Thérapie CAR T par l'anito-cel pour le myélome multiple récidivant ou réfractaire : Guide du patient concernant l'étude de phase 1

Table des matières

• Points clés
• Contexte : Pourquoi cette recherche est importante
• Qu'est-ce que l'anito-cel et comment fonctionne-t-il ?
• Comment l'étude a été menée
• Qui étaient les patients de cette étude ?
• Principaux résultats en matière de sécurité
• Principaux résultats d'efficacité : Dans quelle mesure le traitement a-t-il fonctionné ?
• Comportement de l'anito-cel dans l'organisme
• Comparaison en laboratoire : ddBCMA vs. lieurs Dual-VHH
• Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients
• Limites : Ce que l'étude n'a pas pu démontrer
• Recommandations et prochaines étapes
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Lors d'une étude de phase 1, 38 patients atteints d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire, ayant déjà reçu de nombreux traitements, ont reçu l'anito-cel, une thérapie CAR T dirigée contre le BCMA en cours d'évaluation.
• Tous les 38 patients (100 %) ont présenté une réponse, 79 % ont obtenu une réponse complète, et la survie sans progression médiane était de 30,2 mois.
• Les effets secondaires neurologiques graves et le syndrome de libération des cytokines sévère étaient rares ; aucun cas de parkinsonisme, de syndrome de Guillain-Barré ou de colite n'a été observé.
• Anito-cel est expérimental et non approuvé ; la dose recommandée de phase 2 était de 100×10⁶ cellules T CAR+, qui est actuellement testée dans l'essai iMMagine-1.
• Cette étude de phase 1 n'était pas conçue pour prouver qu'un traitement est meilleur qu'un autre, et un suivi plus long est nécessaire pour évaluer la durabilité et la sécurité à long terme.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Le myélome multiple est un cancer des plasmocytes, qui sont des cellules immunitaires vivant dans la moelle osseuse. Lorsque la maladie récidive après le traitement (récidivante) ou cesse de répondre au traitement (réfractaire), les patients ont besoin de nouvelles options.

Les thérapies par cellules T CAR (récepteur antigénique chimérique) dirigées contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) ont amélioré les résultats pour les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Le BCMA est une protéine présente à la surface des cellules du myélome. La thérapie par cellules T CAR est un traitement au cours duquel les propres cellules T immunitaires d'un patient sont prélevées, modifiées génétiquement pour reconnaître une cible spécifique, puis réinjectées au patient.

Certains patients restent sans maladie plus de 5 ans après un traitement par le ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), une thérapie CAR dirigée contre le BCMA actuellement approuvée. Cette découverte suggère qu'une guérison potentielle est possible pour certains patients.

Cependant, des effets neurotoxiques irréversibles rares du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non immunitaires (ICANS) ont été signalés avec le cilta-cel. Ceux-ci incluent le parkinsonisme (un trouble du mouvement caractérisé par des tremblements et une raideur) et le syndrome de Guillain-Barré (une condition dans laquelle le système immunitaire attaque les nerfs, provoquant une faiblesse). Une entérocolite associée aux cellules effectrices immunitaires (inflammation des intestins causée par les cellules immunitaires) a également été signalée.

Les caractéristiques physiopathologiques de ces effets toxiques restent mal comprises. Il en va de même pour les différences mécanistiques qui expliquent pourquoi ces effets toxiques sont relativement absents avec d'autres thérapies par cellules T CAR dirigées contre le BCMA.

Les cellules T CAR CD19 actuellement approuvées pour le lymphome partagent toutes le même ligand fragment variable à chaîne unique (FMC63) basé sur FMC63. En revanche, le cilta-cel, l'idecabtagene vicleucel (ide-cel) et l'anitocabtagene autoleucel (anito-cel) utilisent chacun des ligands différents dirigés contre le BCMA. Un ligand est la partie du CAR qui reconnaît et se fixe à la protéine cible.

Les attributs uniques du ligand influencent la force du signal et la fonction des cellules T en aval. Ces attributs incluent les cinétiques d'association-dissociation des interactions antigène-récepteur, c'est-à-dire la rapidité avec laquelle le ligand se fixe à sa cible et s'en détache. Ces différences peuvent contribuer aux profils cliniques différents observés entre les produits.

L'anito-cel (anciennement appelé CART-ddBCMA) est une thérapie expérimentale par cellules T CAR autologues dirigée contre le BCMA. « Autologue » signifie que les cellules proviennent du propre corps du patient. L'anito-cel utilise un ligand ddBCMA de petit format (8 kDa), généré de novo. Ce ligand est conçu pour se replier rapidement et se lier avec une vitesse de dissociation rapide. Une vitesse de dissociation rapide signifie qu'une fois que le ligand s'est fixé au BCMA, il s'en détache rapidement.

Le ligand ddBCMA est également conçu pour limiter l'agrégation indépendante de l'antigène qui a été observée avec les ligands CAR conventionnels à base d'anticorps. L'agrégation indépendante de l'antigène signifie que les ligands s'agglomèrent même lorsque la protéine cible n'est pas présente.

Des vitesses de dissociation suffisamment rapides peuvent favoriser une signalisation améliorée. La signalisation est assez forte pour tuer les cellules tumorales tout en minimisant la libération de cytokines et la mort cellulaire induite par l'activation. Cela se produit car la dissociation et la re-fixation rapides de l'antigène se produisent sans liaison soutenue.

Un engagement prolongé entre les cellules T CAR et les cellules exprimant l'antigène peut conduire à un état d'épuisement fonctionnel des cellules T. Cet épuisement réduit le massacre sériel, qui est la destruction de multiples cellules tumorales par une seule cellule T CAR. Il conduit également à une production intense de cytokines.

Cet article rapporte les résultats de sécurité et d'efficacité de l'étude de phase 1 chez l'homme évaluant l'anito-cel chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les chercheurs ont également évalué les caractéristiques in vitro du ligand anito-cel. « In vitro » signifie dans des expériences de laboratoire en dehors du corps. L'objectif était d'explorer des propriétés qui pourraient contribuer au profil de sécurité clinique observé à ce jour.

Qu'est-ce que l'anito-cel et comment fonctionne-t-il ?

L'anito-cel est un type de thérapie par cellules T CAR. Le traitement commence par le prélèvement des propres cellules T du patient. Ces cellules sont ensuite modifiées génétiquement en laboratoire afin qu'elles portent un récepteur antigénique chimérique (CAR) à leur surface.

Le CAR utilisé dans l'anito-cel est dirigé contre le BCMA, une protéine présente sur les cellules du myélome. La partie ligand de ce CAR s'appelle ddBCMA. Il s'agit d'un petit fragment de protéine, ne pesant que 8 kDa, qui a été généré de novo, c'est-à-dire conçu à partir de zéro plutôt que dérivé d'un anticorps.

Le ligand ddBCMA présente deux caractéristiques de conception clés :

• Dissociation rapide : Une fois que le ligand se fixe au BCMA, il se détache rapidement. Cela permet aux cellules CAR T de passer à d'autres cellules tumorales et de les attaquer.
• Agrégation limitée : Le ligand est conçu pour ne pas s'agréger en l'absence de sa cible. Les ligands CAR conventionnels basés sur des anticorps peuvent s'agréger sans antigène, ce qui peut entraîner une activation indésirable.

Ces caractéristiques de conception visent à permettre aux cellules CAR T de tuer efficacement les cellules tumorales tout en produisant moins de cytokines inflammatoires. Les cytokines sont des signaux chimiques libérés par les cellules immunitaires. Un excès de cytokines peut provoquer des effets secondaires graves.

Déroulement de l'étude

Il s'agissait d'une étude de phase 1, qui constitue la première étape des essais chez l'homme. L'étude a évalué l'anito-cel chez des adultes éligibles atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Pour être éligible, les patients devaient avoir reçu au moins trois lignes antérieures de traitement. Ces traitements antérieurs devaient inclure un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps monoclonal anti-CD38. Alternativement, les patients pouvaient être éligibles s'ils présentaient une maladie réfractaire à la classe triple, c'est-à-dire que leur maladie était réfractaire aux trois classes de médicaments.

L'étude comprenait deux volets : l'escalade de dose et l'expansion de dose. L'escalade de dose consiste à tester des doses croissantes afin de trouver la dose appropriée. L'expansion de dose consiste à traiter davantage de patients à la dose choisie afin d'en apprendre plus sur la sécurité et l'activité.

Les patients ont reçu l'anito-cel à l'un des deux niveaux de dose :

• Niveau de dose 1 : 100×10⁶ cellules T CAR+
• Niveau de dose 2 : 300×10⁶ cellules T CAR+

Les cellules ont été administrées le jour 0. Des échantillons de sang périphérique ont été prélevés lors du dépistage, le jour 0, et à différents moments après l'infusion pour des analyses corrélatives.

Un schéma standard de type 3+3 a été utilisé pour identifier la dose recommandée pour la phase 2. Cela signifie que 6 patients ont été inclus dans chaque cohorte de niveau de dose. La taille de la cohorte d'expansion reflétait des considérations cliniques et opérationnelles plutôt qu'une puissance statistique formelle. Une taille de cohorte d'environ 26 patients a été jugée adéquate pour caractériser la sécurité et estimer l'activité préliminaire à la dose recommandée.

L'étude a été financée par Arcellx et Kite, une société de Gilead. Les deux entreprises ont contribué à l'acquisition, à l'analyse et à l'interprétation des données. Elles ont également rédigé et examiné attentivement le manuscrit et approuvé la décision de le soumettre pour publication.

Les critères d'évaluation principaux étaient les événements indésirables pendant la période de traitement et l'établissement de la dose recommandée pour la phase 2. Un événement indésirable était considéré comme faisant partie de la période de traitement s'il avait débuté le jour de la première infusion d'anito-cel ou après, et s'il avait persisté jusqu'à 90 jours. Tout événement indésirable survenant à tout moment que l'investigateur a évalué comme lié à l'anito-cel était également comptabilisé.

Les critères d'évaluation secondaires étaient la meilleure réponse globale et la réponse globale évaluées par l'investigateur, selon les critères de consensus du groupe de travail international sur le myélome, ainsi que la pharmacocinétique. La pharmacocinétique fait référence à la manière dont le traitement se déplace et se comporte dans l'organisme.

Les critères d'évaluation exploratoires ont été résumés de manière descriptive. Il s'agissait notamment de la durée de réponse, du délai avant réponse, du délai avant progression, de la survie sans progression, de la survie globale, du statut de maladie résiduelle minimale (MRD) et des résultats de fabrication. Le statut MRD indique si de petites quantités de cellules cancéreuses sont encore détectables. Des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques corrélatives ont également été incluses.

Des analyses par sous-groupes ont été réalisées dans la population évaluable sur le plan de l'efficacité. Cette population comprenait tous les patients ayant reçu une dose (totale ou partielle) d'anito-cel et ayant eu une évaluation de la maladie à la baseline ainsi qu'au moins une évaluation post-baseline. La réponse et la survie sans progression ont également été évaluées en fonction de la présence ou de l'absence de caractéristiques à haut risque identifiées. Ces caractéristiques comprenaient une maladie extramédullaire, un taux de β₂-microglobuline d'au moins 5,5 mg par litre, des cytogenétiques à haut risque, des cytogenétiques à haut risque incluant un gain du chromosome 1q, des plasmocytes médullaires d'au moins 60 %, et un âge de 65 ans ou plus.

Pour l'évaluation préclinique, les chercheurs ont comparé les propriétés de liaison biophysiques des versions solubles de la protéine du ligand ddBCMA utilisée dans l'anito-cel. Les chercheurs ont également comparé le domaine double variable de chaîne lourde d'un anticorps à chaîne lourde uniquement (dual-VHH) du ligand BCMA utilisé dans le cilta-cel. Ils ont utilisé l'interférométrie de couche en couches et la chromatographie par exclusion stérique pour cette comparaison.

L'activité fonctionnelle des CAR in vitro a été évaluée avec des cellules T CAR ddBCMA ou dual-VHH de qualité recherche. Ces cellules ont été générées dans les mêmes conditions de fabrication et selon la même architecture CAR. Cette approche a permis aux chercheurs d'évaluer les effets du ligand indépendamment des domaines transmembranaires et intracellulaires. Les cellules CAR T ont été cultivées seules ou avec des cellules tumorales exprimant le BCMA. Les chercheurs ont ensuite évalué la liaison, l'activité cytotoxique, la prolifération des cellules CAR T et la libération de cytokines.

Pour l'analyse statistique, les données sont présentées sous forme de médianes avec des étendues pour les variables continues et sous forme de nombres avec des pourcentages pour les variables catégorielles. Les estimations de la durée de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale ont été calculées par la méthode de Kaplan–Meier et sont rapportées avec leurs intervalles de confiance à 95 % associés. L'étude n'ayant pas été conçue pour des tests d'hypothèses, les intervalles de confiance sont descriptifs et n'ont pas été ajustés pour la multiplicité.

Qui étaient les patients de cette étude ?

Du 6 janvier 2020 au 25 juillet 2022, un total de 40 patients ont été inclus et ont bénéficié d'une fabrication réussie d'anito-cel. Deux patients n'ont pas reçu l'infusion. Un patient a présenté une infection et un autre une hypoxie induite par une insuffisance cardiaque (baisse du taux d'oxygène dans le sang due à l'insuffisance cardiaque). Les deux patients disposaient d'un produit cellulaire disponible.

Le niveau de dose 1 a été sélectionné pour la cohorte d'expansion de la dose. Cette décision a été prise car les profils d'innocuité et d'efficacité étaient similaires à ceux observés avec le niveau de dose 2, et que le taux de réussite de la fabrication était de 100 %.

Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux cohortes de doses. Les patients étaient représentatifs de ceux atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant déjà reçu de nombreux traitements.

Caractéristiques principales à l'inclusion des 38 patients ayant reçu de l'anito-cel :

• Âge médian : 66 ans (intervalle, 44 à 76)
• Âge de 65 ans ou plus : 20 patients (53 %)
• Homme : 23 patients (61 %)
• Femme : 15 patients (39 %)
• Race blanche : 32 patients (84 %)
• Race noire : 4 patients (11 %)
• Race asiatique : 1 patient (3 %)
• Autre race : 1 patient (3 %)
• Score d'état de performance ECOG de 0 : 12 patients (32 %)
• Score d'état de performance ECOG de 1 : 26 patients (68 %)

Le score d'état de performance du groupe oncologique coopératif est oriental (ECOG) est évalué sur une échelle de 0 à 5. Des scores plus élevés indiquent un degré de handicap plus important.

Les caractéristiques pronostiques à haut risque à l'inclusion comprenaient :

• Maladie extramédullaire : 12 patients (32 %). La maladie extramédullaire était définie par la présence d'un plasmocytome non osseux lors de la visite de dépistage ou à l'inclusion.
• Plasmocytes médullaires d'au moins 60 % : 12 patients (32 %)
• Taux de β₂-microglobuline d'au moins 5,5 mg par litre : 7 patients (18 %)
• Anomalie cytogénétique à haut risque : 11 patients (29 %). Cela a été défini par la présence d'une délétion du chromosome 17p, d'une translocation t(14;16) ou d'une translocation t(4;14).
• Anomalie cytogénétique à haut risque incluant un gain de 1q : 26 patients (68 %)

Autres caractéristiques importantes de la phase initiale :

• Nombre médian de lignes de traitement précédentes : 4 (étendue, de 3 à 14)
• Maladie réfractaire au triple classe : 38 patients (100 %). Cela a été défini comme une maladie réfractaire à un agent immunomodulateur, à un inhibiteur du protéasome et à un anticorps monoclonal anti-CD38.
• Maladie réfractaire au penta-médicament : 26 patients (68 %). Cela a été défini comme une maladie réfractaire à au moins deux immunomodulateurs distincts, deux inhibiteurs du protéasome distincts et une thérapie anti-CD38.
• Transplantation autologue de cellules souches précédente : 28 patients (74 %)
• Térapie dirigée contre le BCMA précédente : 1 patient (3 %). Cela a été défini comme un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le BCMA.
• Délai médian depuis le diagnostic : 6,5 ans (étendue, de 1,5 à 14,9)
• Térapie d'attente : 28 patients (74 %)

La thérapie d'attente était limitée aux agents précédemment reçus, et aucune thérapie par anticorps monoclonal bispécifique n'était autorisée. Parmi les 28 patients ayant reçu une thérapie d'attente, 21 (75 %) ont présenté une augmentation ou aucun changement de la charge tumorale. Cela a été évalué sur la base du pourcentage de changement de la protéine M sérique, de la protéine M urinaire ou du niveau de chaîne légère libre impliquée en conséquence de la thérapie d'attente. Quatre patients (14 %) ont présenté une diminution de la charge tumorale, et 3 patients (11 %) n'ont pas pu être évalués.

Principaux résultats de sécurité

Parmi les 38 patients ayant reçu de l'anito-cel, avec un suivi médian de 38,1 mois, tous les 38 (100 %) ont présenté au moins un événement indésirable pendant la période de traitement. Il s'agissait de l'objectif principal. Un total de 37 patients (97 %) ont présenté un événement indésirable de grade 3 ou supérieur. Les cytopenies étaient les plus fréquentes. Les cytopenies correspondent à des comptages faibles de cellules sanguines. Aucun événement de grade 5 ne s'est produit. Un événement de grade 5 est un événement fatal.

Parmi les 32 patients évalués dans la cohorte du niveau de dose 1, 31 (97 %) ont présenté un événement indésirable de grade 3 ou supérieur.

Les événements indésirables les plus fréquents de tout grade étaient :

• Neutropénie (faible nombre de neutrophiles) : 33 patients (87 %)
• Thrombopénie (faible nombre de plaquettes) : 26 patients (68 %)
• Anémie (faible nombre de globules rouges) : 24 patients (63 %)
• Hypophosphatémie (faibles niveaux de phosphate) : 18 patients (47 %)
• Fatigue : 17 patients (45 %)
• Lymphopénie (faible nombre de lymphocytes) : 15 patients (39 %)
• Hypokaliémie (taux faible de potassium) : 13 patients (34 %)
• Hypogammaglobulinémie (faible taux d'anticorps protecteurs) : 12 patients (32 %)
• Constipation : 10 patients (26 %)
• Diarrhée : 10 patients (26 %)
• Perte d'appétit : 9 patients (24 %)
• Vertiges : 9 patients (24 %)
• Céphalées : 9 patients (24 %)
• Hypocalcémie (taux faible de calcium) : 8 patients (21 %)
• Leucopénie (faible nombre de globules blancs) : 8 patients (21 %)
• Nausées : 8 patients (21 %)

Les événements indésirables d'intérêt particulier comprenaient le syndrome de libération de cytokines, l'ICANS et les infections de grade 3 ou supérieur.

Le syndrome de libération des cytokines est survenu chez 36 patients (95 %). Cela comprenait 30 des 32 patients (94 %) ayant reçu anito-cel au niveau de dose 1. Aucun patient ayant reçu anito-cel au niveau de dose 1 n'a présenté de syndrome de libération des cytokines de grade 3. Un patient (17 %) ayant reçu anito-cel au niveau de dose 2 a présenté un syndrome de libération des cytokines de grade 3. Le délai médian d'apparition du syndrome de libération des cytokines était de 2 jours (étendue, 1 à 12). La durée médiane était de 5 jours (étendue, 1 à 9).

ICANS est survenue chez 7 patients (18 %) dans l'ensemble. Cela comprenait 6 des 32 patients (19 %) ayant reçu de l'anito-cel au niveau de dose 1. Cinq patients (16 %) présentaient un ICANS de grade 1 ou 2, et 1 patient (3 %) un ICANS de grade 3. Le délai médian d'apparition de l'ICANS était de 5 jours (intervalle, 3 à 7). La durée médiale était de 4 jours (intervalle, 1 à 17).

Au total, 32 patients sur 38 (84 %) ont reçu de la tocilizumab et 25 (66 %) de la dexaméthasone pour un syndrome de libération de cytokines, une ICANS ou les deux. La tocilizumab et la dexaméthasone sont des médicaments utilisés pour gérer ces effets secondaires.

L'hypogammaglobulinémie était présente chez 6 patients (16 %) comme antécédent médical persistant au moment de l'inclusion dans l'essai. Douze patients (32 %) ont présenté une hypogammaglobulinémie pendant la période de traitement après avoir reçu de l'anito-cel.

Les infections de tout grade sont survenues chez 21 patients (55 %). Six patients (16 %) ont présenté une infection de grade 3 ou supérieur. Aucune infection de grade 5 n'est survenue.

Aucun autre événement indésirable d'intérêt particulier n'est survenu. Plus précisément, il n'y a eu aucun cas de parkinsonisme, de paralysies des nerfs crâniens, de syndrome de Guillain-Barré ou de colite. Aucun cancer primitif secondaire des cellules T n'est survenu.

Un syndrome myélodysplasique secondaire primaire a été signalé chez 3 des 38 patients (8 %) comme événement indésirable. Le syndrome myélodysplasique est un trouble dans lequel la moelle osseuse ne produit pas suffisamment de cellules sanguines saines. Ces événements sont survenus dans le contexte d'une progression de la maladie et après une exposition à une chimiothérapie cytotoxique. Les investigateurs ont évalué ces événements comme étant non liés à l'anito-cel.

Principaux résultats d'efficacité : dans quelle mesure le traitement a-t-il fonctionné ?

Parmi les 38 patients de la population évaluable sur le plan de l'efficacité, les 38 (100 % ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 91 à 100) ont présenté une réponse. Il s'agissait de l'objectif secondaire. Un total de 30 patients (79 % ; IC à 95 %, 63 à 90) ont obtenu une réponse complète. Un total de 35 patients (92 % ; IC à 95 %, 79 à 98) ont obtenu une réponse partielle très bonne ou meilleure.

Dans les analyses des objectifs exploratoires :

• Durée médiane de la réponse : 29,1 mois (IC à 95 %, 15,8 à 35,1)
• Réponse en cours : 13 patients (34 %)
• Survie sans progression médiane : 30,2 mois (IC à 95 %, 16,6 à 36,2)
• Survie sans progression à 24 mois : 57 % (IC à 95 %, 39 à 71)
• Survie globale médiane : Non atteinte (IC à 95 %, de 33,3 mois à ne pouvant être évaluée)
• Survie globale à 36 mois : 65 % (IC à 95 %, 46 à 79)

Parmi les 28 patients dont l'état de maladie résiduelle minimale (MRD) pouvait être évalué, 25 (89 %) avaient un état MRD-négatif avec un seuil de sensibilité de 10⁻⁵. Un total de 22 patients (79 %) avaient un état MRD-négatif avec un seuil de sensibilité de 10⁻⁶. Un total de 20 patients (71 %) avaient un état MRD-négatif avec une réponse complète confirmée ou meilleure.

Un état MRD-négatif soutenu pendant au moins 12 mois après la première évaluation MRD-négative a été observé chez 13 des 18 patients (72 %) de la population évaluable sur le plan de l'efficacité qui avaient un suivi suffisant.

Le suivi médian pour la survie sans progression parmi les patients de la population évaluable sur le plan de l'efficacité était de 33,9 mois. Il a été calculé selon la méthode de Kaplan–Meier inverse. Parmi les patients ayant présenté un état MRD-négatif soutenu pendant au moins 12 mois, aucun patient n'a eu de progression ou de décès jusqu'à 33 mois après l'infusion d'anito-cel.

La survie sans progression parmi les patients des sous-groupes définis selon la présence ou l'absence de caractéristiques à haut risque a également été évaluée. Ces caractéristiques comprenaient la maladie extramédullaire et un taux de β₂-microglobuline d'au moins 5,5 mg par litre.

Comportement d'anito-cel dans l'organisme

Les produits d'infusion d'anito-cel ont montré une viabilité cellulaire élevée. La positivité médiane des CAR était de 72 %. Il y avait une faible variabilité interpatientes de l'expression des CAR par cellule, avec une médiane de 2,2 copies de vecteur par cellule. Le rendement était élevé.

Après une seule infusion, anito-cel a subi une expansion robuste chez tous les patients. Une expansion maximale médiane de pic de 139 000 copies par microgramme d'ADN génomique (étendue, 10 100 à 686 000) a été observée à un délai médian de 13 jours (étendue, 8 à 59). Cela correspond à une médiane de 22 000 copies par microgramme dans le sang périphérique (étendue, 2 à 10 868).

L'aire sous la courbe médiane entre le jour de l'infusion et le jour 28 était de 1 240 000 copies par microgramme d'ADN génomique×jours (étendue, 80 500 à 8 980 000). Les niveaux du transgène CAR ont diminué jusqu'à atteindre les niveaux de base au mois 3. Le CAR était détectable au mois 24 chez un patient.

L'expansion périphérique maximale médiane était de 175 000 copies par microgramme d'ADN génomique (étendue, 10 068 à 686 000) parmi les patients ayant reçu de la dexaméthasone pour la prise en charge du syndrome de libération de cytokines. Elle était de 95 918 copies par microgramme d'ADN génomique (étendue, 17 550 à 351 000) parmi ceux qui n'en ont pas reçu.

Le nombre médian de pic absolu de lymphocytes était de 1 390 cellules par microlitre (étendue, 270 à 13 180) parmi les patients traités par la dexaméthasone. Il était de 1 010 cellules par microlitre (étendue, 350 à 3 280) parmi ceux non traités par la dexaméthasone. Le nombre absolu de pic de lymphocytes a dépassé 10 000 cellules par microlitre chez deux patients (5 %).

Aucun patient n'a présenté d'effets neurotoxiques non-ICANS ou de colite immuno-médiée. Ce résultat suggère qu'un nombre absolu de lymphocytes élevé seul est insuffisant pour induire ces effets indésirables.

Le traitement par anito-cel a conduit à un nettoyage tumoral robuste. Cela a été indiqué par une diminution du taux de BCMA soluble à partir du jour 7. Le taux a atteint un nadir à un délai médian de 88 jours (étendue, 53 à 670) puis a rebondi vers des niveaux normaux chez la plupart des patients.

Le niveau médian de BCMA soluble au dépistage était de 330 ng par millilitre (intervalle, 39 à 4331) parmi les patients ayant reçu de la dexaméthasone pour la prise en charge du syndrome de libération de cytokines. Il était de 114 ng par millilitre (intervalle, 29 à 503) parmi ceux qui n'en ont pas reçu.

Les niveaux de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires ont augmenté rapidement après l'infusion d'anito-cel. Ils ont atteint leur pic au jour 5 pour l'interféron-γ (intervalle, 2 à 32 pg par millilitre), au jour 3 pour l'interleukine-2 (intervalle, 2 à 29 pg par millilitre) et au jour 8 pour l'interleukine-6 (intervalle, 3 à 29 pg par millilitre). Tous ces pics ont précédé le pic d'expansion d'anito-cel. La plupart des niveaux de cytokines sont revenus aux niveaux pré-infusion au jour 28.

Parmi les patients ayant présenté une rechute après l'infusion d'anito-cel, des analyses post hoc ont indiqué que les cellules CAR T étaient indétectables sur la base du nombre de copies du vecteur. Cela était vrai malgré des niveaux mesurables de BCMA soluble chez tous les patients sauf un au moment de la progression de la maladie.

Comparaison en laboratoire : ddBCMA vs. Lieurs Dual-VHH

Les chercheurs ont comparé le lieur ddBCMA utilisé dans l'anito-cel avec le lieur dual-VHH utilisé dans le cilta-cel lors d'études en laboratoire. Le lieur ddBCMA présentait un taux de dissociation plus rapide que le lieur dual-VHH.

Bien que la cytotoxicité ait été similaire avec les deux thérapies, les cellules CAR T ddBCMA ont entraîné une libération de cytokines moindre. Les cellules CAR T ddBCMA n'ont pas non plus provoqué d'activation en l'absence d'antigène. Elles n'ont causé aucun effet cytotoxique hors cible.

Ces résultats de laboratoire peuvent aider à expliquer le profil de sécurité clinique observé avec l'anito-cel. Le taux de dissociation plus rapide et la libération réduite de cytokines peuvent contribuer aux faibles taux de syndrome de libération de cytokines sévère et d'ICANS observés dans l'étude.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients

La thérapie par anito-cel a conduit à un taux élevé de réponse chez les patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire et lourdement prétraités. Tous les 38 patients (100 %) ont présenté une réponse, et 79 % ont obtenu une réponse complète.

Le profil de sécurité se caractérisait par une rareté des syndromes de libération de cytokines et de l'ICANS de grade 3 ou supérieur. Parmi les patients ayant reçu la dose recommandée de phase 2 de 100×10⁶ cellules CAR+ T, 94 % ont présenté un syndrome de libération de cytokines de grade 1 ou 2. Aucun patient à cette dose n'a présenté de syndrome de libération de cytokines de grade 3 ou supérieur.

Un total de 16 % des patients à la dose recommandée ont présenté un ICANS de grade 1 ou 2, et 1 patient (3 %) a présenté un événement de grade 3. Aucun effet neurotoxique non lié à l'ICANS ou retardé ne s'est produit. Plus précisément, il n'y a eu aucun cas de parkinsonisme, de paralysies des nerfs crâniens, de syndrome de Guillain-Barré ou de colite immuno-médiée.

Ces résultats sont importants car des effets neurotoxiques rares mais irréversibles ont été signalés avec d'autres thérapies CAR T dirigées contre le BCMA. L'absence de ces effets avec l'anito-cel dans cette étude suggère que la conception du lieur ddBCMA pourrait offrir un avantage en matière de sécurité.

La survie sans progression médiane était de 30,2 mois, et la survie sans progression à 24 mois était de 57 %. La survie globale à 36 mois était de 65 %. Parmi les patients ayant maintenu un statut MRD-négatif pendant au moins 12 mois, aucun patient n'a présenté de progression ou de décès jusqu'à 33 mois après l'infusion d'anito-cel.

Le cohort d'expansion des doses a poursuivi avec le niveau de dose 1 (100×10⁶ cellules CAR+ T). Cette dose a ensuite été sélectionnée pour les essais de phase 2 dans l'essai iMMagine-1.

Limitations : Ce que l'étude ne pouvait pas prouver

Il s'agissait d'une étude de phase 1. Les études de phase 1 sont conçues principalement pour évaluer la sécurité et déterminer la dose recommandée pour des tests ultérieurs. Elles ne sont pas conçues pour prouver qu'un traitement est meilleur qu'un autre.

L'étude n'était pas conçue pour le test d'hypothèses. En raison de cela, les intervalles de confiance sont descriptifs et n'ont pas été ajustés pour la multiplicité. Cela signifie que les résultats doivent être interprétés avec prudence.

La taille du cohort d'expansion reflétait des considérations cliniques et opérationnelles plutôt qu'une puissance statistique formelle. Une taille de cohort d'environ 26 patients a été jugée adéquate pour caractériser la sécurité et estimer l'activité préliminaire à la dose recommandée. Il s'agit d'un nombre relativement faible de patients.

Le suivi médian était de 38,1 mois. Un suivi plus long est nécessaire pour évaluer la durabilité des réponses et la sécurité à long terme.

Deux patients n'ont pas subi d'infusion en raison d'une infection et d'une hypoxie induite par une insuffisance cardiaque. Cela signifie que les résultats de sécurité et d'efficacité s'appliquent uniquement aux patients qui ont pu recevoir l'infusion.

Un syndrome myélodysplasique secondaire primaire a été signalé chez 3 des 38 patients (8 %). Ces événements sont survenus dans le contexte d'une progression de la maladie et après une exposition à une chimiothérapie cytotoxique. Les investigateurs ont évalué ces événements comme étant non liés à l'anito-cel. Cependant, la possibilité d'un lien ne peut pas être complètement exclue.

Recommandations et prochaines étapes

L'anito-cel est un traitement expérimental. Il n'est pas encore approuvé pour une utilisation générale. Les patients intéressés par ce traitement devraient discuter des options d'essais cliniques avec leur équipe soignante.

La dose de phase 2 recommandée a été établie à 100×10⁶ cellules CAR+. Cette dose a été sélectionnée car les profils d'innocuité et d'efficacité étaient similaires à ceux observés avec la dose plus élevée, et le taux de réussite de la fabrication était de 100 %.

Le niveau de dose 1 a ensuite été sélectionné pour les essais de phase 2 dans l'essai iMMagine-1. Cet essai fournira plus d'informations sur l'innocuité et l'efficacité de l'anito-cel chez un groupe plus large de patients.

Les patients envisageant une thérapie par cellules CAR-T doivent être informés des effets secondaires potentiels. Ceux-ci incluent le syndrome de libération de cytokines et l'ICANS. Dans cette étude, ces effets secondaires étaient principalement de bas grade et gérables avec de la tocilizumab et de la dexaméthasone.

Les patients doivent également savoir qu'une hypogammaglobulinémie (faible taux d'anticorps protecteurs) est survenue chez 32 % des patients pendant la période de traitement. Des infections de tout grade sont survenues chez 55 % des patients, dont 16 % avaient une infection de grade 3 ou supérieur. Une surveillance des infections est importante après une thérapie par cellules CAR T.

Les auteurs de l'étude ont conclu que la thérapie par anito-cel a entraîné une incidence élevée de réponses chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu de nombreux traitements préalables. Le syndrome de libération de cytokines et les ICANS de grade 3 ou supérieur étaient rares.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'anito-cel et comment fonctionne-t-il ?

L'anito-cel est une thérapie expérimentale par cellules CAR T fabriquée à partir des propres lymphocytes T du patient, qui sont modifiés pour cibler le BCMA sur les cellules de myélome. Son ligand, ddBCMA, est conçu pour se fixer et se détacher rapidement sans s'agglomérer, visant à tuer les cellules tumorales tout en produisant moins de cytokines inflammatoires.

L'anito-cel est-il approuvé et comment les patients peuvent-ils y accéder ?

L'anito-cel est expérimental et n'est pas encore approuvé pour une utilisation générale. Les patients intéressés par ce traitement devraient discuter des options d'essais cliniques avec leur équipe soignante. La dose de phase 2 recommandée était de 100×10⁶ cellules CAR+, et cette dose est testée dans l'essai iMMagine-1.

Quand un patient atteint d'un myélome multiple récidivant ou réfractaire devrait-il chercher un deuxième avis sur la thérapie par cellules CAR T ?

L'anito-cel est une thérapie expérimentale par cellules CAR T dirigée contre le BCMA, non encore approuvée pour une utilisation générale, et les données de phase 1 proviennent de 38 patients ayant reçu de nombreux traitements précédents, dont tous ont présenté une réponse et 79 % une réponse complète, avec une survie sans progression médiane de 30,2 mois. Comme l'essai n'était pas conçu pour prouver qu'un traitement est meilleur qu'un autre, et qu'un suivi plus long est nécessaire, un deuxième avis peut aider à clarifier si un essai clinique, une thérapie par cellules CAR T approuvée dirigée contre le BCMA ou une autre option convient à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma

Authors: M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop

Publication: New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 1180-92

DOI: 10.1056/NEJMoa2603527

ClinicalTrials.gov number: NCT04155749

Funding: Arcellx and Kite, a Gilead company

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.