht jedoch für niedrigmaligne epitheliale Ovarialkarzinome.
• Zuverlässige Ergebnisse erfordern Gewebeproben mit mindestens 5 mm Durchmesser und einem Tumorgehalt von mindestens 30 %; Lymphknotenproben können einen deutlich geringeren Tumorgehalt aufweisen.
• Ergebnisse in der Nähe eines Test-Schwellenwerts sind unsicher und sollten vor einer endgültigen Behandlungsentscheidung von einem interdisziplinären Team besprochen werden.

Warum diese Aussage wichtig ist

Die Behandlung des Ovarialkarzinoms hat sich im vergangenen Jahrzehnt dramatisch verändert. Der Grund dafür ist eine Klasse von Arzneimitteln, die als PARP-Inhibitoren (PARPi) bezeichnet werden, die bei Tumoren mit einer spezifischen Schwäche in ihrer DNA-Reparaturmaschinerie am besten wirken.

Diese Schwäche wird als homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) bezeichnet. Tests auf HRD helfen Ärzten zu entscheiden, wer nach der initialen Behandlung eine Erhaltungstherapie erhalten sollte. Doch es gibt ein Problem: Es existieren viele verschiedene HRD-Tests, die nicht alle dasselbe messen oder dieselben Schwellenwerte verwenden.

Diese Stellungnahme einer Arbeitsgruppe wurde verfasst, um Klarheit zu schaffen. Sie wird von vier Organisationen unterstützt: der Deutschen Kommission Ovarialkarzinom, der Nordostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (NOGGO), AGO Österreich und AGO Schweiz. Ihr Ziel ist einfach — Kliniker dabei zu unterstützen, zu entscheiden, wann HRD-Tests angeordnet werden sollten, welcher Test gewählt werden sollte und wie das Ergebnis zu interpretieren ist.

Für Patientinnen lautet die praktische Kernaussage: HRD-Tests sind kein einheitlicher Test. Ort und Zeitpunkt der Durchführung sowie das durchführende Labor können Ihre Behandlungsoptionen beeinflussen.

Entstehung dieser Stellungnahme

Die Stellungnahme ist keine klinische Studie. Sie ist ein Konsensdokument, das die Übereinstimmung von Experten widerspiegelt und nicht neue experimentelle Daten.

Die Autoren führten eine interdisziplinäre Überprüfung dreier Informationsquellen durch: die verfügbare veröffentlichte Literatur, Daten aus großen klinischen Studien und den Expertenkonsens der beteiligten Gruppen. Die daraus resultierenden Empfehlungen konzentrieren sich auf drei Bereiche. Erstens die aktuelle Landschaft der HRD-Assays, einschließlich ihrer unterschiedlichen Methodologien. Zweitens die klinische Anwendbarkeit dieser Tests — das heißt, wo sie Behandlungsentscheidungen tatsächlich verändern. Drittens praktische Überlegungen zum besten Zeitpunkt und zu den richtigen Indikationen für die Testung.

Das Dokument definiert auch Ausschlusskriterien. Dies sind Situationen, in denen HRD-Tests nicht angemessen sind, entweder weil der Test nicht ausreichend validiert wurde oder weil das Ergebnis die Behandlungsentscheidungen der Ärzte nicht verändern würde. Schließlich werden die minimalen pathologischen Anforderungen an Gewebeproben festgelegt, damit die Ergebnisse zuverlässig sind.

Was ist HRD? Verständnis von DNA-Reparatur und Ovarialkarzinom

Genomische Instabilität (GIS) — ein Zustand, in dem das Genom Fehler ansammelt — ist eine der häufigsten Ursachen für die Tumorigenese (die Entstehung von Krebs). Zellen verfügen über mehrere DNA-Reparatursysteme, die das Genom normalerweise stabil halten. Eines der wichtigsten ist das System der homologen Rekombinationsreparatur (HRR).

Während der genomischen Replikation (dem Prozess der DNA-Kopie) können zwei gefährliche Arten von Schäden auftreten: Doppelstrangbrüche und Interstrand-Crosslinks (ICL, abnormal chemische Bindungen, die die beiden DNA-Stränge miteinander verknüpfen). Das HRR-System reagiert auf diese Probleme mit seinen spezialisierten Proteinen, um den Schaden zu reparieren.

Wenn der HRR-Pfad defekt ist — aufgrund genetischer (vererbter oder erworbener) oder epigenetischer Veränderungen — entsteht das Phänotyp (beobachtbare Eigenschaft), das als homologe Reparaturdefizienz, oder HRD, bekannt ist. Einfach ausgedrückt verliert die Zelle ihre Fähigkeit, Doppelstrangbrüche zu reparieren.

Sobald eine HRD vorliegt, kann genomische Instabilität entstehen und sich ausbreiten. GIS zeigt sich in drei messbaren Mustern, die von HRD-Tests verwendet werden:

• Genomischer Verlust der Heterozygotie (gLOH) — der Verlust einer der beiden Kopien eines Genbereichs im Tumor.
• Telomerisches Ungleichgewicht (TAI) — ein Ungleichgewicht in der Länge der Telomere, den schützenden Endkappen der Chromosomen, zwischen den beiden Allelen eines Gens.
• Großflächige Übergänge (LST) — strukturelle Veränderungen an Chromosomen auf großer Ebene, wie etwa Umbauvorgänge, Kopienzahlveränderungen oder Veränderungen des Status der Chromosomenarme.

Insbesondere beim hochgradigen serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) spielt das HRR-System eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Krebses. Keimbahn- und somatische Mutationen in den Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 sind die Hauptursache für Defekte im HRR-Signalweg.

Die Zahlen spielen hier eine Rolle. Ungefähr 13 bis 15 % der Patientinnen mit HGSOC tragen eine Keimbahnmutation (vererbte Mutation) in BRCA1 oder BRCA2. Bis zu 3 bis 7 % weisen somatische Mutationen auf — Mutationen, die im Tumor selbst entstehen und nicht von den Eltern vererbt wurden.

Doch BRCA1 und BRCA2 sind nicht die einzigen beteiligten Gene. Viele weitere Gene können zu HRD führen, darunter BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1), BRIP1 (BRCA-interacting protein 1), CHEK1 (checkpoint kinase 1), CHEK2 (checkpoint kinase 2), FAM175A, NBN (nibrin), PALB2 (partner and localizer of BRCA2), RAD51C, RAD51D „und viele weitere“, wie die Autoren anmerken.

Wie PARP-Inhibitoren HRD ausnutzen

Die klinische Bedeutung von HRR-Defekten wurde mit dem Aufkommen von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) deutlich. Diese Medikamente blockieren die Basenexzisionsreparatur — einen anderen DNA-Reparaturweg, der Einzelstrangbrüche repariert.

Wenn die Basenexzisionsreparatur blockiert ist, sammeln sich während der DNA-Replikation Einzelstrangbrüche an. Dies führt zum Zusammenbruch des Reparaturmechanismus und erzeugt Doppelstrangbrüche. In Zellen mit HRD können diese Brüche nicht ordnungsgemäß repariert werden. Die Folge ist ein Prozess namens synthetische Lethalität — die Krebszelle stirbt, weil sie gleichzeitig zwei Reparaturmechanismen verloren hat.

Mehrere große Studien haben gezeigt, dass PARPi als Erhaltungstherapie (Behandlung nach der Haupttherapie, um ein Wiederauftreten des Krebses zu verhindern) bei HGSOC wirksam sind. Die Stellungnahme zitiert:

• SOLO1 — Olaparib-Monotherapie (allein verabreicht).
• PAOLA1 — die Kombination aus Olaparib plus Bevacizumab.
• PRIMA — Niraparib-Monotherapie.

Diese Studien führten zur Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA).

Keimbahnmutationen in BRCA waren der erste Marker, der als prädiktiv für eine wirksame PARPi-Anwendung verstanden wurde. Dann zeigte die PAOLA1-Studie etwas Breiteres. Patientinnen mit pathogenen BRCA1/2-Mutationen profitierten von der Olaparib-Erhaltungstherapie — und ebensoPatientinnen, deren Tumoren im Myriad MyChoice-Assay genomische Instabilität zeigten, selbst ohne BRCA-Mutation.

Dieses Ergebnis hob die Bedeutung weiterer HRD-relevanter Gene hervor. Die Autoren argumentieren, dass die Aufnahme dieser Gene in die routinemäßige Testung von Patientinnen mit Ovarialkarzinom gerechtfertigt ist, da dies es Klinikerinnen ermöglicht, fundierte Entscheidungen über den Einsatz von PARPi zu treffen.

Der Überblick über HRD-Tests

Verschiedene Tests stehen zur Verfügung, um den HRD-Status zu bestimmen. Die Stellungnahme ordnet sie in drei breite Kategorien ein.

1. Assays der Sequenzierung der nächsten Generation (NGS). Diese analysieren genomische DNA, um Mutationen in mit HRD assoziierten Genen wie BRCA1 und BRCA2 sowie weiteren HRD-relevanten Genen nachzuweisen. Innerhalb dieser Kategorie:

• Genetische Tests: Mutationen in BRCA1 und BRCA2 sind gut etablierte Indikatoren für HRD, insbesondere bei Brust- und Eierstockkrebs. Genetische Tests können diese Mutationen identifizieren, und ihr Vorhandensein deutet auf HRD hin. Zu den Testmethoden gehören gezielte Sequenzierung, Multiplex-Ligation-abhängige Sondenamplifikation (MLPA) und die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS).
• Homologous Recombination Deficiency Score (HRD-Score): Einige kommerzielle Tests, wie der Myriad myChoice® HRD-Test, berechnen einen Score basierend auf mehreren genomischen Markern, die mit HRD assoziiert sind. Dieser Score sagt HRD voraus und lenkt die Behandlungsentscheidungen. Er umfasst Maßnahmen der genomischen Instabilität wie den Verlust der Heterozygotie (LOH), telomere Allelungleichgewichte (TAI) und großflächige Zustandsübergänge (LSTs).

2. Assays zur genomischen Instabilität. Diese messen die genomische Instabilität direkt über drei Merkmale:

• Test auf Verlust der Heterozygotie (LOH): LOH ist ein häufiges Merkmal von HRD, gekennzeichnet durch den Verlust einer der beiden Kopien eines Gens in einem Tumor. Der LOH-Test identifiziert Regionen des Genoms, in denen eine Kopie verloren gegangen ist, was auf HRD hinweist.
• Telomere Allelungleichgewichte (TAI): ein Ungleichgewicht in den Telomerlängen zwischen den beiden Allelen eines Gens. TAI ist eine Form der genomischen Instabilität, die auf Defekte in DNA-Reparaturwegen wie HRR hinweisen kann, und sie ist mit bestimmten Krebsarten, einschließlich Eierstockkrebs, assoziiert.
• Großflächige Zustandsübergänge (LSTs): großflächig auftretende strukturelle genomische Veränderungen, die Änderungen in der Chromosomenstruktur oder -organisation umfassen. Dazu können chromosomale Umlagerungen, Kopienzahlveränderungen oder Änderungen des Status der Chromosomenarme gehören.

3. Funktionelle Assays. Diese bewerten, wie gut die HRD-Reparaturwege in den Zellen tatsächlich funktionieren. Sie verwenden typischerweise laborbasierte Experimente, die die Fähigkeit der Zellen messen, DNA-Schäden zu reparieren — beispielsweise der RAD51-Foci-Assay.

In Deutschland verfügbare klinisch zugelassene Tests

Die folgende Liste führt die Tests auf, die in Deutschland klinisch zugelassen und häufig zugänglich sind. Diese Tabelle bewahrt die ursprünglichen Details zu Mechanismus, Kriterien für HRD-positiv, der vom Patienten benötigten Probe und der Studie, in der jeder Test bewertet wurde.

Aufkommende Tests und Brückeneinklang

Es gibt zusätzliche Tests, die noch nicht klinisch für das progressionsfreie Überleben (PFS — wie lange Patienten ohne Verschlechterung des Krebses leben) und das Gesamtüberleben (OS — wie lange Patienten insgesamt leben) bewertet wurden. Diese Tests zeigen jedoch einen hohen Einklang (Übereinstimmung) mit dem Myriad myChoice-Test. Dieser Einklang wird als „Brückeneinklang“ bezeichnet.

Zu diesen aufkommenden Tests gehören:

• CytoSNP: ein Single-Nucleotide-Polymorphismus-(SNP)-Array für LOH + TAI + LST.
• Affymetrix OncoScan: ein SNP-Array für LOH + TAI + LST.
• OncoMine: flache Whole-Genom-Sequenzierung (low-WGS) zur Bestimmung eines LOH-Scores.
• AmoyDX: ein low-WGS-HRD-Fokuspanel zum Nachweis von BRCA1/2-Mutationen und genomischer Instabilität — „und viele weitere“, wie die Autoren hinzufügen.

Daten aus der klinischen Praxis haben gezeigt, dass ein genomischer Verlust der Heterozygotie von mehr als 16 % (gLOH > 16 %) und ein genomischer Instabilitäts-Score von mehr als 42 (GIS > 42) sich signifikant überschneiden. Klinisch sind sie hinsichtlich der Zeit bis zum Behandlungsabbruch (TTD) — also wie lange eine Patientin eine Behandlung erhält, bevor sie abgesetzt wird — vergleichbar.

Cut-off-Werte: Ein kritisches praktisches Problem

Bezüglich der Cut-off-Werte jedes Tests weisen die Autoren auf eine wichtige Vorsicht hin. Die 95-%-Konfidenzintervalle (der statistische Bereich, in dem der wahre Wert wahrscheinlich liegt) werden im Allgemeinen nicht angegeben. Das bedeutet, dass die Präzision jedes Cut-off-Werts unsicher ist.

Aus diesem Grund sollten Ergebnisse nahe der Schwelle in einem interdisziplinären Setting — unter Pathologen, gynäkologischen Onkologen und anderen Fachärzten — diskutiert werden, wobei mehrere Faktoren und der klinische Kontext der Patientin berücksichtigt werden. Ein Ergebnis knapp über oder knapp unter dem Cut-off-Wert ist nicht immer eine eindeutige Antwort.

Die offiziellen Empfehlungen der Intergroup

Die Erklärung umfasst drei formale Empfehlungen.

1. Da Patientinnen als HRD-positiv gelten — und daher für eine Erhaltungstherapie mit olaparib in Frage kommen — entweder durch eine Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutation ODER durch einen positiven genomischen Instabilitäts-Score, müssen sowohl der GIS als auch der BRCA1/2-Status gemeinsam bewertet werden, um zu einem eindeutigen Ergebnis zu gelangen.
2. Da der GIS ein kontinuierlicher Marker ist, auf den ein fester Cut-off-Wert angewendet wird, sollten idealerweise alle Assays, die zur Stratifizierung von Patientinnen für Therapieentscheidungen verwendet werden, ihre Wirksamkeit durch Bereitstellung klinischer PFS-Daten und idealerweise OS-Daten nachgewiesen haben. In den meisten Fällen sind diese Daten jedoch nicht verfügbar, da der Zugang zu Proben aus klinischen Studien begrenzt ist.
3. Eine Reihe von Assays mit ihren spezifischen Cut-off-Werten wurden anhand von Gewebeproben aus der PAOLA-1-Klinischen Studie ausgewertet und validiert, die von der ENGOT/ARCA GY-Gruppe bereitgestellt wurden. Für einige dieser Assays sind PFS- und OS-Daten verfügbar, und die Überlebenskurven zeigen hochgradig vergleichbare Ergebnisse mit vergleichbaren Hazard-Ratios (ein Maß dafür, wie stark eine Behandlung das Risiko reduziert). Die Autoren empfehlen daher die Verwendung von Assays, für denen ein signifikanter klinischer Nutzen — und vergleichbare PFS- und OS-Vorteile — an Proben aus der PAOLA-1-Studie oder anderen klinischen Studien gezeigt wurde, die Ergebnisse in HRD- und HRP-Populationen (homologe Rekombination proficient) untersuchen.

Wann ist ein HRD-Test angemessen?

Alle Patientinnen mit einer diagnostizierten Eierstockkrebs-Erkrankung sollten gemäß den Leitlinien eine genetische Beratung und Tests auf BRCA1 und BRCA2 sowie andere BRCA-verwandte Gene durchführen lassen. Diese Tests sind typischerweise in einem breiten standardisierten Panel enthalten, das die häufigsten Mutationen abdeckt, die mit erblichen Krebs-Syndromen assoziiert sind.

Die Erklärung legt anschließend Kriterien fest, die für weitere HRD-Tests berücksichtigt werden sollten:

• Kontextuelle Relevanz: Der HRD-Test muss in den gesamten klinischen Kontext des Zustands und des Behandlungsplans der Patientin passen. Die Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, ist zwingend erforderlich, da alle PARP-Inhibitoren oral eingenommen werden.
• Negative Keimbahn-Mutationen: Wenn die Keimbahn-Testung auf BRCA1/2 allein (durchgeführt durch Humangenetik) negativ ist, kann HRD als zweiter Test in einem zweistufigen Verfahren verfolgt werden. Dies kann unmittelbar nach einem negativen Keimbahn-Ergebnis erfolgen. Ideal sollte die HRD-Testung gleichzeitig mit der Keimbahn-Testung durchgeführt werden.
• Primärsituation: Die HRD-Testung sollte idealerweise nach der Erstdiagnose unter Verwendung von Tumorgewebe durchgeführt werden. Wenn Tumorgewebe während der zytoreduktiven Chirurgie (Chirurgie zur Entfernung so viel Tumorgewiebs wie möglich) nicht gewonnen werden kann, sollten multiple minimalinvasive Biopsien entnommen werden, um ausreichend Material zu sammeln. Die Wahl der Biopsie-Standorte sollte darauf abzielen, eine hohe Tumorgewebsmenge zu erhalten, um die Ergebnisse zu optimieren. Das Gewebe kann durch Laparoskopie (Schlüsselloch-Chirurgie) oder interventionelle Radiologie entnommen werden.
• Histologische Subtypen: Die HRD-Testung ist insbesondere für bestimmte histologische Subtypen relevant — das heißt, die Zellarten, aus denen der Tumor besteht. Dazu gehören hochgradiges seröses, endometrioides und klarzelliges epitheliales Ovarialkarzinom sowie ovariales Karzinossarkom, gemäß der WHO-Klassifikation von 2014 (p53-mutiert).

Wann wird ein HRD-Test nicht empfohlen?

Die Erklärung definiert mehrere Situationen, in denen weitere HRD-Tests nicht eligible oder nicht angemessen sind.

• Positive Keimbahnmutation für BRCA: der Einsatz zusätzlicher HRD-Tests ist obsolet (unnötig). Das Keimbahn-Ergebnis beantwortet die Frage bereits.
• Rezidivierende Erkrankung oder zuvor behandeltes Ovarialkarzinom: Es fehlen klinische und präklinische Studien zu diesem Thema. HRD-Tests können im Kontext einer rezidivierenden Erkrankung oder eines vorbehandelten Krebsleidens möglicherweise nicht zuverlässig sein, da Veränderungen in den Tumorzellen und der Tumormikroumgebung die Aussagekraft der Ergebnisse beeinflussen könnten. Patientinnen, die während der Behandlung ihres Ovarialkarzinoms bereits eine PARP-Inhibition oder andere immunogene Therapie erhalten haben, sollten von einem Test außerhalb klinischer Studien ausgeschlossen werden. Therapien für andere, bestehende Krebslokalisationen sind jedoch nicht Teil dieses Ausschlusses. Wenn ein HRD-Test im Kontext einer rezidivierenden Erkrankung bereits durchgeführt wurde, ist eine erneute Bewertung von HRD nicht erforderlich. Wenn zuvor kein HRD-Test durchgeführt wurde und das Ergebnis den Behandlungsentscheidungsprozess unterstützen würde, kann ein Test im Rezidivfall individuell erwogen werden.
• Tumorgewebe, das nach neoadjuvanter Chemotherapie im Rahmen der Erstdiagnose gewonnen wurde: Die Aussagekraft eines HRD-Tests an Gewebe, das nach neoadjuvanter Chemotherapie (vor der Operation verabreichte Chemotherapie) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose gewonnen wurde, bleibt unklar. Tumornekrosen (Zelltod der Tumorzellen) zum Zeitpunkt der Intervalloperation können die Testergebnisse negativ beeinflussen.
• Histologisches Subtyp: alle Formen des niedrigmalignen epithelialen Ovarialkarzinoms gemäß der WHO-Klassifikation von 2014 sind für weitere HRD-Tests nicht geeignet.

Mindeststandards für Tumorgewebe-Proben

Zuverlässige HRD-Ergebnisse hängen von hochwertigem Gewebe ab. Die Empfehlung legt Mindestanforderungen an den molekularpathologischen Bericht fest, der folgende Informationen enthalten sollte.

1. Patientenidentifikation und kurzer klinischer Hintergrund:

• Das Datum der Erstdiagnose.
• Das Datum der Durchführung des Tests.
• Eine Angabe zu jeglicher vorheriger Verabreichung einer systemischen Behandlung.

2. Details zum verwendeten Assay:

• Der Name des Assays.
• Die Leistungsparameter des Assays (Angabe des im Test verwendeten Mechanismus).
• Der minimale und maximale Tumorzellgehalt.
• Eine Auflistung aller vom Test abgedeckten Gene.
• Die Bestätigung der ausreichenden Sequenziertiefe (im Fall von NGS-Assays).
• Der Grenzwert und die Schwelle für ein Testergebnis.
• Eine klare Aussage zur klinischen Zulassung des Tests, seiner Eignung für HRD-Tests und dem Namen der Referenz.

3. Details der für den Test entnommenen Probe:

• Die histologische Diagnose (Bestätigung, dass ein hochmalignes epitheliales Ovarialkarzinom vorliegt).
• Die anatomische Stelle, an der die Probe entnommen wurde.
• Der Tumorzellgehalt.
• Eine Aussage zur Angemessenheit der Probenmessung: Eine angemessene Probe sollte mindestens 5 mm im Durchmesser haben und einen Tumorzellanteil von mindestens 30 % aufweisen. VORSICHT: Bei Lymphknotenmetastasen kann der Tumorzellanteil aufgrund eines hohen Anteils immun kompetenter Zellen niedrig sein — in solchen Fällen kann er schnell unter 10 % fallen.
• Grenzwertdefinition: Wenn der HRD-Score einige Punkte unter der medizinischen Zulassung eines bestimmten Arzneimittels liegt, kann eine neue Biopsie zur Erzielung eines höheren Tumorzellanteils in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus kann die Off-Label-Anwendung des Arzneimittels diskutiert werden.

4. BRCA1/2-Status:

• Somatischer Mutationsstatus von BRCA1/2, einschließlich großer Deletionen und Informationen zum LOH von BRCA1/2.
• Klassifikation der BRCA-Mutation gemäß der Konsensempfehlung des American College of Medical Genetics and Genomics und der Association for Molecular Pathology.

5. Genomischer Instabilitäts-Score, angegeben als positiv oder negativ, entsprechend dem test spezifischen Grenzwert oder Schwellenwert.

6. Endgültiger HRD-Status basierend auf dem BRCA1/2-Mutationsstatus, GIS und anderen getesteten HRR-relevanten Genen (HRD-positiv vs. HRD-negativ).

7. Falls zutreffend, eine Empfehlung für ein bestimmtes Arzneimittel sowie der Name der Referenz.

Was bedeutet das für Patientinnen?

Die praktische Botschaft ist, dass der HRD-Test ein wertvolles Instrument zur Personalisierung der Ovarialkarzinom-Behandlung ist. Er hilft dabei zu identifizieren, welche Patientinnen von einer PARP-Inhibitor-Therapie profitieren könnten.

Gleichzeitig wird klar dargelegt, dass Auswahl des Assays, Zeitpunkt und Interpretation der Ergebnisse sorgfältig abgewogen werden müssen. Nicht jeder Test ist auf die gleiche Weise validiert, und nicht jede Patientin sollte getestet werden.

Mehrere Punkte verdienen für Patientinnen besondere Beachtung:

• Wenn Ihr Keimbahn-BRCA-Test positiv ist, benötigen Sie keinen zusätzlichen HRD-Test.
• Wenn Ihr Keimbahn-Test negativ ist, kann der HRD-Test dennoch aufzeigen, ob Ihr Tumor ein genomisches Instabilitäts-Signatur aufweist, das einen Nutzen von PARPi vorhersagt.
• Der BRCA-Status und der genomische Instabilitäts-Score müssen gemeinsam gelesen werden. Einer allein reicht nicht für ein eindeutiges Ergebnis.
• Die Art des Ovarialkarzinoms ist wichtig. Der HRD-Test ist relevant für hochgradige seröse, endometriode und klarzellige Karzinome sowie das Ovarialkarzinosarkom. Er wird nicht für niedrigmalignes epitheliales Ovarialkarzinom empfohlen.
• Sie müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen, da alle PARP-Inhibitoren oral verabreicht werden.
• Die Gewebequalität ist wichtig. Für ein zuverlässiges Ergebnis wird eine Probe mit mindestens 5 mm Durchmesser und einem Tumorzellanteil von mindestens 30 % benötigt.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass dieser strukturierte Ansatz darauf abzielt, das HRD-Testing zu optimieren, die klinische Entscheidungsfindung zu verbessern und letztlich die Patientenergebnisse zu verbessern.

Limitationen und offene Fragen

Die Erklärung räumt offen mehrere Lücken im aktuellen Wissensstand ein.

• Fehlende Konfidenzintervalle: Die 95-%-Konfidenzintervalle für Test-Schwellenwerte werden in der Regel nicht angegeben, sodass die Präzision um die Schwellenwerte unsicher ist.
• Eingeschränkte klinische Ergebnisdaten: Viele Assays verfügen über keine eigenen PFS- und idealerweise OS-Daten, da der Zugang zu Proben aus klinischen Studien begrenzt ist. Einige Tests stützen sich auf ein „Brücken“-Verfahren — die Übereinstimmung mit einem bereits validierten Test — statt auf eigene Ergebnisdaten.
• Ungewisser Nutzen bei rezidivierender Erkrankung: Es fehlen klinische und präklinische Studien zum HRD-Testing bei rezidiviertem oder vorbehandeltem Ovarialkarzinom. Veränderungen in den Tumorzellen und der Tumormikroumgebung können beeinflussen, wie aussagekräftig die Ergebnisse sind.
• Ungewisser Nutzen nach neoadjuvanter Chemotherapie: Die Bedeutung des HRD-Tests an Gewebe, das nach der neoadjuvanten Chemotherapie zum Zeitpunkt der Primärdiagnose gewonnen wurde, bleibt unklar, und Tumornekrosen bei der Intervallchirurgie können die Ergebnisse negativ beeinflussen.
• Feste Schwellenwerte für einen kontinuierlichen Marker: GIS ist eine kontinuierliche Messgröße, es wird jedoch ein fester Schwellenwert darauf angewendet. Werte nahe der Schwelle erfordern eine interdisziplinäre Diskussion.

Dies sind die Gründe, warum die Erklärung die interdisziplinäre Begutachtung betont und nicht nur eine einzelne automatische Zahl.

Praktische Ratschläge für Patientinnen

1. Fordern Sie eine genetische Beratung und eine Keimbahn-BRCA1/BRCA2-Testung an, wenn bei Ihnen ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde. Leitlinien empfehlen dies für alle Patientinnen.
2. Wenn Ihr Keimbahntest negativ ist, fragen Sie, ob ein HRD-Test für Sie angemessen ist. Idealerweise sollte dies gleichzeitig mit der Keimbahn-Testung erfolgen.
3. Bestätigen Sie, dass Ihr Tumortyp für das HRD-Testing in Frage kommt — hochgradiges seröses, endometrioides, klarzelliges Karzinom oder Karzinosarkom. Niedrigmaligne Tumoren sind ausgeschlossen.
4. Stellen Sie sicher, dass Ihre Gewebeprobe ausreichend ist: mindestens 5 mm im Durchmesser mit mindestens 30 % Tumorzellen. Wenn ein Lymphknoten verwendet wurde, kann der Tumoranteil viel niedriger sein (unter 10 %) und das Ergebnis weniger zuverlässig.
5. Fragen Sie, welches spezifische Assay verwendet wird und ob es in einer klinischen Studie wie PAOLA-1 mit PFS- und idealerweise OS-Daten validiert wurde.
6. Wenn Ihr Ergebnis nahe am Schwellenwert liegt, bitten Sie darum, es vor einer endgültigen Behandlungsentscheidung in einem interdisziplinären Tumorkonferenz zu besprechen.
7. Wenn Ihre Erkrankung nach vorheriger PARP-Inhibitor- oder immunogener Therapie rezidiviert ist, besprechen Sie mit Ihrem Behandlungsteam, ob ein Test außerhalb einer klinischen Studie für Sie angemessen ist.

Häufig gestellte Fragen

Was ist das HRD-Testing und warum ist es für das Ovarialkarzinom wichtig?

HRD ist ein messbares biologisches Signal, das eine Schwäche in der DNA-Reparatur eines Tumors aufzeigt. Das Testing darauf hilft Ärzten zu identifizieren, welche Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wahrscheinlich von PARP-Inhibitoren profitieren werden, einer Klasse oraler Erhaltungstherapeutika, die nach der Erstbehandlung gegeben wird. Es handelt sich nicht um einen einheitlichen Test, und Labor sowie Zeitpunkt können Ihre Behandlungsoptionen beeinflussen.

Wenn mein Keimbahn-BRCA-Test positiv ist, muss ich trotzdem einen HRD-Test durchführen lassen?

Nein. Wenn bei Ihnen eine positive Keimbahn-Mutation in BRCA1 oder BRCA2 vorliegt, ist ein zusätzlicher HRD-Test überflüssig, da das Keimbahn-Ergebnis die Frage bereits beantwortet. Ein positives Keimbahn-Ergebnis bedeutet, dass Sie als HRD-positiv gelten und für eine Erhaltungstherapie mit olaparib in Frage kommen; weitere Tests würden diese Entscheidung nicht ändern.

Mein Keimbahn-Test war negativ. Kann ein HRD-Test mir trotzdem helfen?

Ja. Wenn der Keimbahn-Test auf BRCA1 und BRCA2 negativ ist, kann ein HRD-Test als zweiter Schritt in einem zweistufigen Verfahren unmittelbar nach dem negativen Ergebnis durchgeführt werden. Er kann zeigen, ob Ihr Tumor eine genomische Instabilitäts-Signatur aufweist, die einen Nutzen von PARP-Inhibitoren vorhersagt. Idealerweise sollte der HRD-Test gleichzeitig mit dem Keimbahn-Test erfolgen.

Welche Arten von Eierstockkrebs kommen für einen HRD-Test in Frage?

Ein HRD-Test ist insbesondere bei hochmalignem serösem, endometrioidem und klarzelligem epitheliale Ovarialkarzinom sowie beim Ovarialkarzinosarkom relevant, entsprechend der WHO-Klassifikation von 2014. Alle Formen von niedrigmalignem epitheliale Ovarialkarzinom sind nicht für weitere HRD-Tests geeignet. Ihr Tumortyp sollte vor Anordnung des Tests bestätigt werden.

Welche Gewebeprobe wird für ein zuverlässiges HRD-Ergebnis benötigt?

Eine ausreichende Probe sollte mindestens 5 mm im Durchmesser haben und mindestens 30 % Tumorzellen enthalten. Wenn eine Lymphknotenmetastase verwendet wird, kann die Anzahl der Tumorzellen aufgrund vieler Immunzellen niedrig sein und unter 10 % fallen, was das Ergebnis weniger zuverlässig macht. Wenn kein Tumor-Gewebe während der Operation gewonnen werden kann, können minimal-invasive Biopsien entnommen werden.

Was bedeutet es, wenn mein HRD-Ergebnis nahe am Grenzwert liegt?

Ergebnisse in der Nähe des Schwellenwerts sind nicht immer eine klare Antwort. Die 95-%-Konfidenzintervalle für Testgrenzwerte werden im Allgemeinen nicht angegeben, sodass die Präzision jedes Grenzwerts unsicher ist. Ein Ergebnis knapp oberhalb oder knapp unterhalb des Grenzwerts sollte in einem interdisziplinären Setting zwischen Pathologen, gynäkologischen Onkologen und anderen Spezialisten unter Berücksichtigung Ihres klinischen Kontexts besprochen werden.

Kann ich einen HRD-Test durchführen lassen, wenn mein Krebs zurückgekehrt ist oder ich bereits PARP-Inhibitoren erhalten habe?

Wenn Ihre Erkrankung rezidiviert ist oder zuvor behandelt wurde, kann ein HRD-Test unzuverlässig sein, da Veränderungen in den Tumorzellen und der Tumormikroumgebung die Aussagekraft der Ergebnisse beeinflussen könnten. Patientinnen, die während der Eierstockkrebsbehandlung bereits eine PARP-Inhibitor-Therapie oder andere immunogene Therapien erhalten haben, sollten außerhalb von klinischen Studien vom Test ausgeschlossen werden. Wenn bereits in einem Rezidiv-Szenario ein HRD-Test durchgeführt wurde, besteht kein Bedarf an einer erneuten Bewertung.

Wann sollte eine Patientin mit fortgeschrittenes Ovarialkarzinom eine zweite Meinung zu HRD-Tests und PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn das HRD-Ergebnis nahe am Testgrenzwert liegt, da die 95-%-Konfidenzintervalle für Grenzwerte im Allgemeinen nicht angegeben werden und die Präzision um den Schwellenwert unsicher ist. Sie ist auch hilfreich, wenn das verwendete Assay keine eigenen Daten zum progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben aufweist, wenn die Gewebeprobe weniger als 5 mm groß ist oder unter 30 % Tumorzellen enthält oder wenn ein Test für eine rezidivierende Erkrankung nach neoadjuvante Chemotherapie oder für einen niedrigmaligner Tumor vorgeschlagen wird, bei dem ein Test nicht empfohlen wird. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.