Anito-cel CAR-T-Zelltherapie bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom: Ein Patientenleitfaden zur Phase-1-Studie

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was ist Anito-cel und wie wirkt es?
• Wie die Studie durchgeführt wurde
• Wer waren die Patienten in dieser Studie?
• Wichtige Sicherheitsergebnisse
• Wichtige Wirksamkeitsergebnisse: Wie gut hat die Behandlung gewirkt?
• Wie sich Anito-cel im Körper verhält
• Laborvergleich: ddBCMA vs. Dual-VHH-Binder
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen und nächste Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Phase-1-Studie erhielten 38 Patienten mit stark vorbehandeltem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom Anito-cel, eine experimentelle CAR-T-Zelltherapie mit Zielrichtung auf BCMA.
• Alle 38 Patienten (100 %) sprachen an, 79 % erreichten eine komplette Remission, und das mediane progressionsfreie Überleben betrug 30,2 Monate.
• Schwere neurologische Nebenwirkungen und ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom waren selten; es traten keine Fälle von Parkinsonismus, Guillain-Barré-Syndrom oder Kolitis auf.
• Anito-cel ist ein experimentelles Präparat und nicht zugelassen; die empfohlene Dosis in Phase 2 beträgt 100×10⁶ CAR+ T-Zellen, die derzeit in der iMMagine-1-Studie untersucht werden.
• Diese Phase-1-Studie war nicht dazu konzipiert, den Nachweis zu erbringen, dass eine Behandlung einer anderen überlegen ist; eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Dauerhaftigkeit und langfristige Sicherheit zu bewerten.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen, bei denen es sich um Immunzellen handelt, die im Knochenmark leben. Wenn die Erkrankung nach einer Behandlung zurückkehrt (rezidiviert) oder nicht mehr auf die Behandlung anspricht (refraktär), benötigen Patienten neue Therapieoptionen.

BCMA-gerichtete Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapien haben die Ergebnisse für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verbessert. BCMA ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Myelomzellen gefunden wird. Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Behandlung, bei der die eigenen Immun-T-Zellen eines Patienten entnommen, genetisch so verändert werden, dass sie ein spezifisches Ziel erkennen, und anschließend dem Patienten zurückgegeben werden.

Bei einigen Patientinnen und Patienten bleibt die Erkrankung über 5 Jahre nach der Behandlung mit Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel), einer derzeit zugelassenen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie, frei. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass eine potenzielle Heilung für einige Patientinnen und Patienten möglich sein könnte.

Es wurden jedoch seltene, aber irreversible neurotoxische Effekte im Rahmen des nicht-immunen Effektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) bei Cilta-cel berichtet. Dazu gehören Parkinsonismus (eine Bewegungsstörung mit Tremor und Steifheit) und das Guillain-Barré-Syndrom (eine Erkrankung, bei der das Immunsystem Nerven angreift, was zu Schwäche führt). Auch eine immunvermittelte Enterokolitis (Entzündung des Darms, verursacht durch Immunzellen) wurde berichtet.

Die pathophysiologischen Merkmale dieser toxischen Effekte sind nach wie vor schlecht verstanden. Ebenso wenig bekannt sind die mechanistischen Unterschiede, die erklären, warum diese toxischen Effekte bei anderen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien relativ fehlen.

Alle derzeit zugelassenen CD19-CAR-T-Zellen für Lymphome teilen sich denselben FMC63-basierten Single-Chain-Antikörperfragment-Binder. Im Gegensatz dazu verwenden Cilta-cel, Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) und Anitocabtagene autoleucel (Anito-cel) jeweils unterschiedliche BCMA-Binder. Ein Binder ist der Teil des CAR, der das Zielprotein erkennt und daran bindet.

Einzigartige Eigenschaften des Binders beeinflussen die Signalstärke und die nachgelagerte T-Zell-Funktion. Zu diesen Eigenschaften gehören die Assoziations-Dissoziationskinetik der Antigen-Rezeptor-Interaktionen, also wie schnell der Binder an sein Ziel bindet und sich wieder davon löst. Diese Unterschiede können zu den unterschiedlichen klinischen Profilen beitragen, die bei den verschiedenen Präparaten beobachtet werden.

Anito-cel (früher CART-ddBCMA genannt) ist eine experimentelle, autologe BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie. "Autolog" bedeutet, dass die Zellen vom Körper des Patienten selbst stammen. Anito-cel verwendet einen kleinen (8 kDa), de novo generierten d-Domänen-Binder (ddBCMA). Dieser Binder ist so konzipiert, dass er sich schnell faltet und mit einer schnellen Off-Rate bindet. Eine schnelle Off-Rate bedeutet, dass sich der Binder nach dem Binden an BCMA schnell wieder davon löst.

Der ddBCMA-Binder ist zudem so konzipiert, um die antigenunabhängige Aggregation zu begrenzen, die bei herkömmlichen CAR-Bindern beobachtet wurde, die auf Antikörpern basieren. Antigenunabhängige Aggregation bedeutet, dass die Binder zusammenklumpen, auch wenn das Zielprotein nicht vorhanden ist.

Ausreichend schnelle Off-Raten können eine verbesserte Signalübertragung fördern. Die Signalübertragung ist stark genug, um die Tumorzellen abzutöten, minimiert jedoch die Zytokinfreisetzung und die aktivierungsinduzierte Zelltod. Dies geschieht, weil eine rasche Antigen-Dissoziation und Wiederbindung ohne anhaltende Bindung stattfindet.

Eine verlängerte Interaktion zwischen CAR-T-Zellen und antigenexprimierenden Zellen kann zu einem Zustand der funktionellen T-Zell-Erschöpfung führen. Diese Erschöpfung reduziert die serielle Abtötung, also die Zerstörung mehrerer Tumorzellen durch eine einzelne CAR-T-Zelle. Sie führt zudem zu einer hochintensiven Zytokinproduktion.

Dieser Artikel berichtet über Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus der First-in-Human Phase-1-Studie, die Anito-cel bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom bewertet. Die Forschenden bewerteten zudem die in-vitro-Eigenschaften des Anito-cel-Binders. "In vitro" bedeutet in Laborversuchen außerhalb des Körpers. Das Ziel bestand darin, Eigenschaften zu untersuchen, die zur bisherigen klinischen Sicherheitsprofil beitragen könnten.

Was ist Anito-cel und wie wirkt es?

Anito-cel ist eine Art der CAR-T-Zell-Therapie. Die Behandlung beginnt mit der Entnahme der eigenen T-Zellen eines Patienten. Diese Zellen werden dann im Labor genetisch so verändert, dass sie auf ihrer Oberfläche einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen.

Der in Anito-cel verwendete CAR richtet sich gegen BCMA, ein Protein, das auf Myelomzellen gefunden wird. Der Binder-Teil dieses CAR wird als ddBCMA bezeichnet. Es handelt sich um einen kleinen Proteinbruchstück mit einer Größe von nur 8 kDa, das de novo generiert wurde, was bedeutet, dass es von Grund auf konzipiert und nicht aus einem Antikörper abgeleitet wurde.

Der ddBCMA-Binder weist zwei wichtige Designmerkmale auf:

• Schnelle Dissoziationsrate: Sobald der Binder an BCMA bindet, löst er sich schnell wieder. Dies ermöglicht es der CAR-T-Zelle, weiterzugehen und andere Tumorzellen anzugreifen.
• Eingeschränkte Aggregation: Der Binder ist so konzipiert, dass er nicht verklumpt, wenn sein Zielmolekül fehlt. Herkömmliche CAR-Binder auf Antikörperbasis können ohne Antigen verklumpen, was zu unerwünschter Aktivierung führen kann.

Diese Designmerkmale sollen es den CAR-T-Zellen ermöglichen, Tumorzellen effektiv abzutöten, während weniger entzündungsfördernde Zytokine freigesetzt werden. Zytokine sind chemische Signale, die Immunzellen ausschütten. Zu viele Zytokine können schwere Nebenwirkungen verursachen.

Durchführung der Studie

Dies war eine Phase-1-Studie, also die erste Stufe der Prüfung eines neuen Behandlungsansatzes am Menschen. Die Studie bewertete anito-cel bei geeigneten erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom.

Um für die Teilnahme in Frage zu kommen, mussten die Patienten mindestens drei vorherige Therapielinien erhalten haben. Diese vorherigen Behandlungen mussten einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen anti-CD38-monoclonalen Antikörper umfassen. Alternativ konnten Patienten in Frage kommen, wenn sie eine triple-class-refraktäre Erkrankung hatten, was bedeutet, dass ihre Erkrankung gegen alle drei Wirkstoffklassen refraktär war.

Die Studie bestand aus zwei Komponenten: Dosis-Eskalation und Dosis-Expansion. Dosis-Eskalation bedeutet die Prüfung steigender Dosen, um die richtige zu finden. Dosis-Expansion bedeutet die Behandlung weiterer Patienten mit der gewählten Dosis, um mehr über Sicherheit und Wirksamkeit zu erfahren.

Die Patienten erhielten anito-cel auf einer von zwei Dosisebenen:

• Dosisebene 1: 100×10⁶ CAR+ T-Zellen
• Dosisebene 2: 300×10⁶ CAR+ T-Zellen

Die Zellen wurden am Tag 0 verabreicht. Periphere Blutproben wurden beim Screening, am Tag 0 und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infusion für korrelative Analysen entnommen.

Ein Standard-3+3-Design wurde verwendet, um die empfohlene Phase-2-Dosis zu identifizieren. Das bedeutet, dass in jeder Dosisebenen-Kohorte 6 Patienten eingeschlossen wurden. Die Größe der Expansionskohorte spiegelte klinische und operative Überlegungen wider und nicht eine formale statistische Power. Eine Kohortengröße von etwa 26 Patienten wurde als ausreichend erachtet, um die Sicherheit zu charakterisieren und die vorläufige Wirksamkeit bei der empfohlenen Dosis zu schätzen.

Die Studie wurde von Arcellx und Kite, einem Unternehmen von Gilead, finanziert. Beide Unternehmen trugen zur Datenerhebung, -analyse und -interpretation bei. Sie verfassten den Manuskriptentwurf und prüften ihn kritisch und genehmigten die Entscheidung, ihn zur Veröffentlichung einzureichen.

Die primären Endpunkte waren unerwünschte Ereignisse während des Behandlungszeitraums und die Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis. Ein unerwünschtes Ereignis zählte zum Behandlungszeitraum, wenn es am oder nach der ersten anito-cel-Infusion begann und bis zu 90 Tage andauerte. Jedes unerwünschte Ereignis, das zu jedem Zeitpunkt auftrat und vom Untersucher als mit anito-cel zusammenhängend eingestuft wurde, zählte ebenfalls.

Sekundäre Endpunkte waren die vom Untersucher bewertete beste Gesamtansprechrate und die Gesamtansprechrate, bewertet gemäß den Konsenskriterien der International Myeloma Working Group, sowie die Pharmakokinetik. Pharmakokinetik bezieht sich darauf, wie die Behandlung durch den Körper wandert und sich darin verhält.

Explorative Endpunkte wurden deskriptiv zusammengefasst. Dazu gehörten die Ansprechanhaltungsduer, die Zeit bis zum Ansprechen, die Zeit bis zur Progression, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) und die Herstellungsergebnisse. Der MRD-Status bezieht sich darauf, ob noch winzige Mengen von Krebszellen nachgewiesen werden können. Korrelative pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen waren ebenfalls enthalten.

Subgruppenanalysen wurden in der für die Wirksamkeitsbewertung geeigneten Population durchgeführt. Diese Population umfasste alle Patienten, die eine beliebige Dosis (vollständig oder teilweise) von anito-cel erhalten hatten und eine Baseline-Erkrankungsbeurteilung sowie mindestens eine post-baseline-Erkrankungsbeurteilung aufwiesen. Das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben wurden auch anhand des Vorhandenseins oder Fehlens identifizierter Hochrisikomerkmale bewertet. Diese Merkmale umfassten extramedulläre Erkrankung, einen β₂-Mikroglobulin-Spiegel von mindestens 5,5 mg pro Liter, Hochrisiko-Zytogenetik, Hochrisiko-Zytogenetik einschließlich 1q-Gewinn, Knochenmarksplasmazellen von mindestens 60 % und ein Alter von 65 Jahren oder älter.

Für die präklinische Bewertung verglichen die Forscher die biophysikalischen Bindungseigenschaften der löslichen Proteinversionen des ddBCMA-Binders, der in anito-cel verwendet wird. Die Forscher verglichen auch den dualen variablen schweren-Ketten-Domänen-Bereich eines nur-schweren-Ketten-Antikörpers (dual-VHH) BCMA-Binders, der in cilta-cel verwendet wird. Sie verwendeten dafür Biolayer-Interferometrie und Größenausschlusschromatographie.

Die funktionelle CAR-Aktivität in vitro wurde mit ddBCMA- oder dual-VHH-CAR-T-Zellen im Forschungsmaßstab bewertet. Diese Zellen wurden unter denselben Herstellungsbedingungen und CAR-Architektur erzeugt. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern, Binder-Effekte unabhängig von transmembranären und intrazellulären Domänen zu bewerten. CAR-T-Zellen wurden entweder allein oder mit BCMA exprimierenden Tumorzellen kultiviert. Die Forscher bewerteten dann die Bindung, zytotoxische Aktivität, Proliferation der CAR-T-Zellen und Zytokinausschüttung.

Für die statistische Analyse werden Daten als Mediane mit Spannweiten für kontinuierliche Variablen und als Zahlen mit Prozentangaben für kategoriale Variablen dargestellt. Schätzungen der Ansprechanhaltungsduer, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit zugehörigen 95-%-Konfidenzintervallen berichtet. Da die Studie nicht für Hypothesentests konzipiert war, sind die Konfidenzintervalle deskriptiv und wurden nicht auf Multiplizität angepasst.

Wer waren die Patienten in dieser Studie?

Vom 6. Januar 2020 bis zum 25. Juli 2022 wurden insgesamt 40 Patienten eingeschlossen und bei ihnen eine erfolgreiche Herstellung von anito-cel erreicht. Zwei Patienten erhielten keine Infusion. Ein Patient hatte eine Infektion, und ein Patient litt an einer durch Herzinsuffizienz verursachten Hypoxie (niedrige Sauerstoffwerte aufgrund der Herzinsuffizienz). Bei beiden Patienten stand ein Zellpräparat zur Verfügung.

Für die Dosis-Erweiterungs-Kohorte wurde die Dosisstufe 1 ausgewählt. Diese Entscheidung wurde getroffen, da die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile denen der Dosisstufe 2 ähnelten und die Herstellungserfolgsrate bei 100 % lag.

Die Merkmale der Patienten waren in den beiden Dosis-Kohorten ähnlich. Die Patienten repräsentierten das Spektrum der Patienten mit stark vorbehandeltem rezidiviertem oder refraktärem multiples Myelom.

Wichtige Baseline-Charakteristika der 38 Patienten, die anito-cel erhielten:

• Medianes Alter: 66 Jahre (Spannweite: 44 bis 76)
• Alter von 65 Jahren oder älter: 20 Patienten (53 %)
• Männlich: 23 Patienten (61 %)
• Weiblich: 15 Patienten (39 %)
• Weißer Hauttyp: 32 Patienten (84 %)
• Schwarzer Hauttyp: 4 Patienten (11 %)
• Asiatischer Hauttyp: 1 Patient (3 %)
• Andere Hauttypen: 1 Patient (3 %)
• ECOG-Leistungszustand-Score von 0: 12 Patienten (32 %)
• ECOG-Leistungszustand-Score von 1: 26 Patienten (68 %)

Der ECOG-Leistungszustand-Score der Eastern Cooperative Oncology Group wird auf einer Skala von 0 bis 5 bewertet. Höhere Scores deuten auf eine größere Behinderung hin.

Zu den hochriskanten prognostischen Merkmalen zum Zeitpunkt der Baseline gehörten:

• Extramedulläre Erkrankung: 12 Patienten (32 %). Extramedulläre Erkrankung wurde als das Vorhandensein eines nicht-knochenbasierten Plasmazytoms beim Screening- oder Baseline-Termin definiert.
• Knochenmarkplasmazellen von mindestens 60 %: 12 Patienten (32 %)
• β₂-Mikroglobulin-Spiegel von mindestens 5,5 mg pro Liter: 7 Patienten (18 %)
• Hochrisikige zytogenetische Abnormität: 11 Patienten (29%). Dies wurde definiert als das Vorliegen von del 17p, t(14;16) oder t(4;14).
• Hochrisikige zytogenetische Abnormität einschließlich 1q-Gain: 26 Patienten (68%)

Weitere wichtige Baseline-Charakteristika:

• Medianale Anzahl vorheriger Therapielinien: 4 (Bereich, 3 bis 14)
• Dreiklassen-refraktäre Erkrankung: 38 Patienten (100%). Dies wurde definiert als eine Erkrankung, die refraktär gegenüber einem Immunmodulator, einem Proteasom-Inhibitor und einem anti-CD38-monoclonalen Antikörper ist.
• Fünfklassen-refraktäre Erkrankung: 26 Patienten (68%). Dies wurde definiert als eine Erkrankung, die refraktär gegenüber mindestens zwei verschiedenen Immunmodulatoren, zwei verschiedenen Proteasom-Inhibitoren und einer anti-CD38-Therapie ist.
• Vorherige autologe Stammzelltransplantation: 28 Patienten (74%)
• Vorherige BCMA-gerichtete Therapie: 1 Patient (3%). Dies wurde definiert als ein BCMA-gerichteter Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.
• Medianale Zeit seit der Diagnosestellung: 6,5 Jahre (Bereich, 1,5 bis 14,9)
• Überbrückungstherapie: 28 Patienten (74%)

Die Überbrückungstherapie beschränkte sich auf zuvor erhaltene Wirkstoffe; es waren keine bispezifischen monoklonalen Antikörper-Therapien erlaubt. Von den 28 Patienten, die eine Überbrückungstherapie erhielten, zeigten 21 (75%) eine Zunahme oder keinen Wandel der Tumorbürde. Dies wurde anhand der prozentualen Veränderung des serumständigen M-Proteins, des urinständigen M-Proteins oder des Spiegels betroffener freier Leichtketten in Folge der Überbrückungstherapie beurteilt. Vier Patienten (14%) hatten eine abgenommene Tumorbürde, und 3 Patienten (11%) konnten nicht bewertet werden.

Wichtige Sicherheitsergebnisse

Von den 38 Patienten, die anito-cel erhielten, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,1 Monaten, hatten alle 38 (100%) während der Behandlungsperiode mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Dies war das primäre Endpunkt. Insgesamt 37 Patienten (97%) hatten ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher. Zytopenien waren die häufigsten. Zytopenien sind niedrige Blutkörperchenwerte. Es traten keine Ereignisse vom Grad 5 auf. Ein Ereignis vom Grad 5 ist ein tödliches Ereignis.

Von den 32 Patienten, die in der Kohorte der Dosisebene 1 bewertet wurden, hatten 31 (97%) ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades waren:

• Neutropenie (niedrige Neutrophilenzahl): 33 Patienten (87%)
• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl): 26 Patienten (68%)
• Anämie (niedrige Erythrozytenzahl): 24 Patienten (63%)
• Hypophosphatämie (niedrige Phosphatspiegel): 18 Patienten (47%)
• Müdigkeit: 17 Patienten (45%)
• Lymphopenie (niedrige Lymphozytenzahl): 15 Patienten (39%)
• Hypokaliämie (niedrige Kaliumwerte): 13 Patienten (34%)
• Hypogammaglobulinämie (niedrige Spiegel schützender Antikörper): 12 Patienten (32%)
• Verstopfung: 10 Patienten (26%)
• Durchfall: 10 Patienten (26%)
• Appetitverlust: 9 Patienten (24%)
• Schwindel: 9 Patienten (24%)
• Kopfschmerzen: 9 Patienten (24%)
• Hypokalzämie (niedrige Calciumwerte): 8 Patienten (21%)
• Leukopenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen): 8 Patienten (21%)
• Übelkeit: 8 Patienten (21%)

Zu den besonderen unerwünschten Ereignissen gehörten das Zytokinfreisetzungssyndrom, ICANS sowie Infektionen vom Grad 3 oder höher.

Das Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 36 Patienten (95%) auf. Dazu gehörten 30 von 32 Patienten (94%), die anito-cel in Dosierungsstufe 1 erhalten hatten. Bei keinem der Patienten, die anito-cel in Dosierungsstufe 1 erhalten hatten, trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom vom Grad 3 auf. Ein Patient (17%), der anito-cel in Dosierungsstufe 2 erhalten hatte, erlitt ein Zytokinfreisetzungssyndrom vom Grad 3. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des Zytokinfreisetzungssyndroms betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12). Die mittlere Dauer betrug 5 Tage (Spannweite: 1 bis 9).

ICANS trat insgesamt bei 7 Patienten (18%) auf. Dazu gehörten 6 von 32 Patienten (19%), die anito-cel in Dosierungsstufe 1 erhalten hatten. Fünf Patienten (16%) erlitten ICANS vom Grad 1 oder 2, und ein Patient (3%) erlitt ICANS vom Grad 3. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 5 Tage (Spannweite: 3 bis 7). Die mittlere Dauer betrug 4 Tage (Spannweite: 1 bis 17).

Insgesamt erhielten 32 von 38 Patienten (84%) Tocilizumab, und 25 (66%) erhielten Dexamethason zur Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms, ICANS oder beider. Tocilizumab und Dexamethason sind Arzneimittel, die zur Linderung dieser Nebenwirkungen eingesetzt werden.

Hypogammaglobulinämie war bei 6 Patienten (16%) als bestehende Vorerkrankung zum Zeitpunkt der Studienteilnahme vorhanden. Zwölf Patienten (32%) entwickelten während des Behandlungszeitraums nach Gabe von anito-cel eine Hypogammaglobulinämie.

Infektionen jeden Grades traten bei 21 Patienten (55%) auf. Sechs Patienten (16%) erlitten Infektionen vom Grad 3 oder höher. Es traten keine Infektionen vom Grad 5 auf.

Es traten keine weiteren besonderen unerwünschten Ereignisse auf. Insbesondere gab es keine Fälle von Parkinsonismus, Hirnnervenlähmungen, Guillain-Barré-Syndrom oder Kolitis. Es traten keine sekundären primären T-Zell-Krebserkrankungen auf.

Ein sekundäres primäres myelodysplastisches Syndrom wurde bei 3 von 38 Patienten (8%) als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Das myelodysplastische Syndrom ist eine Erkrankung, bei der das Knochenmark nicht genügend gesunde Blutzellen bildet. Diese Ereignisse traten im Kontext einer Krankheitsprogression und nach Exposition gegenüber zytotoxischer Chemotherapie auf. Die Untersucher bewerteten die Ereignisse als nicht mit anito-cel zusammenhängend.

Wichtige Ergebnisse zur Wirksamkeit: Wie gut hat die Behandlung gewirkt?

Von den 38 Patienten in der für die Wirksamkeit bewerteten Population wiesen alle 38 (100%; 95%-Konfidenzintervall [KI], 91 bis 100) eine Ansprechrate auf. Dies war der sekundäre Endpunkt. Insgesamt 30 Patienten (79%; 95%-KI, 63 bis 90) hatten eine komplette Remission. Insgesamt 35 Patienten (92%; 95%-KI, 79 bis 98) hatten eine sehr gute partielle Remission oder besser.

In Analysen der explorativen Endpunkte:

• Medianes Ansprechen-Dauer: 29,1 Monate (95%-KI, 15,8 bis 35,1)
• Aktuelles Ansprechen: 13 Patienten (34%)
• Medianes progressionsfreies Überleben: 30,2 Monate (95%-KI, 16,6 bis 36,2)
• Progressionsfreies Überleben nach 24 Monaten: 57% (95%-KI, 39 bis 71)
• Medianes Gesamtüberleben: Nicht erreicht (95%-KI, 33,3 Monate bis nicht bewertbar)
• Gesamtüberleben nach 36 Monaten: 65% (95%-KI, 46 bis 79)

Von 28 Patienten, die für den MRD-Status bewertet werden konnten, wiesen 25 (89%) einen MRD-negativen Status bei einem Sensitivitätsschwellenwert von 10⁻⁵ auf. Insgesamt 22 Patienten (79%) hatten einen MRD-negativen Status bei einem Sensitivitätsschwellenwert von 10⁻⁶. Insgesamt 20 Patienten (71%) hatten einen MRD-negativen Status mit einer bestätigten kompletten Remission oder besser.

Ein anhaltender MRD-negativer Status für mindestens 12 Monate nach der ersten MRD-negativen Beurteilung wurde bei 13 von 18 Patienten (72%) in der für die Wirksamkeit bewerteten Population mit ausreichender Nachbeobachtungszeit beobachtet.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für das progressionsfreie Überleben bei Patienten in der für die Wirksamkeit bewerteten Population betrug 33,9 Monate. Dies wurde nach der umgekehrten Kaplan–Meier-Methode berechnet. Unter den Patienten mit einem anhaltenden MRD-negativen Status für mindestens 12 Monate trat bei keinem Patienten bis zum 33. Monat nach der Anito-cel-Infusion eine Progression oder ein Tod auf.

Das progressionsfreie Überleben bei Patienten in Untergruppen, die anhand des Vorhandenseins oder Fehlens von Hochrisikofaktoren definiert wurden, wurde ebenfalls bewertet. Zu diesen Merkmalen gehörten extramedulläre Erkrankung und ein β₂-Mikroglobulin-Spiegel von mindestens 5,5 mg pro Liter.

Wie Anito-cel im Körper wirkt

Anito-cel-Infusionsprodukte zeigten eine hohe Zelllebensfähigkeit. Die mediane CAR-Positivität betrug 72%. Es gab eine geringe interpatienten Variabilität in der CAR-Expression pro Zelle, mit einem Median von 2,2 Vektorkopien pro Zelle. Die Ausbeute war hoch.

Nach einer einzelnen Infusion durchlief anito-cel eine robuste Expansion bei allen Patienten. Eine maximale mediane Spitzenexpansion von 139.000 Kopien pro Mikrogramm genomischer DNA (Bereich, 10.100 bis 686.000) wurde bei einem Median von 13 Tagen (Bereich, 8 bis 59) beobachtet. Dies entspricht einem Median von 22.000 Kopien pro Mikrogramm im peripheren Blut (Bereich, 2 bis 10.868).

Die mediane Fläche unter der Kurve zwischen dem Tag der Infusion und dem Tag 28 betrug 1.240.000 Kopien pro Mikrogramm genomischer DNA×Tage (Bereich, 80.500 bis 8.980.000). Die CAR-Transgen-Spiegel sanken bis zum 3. Monat auf die Baseline-Werte ab. CAR war im 24. Monat bei einem Patienten nachweisbar.

Die maximale mediane periphere Expansion betrug 175.000 Kopien pro Mikrogramm genomischer DNA (Bereich, 10.068 bis 686.000) bei Patienten, die Dexamethason zur Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms erhielten. Sie betrug 95.918 Kopien pro Mikrogramm genomischer DNA (Bereich, 17.550 bis 351.000) bei denen, die dies nicht taten.

Die maximale mediane absolute Lymphozytenzahl betrug 1390 Zellen pro Mikroliter (Bereich, 270 bis 13.180) bei mit Dexamethason behandelten Patienten. Sie betrug 1010 Zellen pro Mikroliter (Bereich, 350 bis 3280) bei denen, die nicht mit Dexamethason behandelt wurden. Die maximale absolute Lymphozytenzahl überschritt 10.000 Zellen pro Mikroliter bei zwei Patienten (5%).

Keine Patienten hatten neurotoxische Effekte außerhalb von ICANS oder immunvermittelte Kolitis. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass eine erhöhte absolute Lymphozytenzahl allein nicht ausreicht, um diese toxischen Effekte zu verursachen.

Die Anito-cel-Behandlung führte zu einer robusten Tumorentfernung. Dies wurde durch einen reduzierten Spiegel löslichen BCMA ab dem Tag 7 angezeigt. Der Spiegel erreichte bei einem Median von 88 Tagen (Bereich, 53 bis 670) ein Nadir und stieg dann bei den meisten Patienten wieder auf normale Werte an.

Der mediane Spiegel lösliches BCMA beim Screening betrug 330 ng pro Milliliter (Spannweite: 39 bis 4331) bei Patienten, die zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Dexamethason behandelt wurden. Bei denjenigen, die dies nicht erhielten, lag er bei 114 ng pro Milliliter (Spannweite: 29 bis 503).

Die Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine stiegen nach der Infusion von anito-cel rasch an. Sie erreichten am Tag 5 für Interferon-γ (Spannweite: 2 bis 32 pg pro Milliliter), am Tag 3 für Interleukin-2 (Spannweite: 2 bis 29 pg pro Milliliter) und am Tag 8 für Interleukin-6 (Spannweite: 3 bis 29 pg pro Milliliter) ihren Höhepunkt. All diese Spitzenwerte gingen der maximalen Expansion von anito-cel voraus. Die meisten Zytokinspiegel kehrten bis zum Tag 28 auf das Niveau vor der Infusion zurück.

Bei Patienten mit einem Rückfall nach der anito-cel-Infusion deuteten post-hoc-Analysen darauf hin, dass CAR-T-Zellen aufgrund der Vektor-Kopienzahl nicht nachweisbar waren. Dies geschah trotz messbarer Spiegel löslichen BCMA bei allen Patienten bis auf einen zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression.

Laborvergleich: ddBCMA im Vergleich zu Dual-VHH-Bindern

Die Forscher verglichen in Laborstudien den ddBCMA-Binder, der in anito-cel verwendet wird, mit dem dualen VHH-Binder, der in cilta-cel zum Einsatz kommt. Der ddBCMA-Binder wies eine schnellere Dissoziationsrate auf als der duale VHH-Binder.

Obwohl die Zytotoxizität bei beiden Therapien ähnlich war, führten ddBCMA-CAR-T-Zellen zu einer geringeren Zytokinfreisetzung. Die ddBCMA-CAR-T-Zellen verursachten zudem keine Aktivierung ohne Antigen. Sie verursachten keine off-target-Zytotoxizität.

Diese Laborbefunde können das klinische Sicherheitsprofil erklären, das bei anito-cel beobachtet wurde. Die schnellere Dissoziationsrate und die reduzierte Zytokinfreisetzung könnten zu den niedrigen Raten schwerer Zytokin-Freisetzungssyndrome und von ICANS in der Studie beigetragen haben.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Die Therapie mit anito-cel führte bei Patienten mit stark vorbehandelten rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom zu einer hohen Ansprechrate. Alle 38 Patienten (100 %) sprachen an, und 79 % erreichten eine komplette Remission.

Das Sicherheitsprofil zeichnete sich durch seltene Zytokin-Freisetzungssyndrome und ICANS vom Grad 3 oder höher aus. Unter den Patienten, die die empfohlene Dosis der Phase-2-Studie von 100×10⁶ CAR+ T-Zellen erhielten, wiesen 94 % ein Zytokin-Freisetzungssyndrom vom Grad 1 oder 2 auf. Keine Patientin und kein Patient in dieser Dosierungsgruppe erlitt ein Zytokin-Freisetzungssyndrom vom Grad 3 oder höher.

Insgesamt wiesen 16 % der Patienten in der empfohlenen Dosierung ICANS vom Grad 1 oder 2 auf, und 1 Patient (3 %) erlitt ein Ereignis vom Grad 3. Es traten keine nicht-ICANS-bedingten oder verzögerten neurotoxischen Effekte auf. Konkret gab es keine Fälle von Parkinsonismus, Hirnnervenlähmungen, Guillain-Barré-Syndrom oder Kolitis.

Diese Befunde sind wichtig, da bei anderen BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien seltene, aber irreversible neurotoxische Effekte berichtet wurden. Das Fehlen dieser Effekte bei anito-cel in dieser Studie deutet darauf hin, dass das Design des ddBCMA-Binders einen Sicherheitsvorteil bieten könnte.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 30,2 Monate, und das 24-Monats-progressionsfreie Überleben lag bei 57 %. Das 36-Monats-Gesamtüberleben betrug 65 %. Unter den Patienten, die einen anhaltenden MRD-negativen Status für mindestens 12 Monate aufrechterhielten, erlitt keine Patientin und kein Patient bis zum 33. Monat nach der anito-cel-Infusion eine Progression oder verstarb.

Die Dosis-Erweiterungs-Kohorte wurde mit Dosierungsstufe 1 (100×10⁶ CAR+ T-Zellen) fortgesetzt. Diese Dosis wurde anschließend für die Phase-2-Prüfung in der iMMagine-1-Studie ausgewählt.

Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Dies war eine Phase-1-Studie. Phase-1-Studien sind primär darauf ausgelegt, die Sicherheit zu bewerten und die empfohlene Dosis für weitere Prüfungen zu finden. Sie sind nicht dazu konzipiert, nachzuweisen, dass eine Behandlung einer anderen überlegen ist.

Die Studie war nicht für Hypothesentests konzipiert. Daher sind die Konfidenzintervalle deskriptiv und wurden nicht auf Multiplizität korrigiert. Das bedeutet, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Die Größe der Erweiterungskohorte spiegelte klinische und operative Erwägungen wider und nicht eine formale statistische Power. Eine Kohortengröße von etwa 26 Patientinnen und Patienten wurde als angemessen erachtet, um die Sicherheit zu charakterisieren und die vorläufige Wirksamkeit bei der empfohlenen Dosis abzuschätzen. Dies ist eine relativ kleine Anzahl von Patientinnen und Patienten.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 38,1 Monate. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Dauerhaftigkeit der Ansprechraten und die langfristige Sicherheit zu bewerten.

Zwei Patientinnen bzw. Patienten unterzogen sich aufgrund einer Infektion bzw. einer durch Herzinsuffizienz verursachten Hypoxie nicht der Infusion. Das bedeutet, dass die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse nur für Patientinnen und Patienten gelten, die in der Lage waren, die Infusion zu erhalten.

Bei 3 von 38 Patienten (8 %) wurde ein sekundäres primäres myelodysplastisches Syndrom berichtet. Diese Ereignisse traten im Zusammenhang mit einer Krankheitsprogression und nach Exposition gegenüber zytotoxischer Chemotherapie auf. Die Untersucher bewerteten die Ereignisse als nicht in Beziehung zu anito-cel stehend. Eine Möglichkeit eines Zusammenhangs kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Empfehlungen und nächste Schritte

Anito-cel ist eine experimentelle Therapie. Sie ist noch nicht für den allgemeinen Gebrauch zugelassen. Patienten, die an dieser Behandlung interessiert sind, sollten mit ihrem Behandlungsteam Optionen für klinische Studien besprechen.

Die empfohlene Dosis der Phase 2 wurde auf 100×10⁶ CAR+ T-Zellen festgelegt. Diese Dosis wurde gewählt, weil die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile denen bei der höheren Dosis ähnlich waren und die Herstellungserfolgsrate 100 % betrug.

Die Dosisebene 1 wurde anschließend für die Prüfung in Phase 2 in der iMMagine-1-Studie ausgewählt. Diese Studie wird weitere Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit von anito-cel in einer größeren Patientengruppe liefern.

Patienten, die eine CAR-T-Zell-Therapie in Betracht ziehen, sollten sich der möglichen Nebenwirkungen bewusst sein. Dazu gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom und ICANS. In dieser Studie waren diese Nebenwirkungen überwiegend von geringem Grad und mit Tocilizumab und Dexamethason beherrschbar.

Patienten sollten auch wissen, dass während der Behandlungszeit bei 32 % der Patienten eine Hypogammaglobulinämie (niedrige Spiegel schützender Antikörper) auftrat. Bei 55 % der Patienten trat eine Infektion jeglichen Grades auf, wobei 16 % eine Infektion vom Grad 3 oder höher hatten. Die Überwachung auf Infektionen ist nach einer CAR-T-Zell-Therapie wichtig.

Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass die anito-cel-Therapie bei Patienten mit stark vorbehandeltem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom zu einer hohen Inzidenz von Ansprechereignissen führte. Schwere Zytokinfreisetzungssyndrome und ICANS vom Grad 3 oder höher waren selten.

Häufig gestellte Fragen

Was ist anito-cel und wie wirkt es?

Anito-cel ist eine experimentelle CAR-T-Zell-Therapie, die aus den eigenen T-Zellen eines Patienten hergestellt wird, welche so modifiziert wurden, dass sie BCMA auf Myelomzellen targetieren. Sein Binder, ddBCMA, wurde entwickelt, um schnell zu binden und wieder loszulassen und nicht zu aggregieren, mit dem Ziel, Tumorzellen abzutöten, während weniger entzündliche Zytokine freigesetzt werden.

Ist anito-cel zugelassen, und wie können Patienten darauf zugreifen?

Anito-cel ist experimentell und noch nicht für den allgemeinen Gebrauch zugelassen. Patienten, die an dieser Behandlung interessiert sind, sollten mit ihrem Behandlungsteam Optionen für klinische Studien besprechen. Die empfohlene Dosis der Phase 2 beträgt 100×10⁶ CAR+ T-Zellen, und diese Dosis wird in der iMMagine-1-Studie geprüft.

Wann sollte ein Patient mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eine zweite Meinung zur CAR-T-Zell-Therapie einholen?

Anito-cel ist eine experimentelle, auf BCMA gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, die noch nicht für den allgemeinen Gebrauch zugelassen ist, und die Daten der Phase 1 stammen von 38 stark vorbehandelten Patienten, bei denen alle ansprecheten und 79 % eine komplette Remission erreichten, mit einer medianen progressionsfreien Überlebenszeit von 30,2 Monaten. Da die Studie nicht dazu konzipiert war, zu beweisen, dass eine Behandlung einer anderen überlegen ist, und eine längere Nachbeobachtung erforderlich ist, kann eine zweite Meinung dabei helfen, zu klären, ob eine klinische Studie, eine zugelassene auf BCMA gerichtete CAR-T-Zell-Therapie oder eine andere Option für Ihre Situation geeignet ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Expertenmeinungen aus zweiter Hand an.

Quelleninformationen

Original article title: Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma

Authors: M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop

Publication: New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 1180-92

DOI: 10.1056/NEJMoa2603527

ClinicalTrials.gov number: NCT04155749

Funding: Arcellx and Kite, a Gilead company

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung.