晚期卵巢癌中的HRD检测：2025年跨组别声明的患者指南

目录

• 要点
• 为何这份声明至关重要
• 本声明的制定过程
• 什么是HRD？理解DNA修复与卵巢癌
• PARP抑制剂如何利用HRD
• HRD检测的现状
• 德国可用的临床获批检测
• 新兴检测与一致性桥接
• 临界值：一个关键的实践问题
• 跨组别工作组的官方建议
• 何时适合进行HRD检测
• 何时不建议进行HRD检测
• 肿瘤组织样本的最低标准
• 这对患者意味着什么
• 局限性与未解之谜
• 给患者的实用建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• HRD检测有助于识别可能从PARP抑制剂中受益的晚期卵巢癌患者，但它并非单一的标准化检测。
• 胚系BRCA1/2检测结果为阳性时，无需进行进一步的HRD检测；结果为阴性时，可将HRD检测作为第二步。
• HRD检测适用于高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和癌肉瘤，但不适用于低级别上皮性卵巢癌。
• 可靠的检测结果需要直径至少为5毫米且肿瘤细胞比例至少为30%的组织样本；淋巴结样本的肿瘤含量可能低得多。
• 接近检测临界值的检测结果存在不确定性，在做出最终治疗决定前应由多学科团队进行讨论。

为何此声明至关重要

过去十年中，卵巢癌的治疗发生了巨大变化。原因在于一类称为PARP抑制剂（PARPi）的药物，它们在DNA修复机制存在特定缺陷的肿瘤中效果最佳。

这种缺陷称为同源重组缺陷（HRD）。HRD检测有助于医生决定哪些患者在初始治疗结束后应接受维持治疗。但存在一个问题：目前有多种不同的HRD检测方法，它们测量的内容或使用的临界值并不相同。

这份跨组声明旨在提供清晰指引。它得到了四个组织的支持：德国卵巢癌委员会、德国东北部妇科肿瘤学会（NOGGO）、AGO奥地利分会和AGO瑞士分会。其目标很简单——帮助临床医生决定何时进行HRD检测、选择哪种检测以及如何解读结果。

对于患者而言，实际启示是：HRD检测并非单一的标准化检测。检测的地点、时间以及执行检测的实验室都可能影响您的治疗选择。

本声明的制定过程

该声明并非临床试验，而是一份共识文件，反映的是专家意见的一致，而非新的实验数据。

作者对三类信息来源进行了跨学科审查：已发表的文献、主要临床试验的数据以及参与各组的专家共识。由此产生的建议聚焦于三个领域。首先，当前HRD检测方法的现状，包括其不同的方法论。其次，这些检测的临床适用性——即它们实际改变治疗决策的情况。第三，关于最佳检测时机和正确适应症的实用考量。

该文件还定义了排除标准。这些是指不适合进行HRD检测的情况，要么是因为该检测尚未得到充分验证，要么是因为结果不会改变医生的治疗方案。最后，它规定了组织样本的最低病理学要求，以确保结果的可靠性。

什么是HRD？理解DNA修复与卵巢癌

基因组不稳定性（GIS）——即基因组积累错误的状态——是肿瘤发生（癌症形成）的最常见原因之一。细胞拥有多种DNA修复系统，通常用于维持基因组的稳定。其中最重要的是同源重组修复（HRR）系统。

在基因组复制（DNA复制过程）期间，可能发生两种危险的损伤类型：双链断裂和链间交联（ICL，连接两条DNA链的异常化学键）。HRR系统利用其特异性蛋白来应对这些问题并修复损伤。

当HRR通路因遗传（先天或后天）或表观遗传改变而存在缺陷时，结果表现为同源重组缺陷（HRD）这一表型（可观察特征）。简而言之，细胞失去了修复双链断裂的能力。

一旦存在HRD，基因组不稳定性就会发展并扩散。HRD检测使用三种可测量的模式来显示GIS：

• 基因组杂合性缺失（gLOH）——肿瘤中基因区域两个拷贝之一丢失。
• 端粒不平衡（TAI）——基因的两个等位基因之间，染色体末端保护帽端粒的长度不平衡。
• 大规模转换（LST）——染色体在大规模上的结构变化，例如重排、拷贝数改变或染色体臂状态的变化。

在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，HRR系统在癌症的发展中起着主要作用。BRCA1和BRCA2乳腺癌基因的胚系和体细胞突变是HRR通路缺陷的主要原因。

这里的数字很重要。大约13%至15%的HGSOC患者携带BRCA1或BRCA2的胚系（遗传性）突变。高达3%至7%的患者具有体细胞突变——这些突变起源于肿瘤本身，而非从父母遗传而来。

但BRCA1和BRCA2并非唯一涉及的基因。许多其他基因可导致HRD，包括BARD1（BRCA1相关RING结构域1）、BRIP1（BRCA相互作用蛋白1）、CHEK1（检查点激酶1）、CHEK2（检查点激酶2）、FAM175A、NBN（nibrin）、PALB2（BRCA2的伙伴和定位器）、RAD51C、RAD51D，"以及更多"，正如作者所指出的那样。

PARP抑制剂如何利用HRD

随着聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）的出现，HRR缺陷的临床重要性变得清晰。这些药物阻断碱基切除修复——一种修复单链断裂的不同DNA修复通路。

当碱基切除修复被阻断时，DNA复制过程中单链断裂会积累。这会导致修复系统崩溃并产生双链断裂。在具有HRD的细胞中，这些断裂无法得到适当修复。结果是称为合成致死的过程——癌细胞因同时失去两种修复机制而死亡。

几项主要试验证明，PARPi作为维持治疗（在主治疗后给予以防止癌症复发的治疗）在HGSOC中有效。该声明引用了：

• SOLO1——olaparib单药治疗（单独给药）。
• PAOLA1——olaparib联合bevacizumab。
• PRIMA——niraparib单药治疗。

这些试验导致了欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

BRCA胚系突变是首个被理解为预测PARPi有效使用的标志物。随后，PAOLA1试验显示了更广泛的结果。携带致病性BRCA1/2突变的患者从olaparib维持治疗中获益——其肿瘤在Myriad MyChoice检测中显示基因组不稳定性且无BRCA突变的患者也从中获益。

这一发现提升了其他HRD相关基因的重要性。作者认为，将这些基因纳入卵巢癌患者的常规检测是合理的，因为它使临床医生能够就PARPi的使用做出有据可依的决策。

HRD检测的现状

有多种检测可用于确定HRD状态。该声明将其分为三大类。

1. 下一代测序（NGS）检测。这些检测分析基因组DNA，以检测与HRD相关的基因（如BRCA1和BRCA2）以及其他HRD相关基因的突变。在此类别中：

• 基因检测：BRCA1和BRCA2突变是HRD的明确指标，尤其在乳腺癌和卵巢癌中。基因检测可识别这些突变，其存在提示HRD。检测方法包括靶向测序、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和下一代测序（NGS）。
• 同源重组缺陷评分（HRD Score）：一些商业检测，如Myriad myChoice® HRD检测，基于与HRD相关的多个基因组标记计算评分。该评分可预测HRD并指导治疗决策。它包括基因组不稳定性的测量指标，如杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大范围状态转换（LSTs）。

2. 基因组不稳定性检测。这些检测通过以下三个特征直接测量基因组不稳定性：

• 杂合性缺失（LOH）检测：LOH是HRD的常见特征，表现为肿瘤中某个基因的两个拷贝之一丢失。LOH检测可识别基因组中一个拷贝丢失的区域，提示HRD。
• 端粒等位基因不平衡（TAI）：基因两个等位基因的端粒长度存在不平衡。TAI是一种基因组不稳定性形式，可提示DNA修复通路（如HRR）缺陷，并与某些癌症（包括卵巢癌）相关。
• 大范围状态转换（LSTs）：大规模发生的基因组结构改变，涉及染色体结构或组织的改变。这可能包括染色体重排、拷贝数变异或染色体臂状态的改变。

3. 功能检测。这些检测评估HRD修复通路在细胞中的实际工作效能。它们通常使用实验室实验来测量细胞修复DNA损伤的能力——例如RAD51焦点检测。

德国已获批的临床可用检测

该声明列出以下在德国已获批且易于获取的检测。本表保留了关于机制、HRD阳性判定标准、所需患者样本以及各检测所评估试验的原始细节。

新兴检测与桥接一致性

尚有其他尚未在临床评估无进展生存期（PFS — 患者癌症未恶化期间存活的时间）和总生存期（OS — 患者总体存活时间）的检测。然而，这些检测与Myriad myChoice检测显示出高度一致性（吻合度）。这种一致性被称为“桥接”。

这些新兴检测包括：

• CytoSNP：用于LOH + TAI + LST的单核苷酸多态性（SNP）芯片。
• Affymetrix OncoScan：用于LOH + TAI + LST的SNP芯片。
• OncoMine：用于LOH评分的浅层全基因组测序（低深度WGS）
• AmoyDX：用于检测BRCA1/2突变和基因组不稳定性的高危同源重组缺陷（HRD）焦点面板的低深度WGS检测——作者补充称“以及更多项目”

真实世界数据显示，大于16%的基因组杂合性缺失（gLOH > 16%）与大于42的基因组不稳定性评分（GIS > 42）存在显著重叠。在临床方面，就治疗中断时间（TTD）——即患者在停止治疗前接受治疗的时长——而言，两者具有可比性

截断值：一个关键的实践问题

关于各项测试的截断值，作者提出了重要警示。通常未报告95%置信区间（真实值可能落入的统计范围）。这意味着每个截断值的精确度存在不确定性

因此，在阈值附近的结果应在多学科环境中进行讨论——由病理学家、妇科肿瘤学家和其他专家共同参与——综合考虑多种因素及患者的临床背景。略高于或略低于截断值的结果并不总是明确的结论

工作组官方建议

该声明包含三项正式建议

1. 由于患者被视为HRD阳性——因此有资格接受奥拉帕利维持治疗——无论是通过胚系或体细胞BRCA1/2突变，还是通过基因组不稳定性评分阳性，必须同时评估GIS和BRCA1/2状态以得出明确结论
2. 由于GIS是一个连续标志物并应用了硬性截断值，理想情况下，用于分层治疗决策的所有检测均应通过提供临床无进展生存期（PFS）及 ideally 总生存期（OS）数据来证明其有效性。然而，在大多数情况下，由于临床试验样本获取受限，这些数据不可用
3. 多项具有特定截断值的检测已使用ENGOT/ARCA GY组提供的PAOLA-1临床试验的组织样本进行评估和验证。对于其中一些检测，已有PFS和OS数据，生存曲线显示结果高度可比，风险比（衡量治疗降低风险的指标）也相似。因此，作者建议使用在PAOLA-1试验或其他针对HRD和HRP（同源重组 proficient）人群结局的临床试验样本中显示出显著临床获益以及可比PFS和OS优势的检测

何时适合进行HRD检测

根据指南建议，所有确诊卵巢癌的患者均应接受遗传咨询并检测BRCA1、BRCA2及其他BRCA相关基因。此类检测通常包含在覆盖遗传性癌症综合征最常见突变的广泛标准化面板中

该声明随后列出了应考虑进一步进行HRD检测的标准：

• 背景相关性：HRD检测必须与患者病情和治疗计划的整体临床背景相符。能够口服药物是强制要求，因为所有PARP抑制剂均为口服给药
• 阴性胚系突变：如果仅针对BRCA1/2的胚系检测（由人类遗传学部门执行）结果为阴性，HRD可作为两步程序中的第二步检测进行。这可在获得阴性胚系结果后立即进行。理想情况下，HRD检测应与胚系检测同步进行
• 初始治疗阶段：HRD检测 ideally 应在初诊后使用肿瘤组织进行。如果在肿瘤细胞减灭术（尽可能切除最多肿瘤的手术）期间无法获取肿瘤组织，应进行多次微创活检以收集足够材料。活检部位的选择应优先考虑获取高肿瘤样本量以优化结果。可通过腹腔镜（钥匙孔手术）或介入放射学采集组织
• 组织学亚型：HRD检测对某些组织学亚型——即肿瘤由何种细胞组成——特别相关。这些包括高级别浆液性、子宫内膜样和透明细胞上皮性卵巢癌，以及卵巢癌肉瘤，遵循2014年WHO分类（p53突变型）

何时不推荐进行HRD检测

该声明定义了不适合或不适当进行进一步HRD检测的几种情况

• BRCA生殖系突变阳性：额外进行HRD检测已无必要（不必要）。生殖系检测结果本身即可回答该问题。
• 复发性疾病或既往接受过治疗的卵巢癌：目前缺乏关于此主题的临床和临床前研究。在复发性疾病或经治癌症的情况下，HRD检测可能不可靠，因为肿瘤细胞和肿瘤微环境中的改变可能会影响结果的意义。在卵巢癌治疗期间已接受PARP抑制剂或其他免疫疗法治疗的患者，应排除在临床试验之外的HRD检测之外。然而，针对其他既往存在癌症部位的治疗不属于此排除范围。如果已在复发性疾病情况下进行过HRD检测，则无需再次评估HRD。如果此前未进行HRD检测，且结果有助于支持治疗决策，则可在复发情况下个案考虑进行检测。
• 原发诊断时新辅助化疗后获取的肿瘤组织：在原发诊断时，新辅助化疗（手术前给予的化疗）后获取的组织中HRD检测的意义仍不明确。间隔手术时的肿瘤坏死（肿瘤细胞死亡）可能会负面影响检测结果。
• 组织学亚型：根据2014年WHO分类，所有低级别上皮性卵巢癌均不符合进一步进行HRD检测的条件。

肿瘤组织样本的最低标准

可靠的HRD结果依赖于高质量的组织。该声明设定了分子病理报告的最低要求，报告应包含以下信息。

1. 患者身份识别及简短临床背景：

• 初诊日期。
• 检测执行日期。
• 既往任何全身性治疗给药情况的说明。

2. 所用检测方法的详细信息：

• 检测方法的名称。
• 检测方法的性能参数（说明检测中使用的机制）。
• 最低和最高的肿瘤细胞含量。
• 检测所涵盖的所有基因列表。
• 测序深度充足性的确认（针对NGS检测方法）。
• 检测结果的分界值和阈值。
• 关于临床检测批准、其HRD检测资格及参考名称的明确说明。

3. 用于检测的标本详细信息：

• 组织学诊断（确认存在高级别上皮性卵巢癌）。
• 标本采集的解剖部位。
• 肿瘤细胞含量。
• 关于样本测量充分性的声明：合格的样本直径应至少为 5 毫米，且肿瘤细胞计数至少占 30%。注意（谨慎）：在淋巴结转移中，由于大量免疫活性细胞的存在，肿瘤细胞计数可能较低——在这种情况下，它可能迅速降至 10% 以下。
• 截止值定义：如果 HRD 评分略低于某种药物的医疗批准标准，可以考虑进行新的活检以评估更高的肿瘤细胞计数。此外，还可以讨论该药物的超说明书用药。

4. BRCA1/2 状态：

• BRCA1/2 的体细胞突变状态，包括大片段缺失以及关于 BRCA1/2 杂合性缺失（LOH）的信息。
• 根据美国医学遗传学与基因组学学会和美国分子病理学协会的一致建议对 BRCA 突变进行分类。

5. 基因组不稳定性评分，根据特定测试的截止值或阈值报告为阳性或阴性。

6. 最终 HRD 状态，基于 BRCA1/2 突变状态、GIS 以及其他检测到的 HRR 相关基因（HRD 阳性与 HRD 阴性）。

7. 如适用，特定药物的推荐及参考文献名称。

这对患者意味着什么

实际意义在于，HRD 检测是个性化卵巢癌治疗的宝贵工具。它有助于确定哪些患者可能从 PARP 抑制剂治疗中受益。

然而，声明同样明确指出，检测试剂的选择、时机以及结果解读都需要仔细考虑。并非所有测试都以相同的方式得到验证，也并非每位患者都需要进行检测。

以下几点值得患者注意：

• 如果您的胚系 BRCA 检测呈阳性，则无需进行额外的 HRD 检测。
• 如果您的胚系检测呈阴性，HRD 检测仍可确定您的肿瘤是否具有预测 PARPi 受益的基因组不稳定性特征。
• BRCA 状态和基因组不稳定性评分必须结合阅读。仅凭其中一项不足以得出明确结论。
• 卵巢癌的类型很重要。HRD 检测适用于高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和卵巢癌肉瘤。不建议用于低级别上皮性卵巢癌。
• 您必须能够口服药物，因为所有 PARP 抑制剂均为口服给药。
• 组织质量很重要。需要直径至少为 5 毫米且肿瘤细胞含量至少为 30% 的样本才能获得可靠的结果。

作者得出结论，这种结构化方法旨在优化HRD检测，改善临床决策，并最终改善患者预后。

局限性与未决问题

该声明公开承认了当前知识中的若干空白。

• 缺失置信区间：检测阈值的95%置信区间通常未报告，因此阈值周围的精确度存在不确定性。
• 临床结局数据有限：许多检测方法缺乏自身的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据，因为获取临床试验样本的机会有限。一些检测依赖于与已验证检测的“桥接”一致性，而非其自身的结局数据。
• 在复发疾病中的价值不明确：缺乏关于复发性或经治卵巢癌HRD检测的临床和临床前试验。肿瘤细胞和肿瘤微环境的改变可能会影响结果的意义。
• 新辅助化疗后的价值不明确：在原发诊断时获取的新辅助化疗后组织样本的HRD检测意义尚不清楚，且间隔手术中的肿瘤坏死可能会对结果产生负面影响。
• 连续标志物上的硬性截断值：基因组缺失指数（GIS）是一种连续测量值，但对其应用了固定截断值。接近阈值的值需要多学科讨论。

这些是声明强调多学科审查而非单一自动数值的理由。

给患者的实用建议

1. 如果您被诊断为卵巢癌，请寻求遗传咨询和生殖系BRCA1/BRCA2检测。指南推荐对所有患者进行此项检测。
2. 如果您的生殖系检测结果为阴性，请咨询HRD检测是否适合您。理想情况下，这应与生殖系检测同时进行。
3. 确认您的肿瘤类型符合HRD检测资格——高级别浆液性、子宫内膜样、透明细胞或癌肉瘤。低级别肿瘤被排除在外。
4. 确保您的组织样本充足：直径至少5毫米，且肿瘤细胞比例至少30%。如果使用了淋巴结，肿瘤含量可能更低（低于10%），结果可靠性较差。
5. 询问具体使用的是哪种检测方法，以及是否已在PAOLA-1等临床试验中经过验证，并拥有无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。
6. 如果您的结果接近截断值，请在做出最终治疗决定前要求在多学科肿瘤会议上进行讨论。
7. 如果您在接受PARP抑制剂或免疫疗法后疾病复发，请与您的团队讨论是否适合在临床试验之外进行检测。

常见问题

什么是HRD检测？它对卵巢癌为何重要？

HRD是一种可测量的生物信号，显示肿瘤DNA修复机制的弱点。对其进行检测有助于医生识别哪些晚期卵巢癌患者可能从PARP抑制剂（一类在初始治疗后给予的口服维持药物）中受益。它并非统一的单一检测，实验室和时机可能会影响您的治疗选择。

如果我的生殖系BRCA检测结果为阳性，我是否仍需要进行HRD检测？

不需要。如果您存在生殖系BRCA1或BRCA2突变阳性，额外的HRD检测已无必要，因为生殖系结果已经回答了这一问题。生殖系结果阳性即被视为HRD阳性，有资格接受olaparib维持治疗，因此进一步检测不会改变这一决定。

我的生殖系检测结果为阴性。HRD检测是否仍能对我有所帮助？

可以。如果BRCA1和BRCA2的生殖系检测为阴性，可在两步程序的第二步中立即进行HRD检测。它可能显示您的肿瘤是否具有预测PARP抑制剂获益的基因组不稳定性特征。理想情况下，HRD检测应与生殖系检测同时进行。

哪些类型的卵巢癌符合HRD检测的条件？

根据2014年WHO分类，高级别浆液性、子宫内膜样和透明细胞上皮性卵巢癌以及卵巢癌肉瘤特别需要进行HRD检测。所有类型的低级别上皮性卵巢癌均不符合进一步HRD检测的条件。在安排检测前，应确认您的肿瘤类型。

可靠的HRD结果需要什么样的组织样本？

合适的样本直径应至少为5毫米，且肿瘤细胞比例至少为30%。如果使用淋巴结转移灶，由于存在大量免疫细胞，肿瘤细胞计数可能较低并低于10%，导致结果可靠性降低。如果手术中无法获取肿瘤组织，可进行微创活检。

如果我的HRD结果接近临界值，这意味着什么？

接近阈值的检测结果并不总是明确的。测试临界值的95%置信区间通常未报告，因此每个临界值的精确度存在不确定性。在病理学家、妇科肿瘤学家和其他专家组成的多学科团队中，结合您的临床背景，讨论略高于或略低于临界值的结果是必要的。

如果我的癌症复发或已经接受过PARP抑制剂治疗，我还能进行HRD检测吗？

如果您的疾病复发或曾接受治疗，HRD检测可能不可靠，因为肿瘤细胞和肿瘤微环境的变化可能会影响结果的意义。在卵巢癌治疗期间已接受PARP抑制或其他免疫疗法治疗的患者，应排除在临床试验之外的检测之外。如果在复发情况下已经进行过HRD检测，则无需重新评估。

晚期卵巢癌患者何时应就HRD检测和PARP抑制剂维持治疗寻求第二诊疗意见？

当HRD结果接近测试临界值时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为临界值的95%置信区间通常未报告，且阈值附近的精确度存在不确定性。当所用检测方法缺乏自身的无进展生存期和总生存期数据、组织样本小于5毫米或肿瘤细胞比例低于30%，或建议对复发疾病、新辅助化疗后或低级别肿瘤进行检测（这些情况不推荐检测）时，第二诊疗意见也有帮助。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.