Verständnis der Prognose von Schilddrüsenkrebs: Wichtige Faktoren, die Ärzte zur Vorhersage des Verlaufs bei papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom verwenden

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist
• Grundlagen: Papilläres vs. follikuläres Schilddrüsenkarzinom
• Wie diese Übersichtsarbeit durchgeführt wurde
• Wichtige Erkenntnisse für papilläres Schilddrüsenkarzinom: Präoperative Faktoren
• Wichtige Erkenntnisse für papilläres Schilddrüsenkarzinom: Intraoperative Faktoren
• Wichtige Erkenntnisse für papilläres Schilddrüsenkarzinom: Postoperative Faktoren
• Wichtige Erkenntnisse für follikuläres Schilddrüsenkarzinom
• Dynamische prognostische Faktoren: Verfolgung des Krebsverlaufs über die Zeit
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was diese Übersichtsarbeit nicht beweisen konnte
• Empfehlungen: Was Patienten wissen sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Das Alter von 55 Jahren ist der aktuelle Staging-Schwellenwert für papilläres Schilddrüsenkarzinom; jüngere Patienten ohne Fernmetastasen haben Stadium I.
• Lymphknotenmetastasen mit einer Größe von 3 cm oder mehr verschlechtern die Prognose erheblich und können zu einer höheren Stadieneinstufung führen.
• TERT-Promotor-Mutationen sagen unabhängig voneinander ein Rezidiv und den Tod voraus, insbesondere bei hoher Ki-67-Labelling-Rate.
• Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom treibt die Gefäßinvasion, nicht die Kapselinvasion, die Prognose voran.
• Dynamische Marker wie die Thyroglobulin-Verdopplungszeit sind für die Vorhersage des Verlaufs nach einem Rezidiv unerlässlich.

Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist

Schilddrüsenkrebs gehört zu den häufigsten endokrinen Malignomen, und die beiden Formen, die im Mittelpunkt dieses Übersichtsartikels stehen — das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC) und das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FTC) — machen den Großteil dessen aus, was Ärzte als "differenziertes Schilddrüsenkarzinom" bezeichnen. Beide gehen von den Schilddrüsenfollikelzellen aus, den Zellen, die das Schilddrüsenhormon produzieren. Die gute Nachricht ist, dass beide Typen bei angemessener Behandlung im Allgemeinen eine günstige Prognose haben.

Aber nicht allen Patienten geht es gleich gut. Einige Patienten mit bestimmten klinisch-pathologischen Merkmalen stehen vor einer eingeschränkteren Prognose. Daher ist es für Ärzte entscheidend, genaue prognostische Faktoren zu identifizieren — die spezifischen Zeichen und Marker, die vorhersagen, wie sich ein Krebs wahrscheinlich verhalten wird. Diese Faktoren leiten die Behandlungsentscheidungen, einschließlich der Menge des durchgeführten chirurgischen Eingriffs, der Frage, ob eine Radiojodtherapie (RAI) eingesetzt werden soll, und der Intensität der Nachsorge nach der Behandlung.

Die Autoren dieses Übersichtsartikels — Dr. Yasuhiro Ito und Dr. Akira Miyauchi von der Abteilung für Chirurgie am Kuma-Krankenhaus in Kobe, Japan — haben die prognostischen Faktoren in zwei breite Kategorien eingeteilt: "statische" Faktoren (basierend auf Befunden zu einem einzigen Zeitpunkt) und "dynamische" Faktoren (basierend darauf, wie sich Messwerte im Laufe der Zeit verändern). Statische Faktoren werden weiter in drei Perioden unterteilt: präoperativ (vor der Operation), intraoperativ (während der Operation) und postoperativ (nach der Operation, basierend auf der Pathologie und molekularen Diagnostik).

Der Übersichtsartikel hebt einen wichtigen praktischen Punkt hervor: Basierend auf der 8. Auflage des Staging-Systems des American Joint Committee on Cancer (AJCC) sollten alle innerhalb von 4 Monaten nach der Operation erhobenen Daten für das Staging verwendet werden. Diese "statische Periode" umfasst alle präoperativen, intraoperativen und frühen postoperativen Befunde.

Grundlagen: Papilläres vs. follikuläres Schilddrüsenkarzinom

Obwohl PTC und FTC von derselben Zellart ausgehen, verhalten sie sich recht unterschiedlich. Diese Unterscheidung ist für das Verständnis ihrer einzigartigen prognostischen Faktoren unerlässlich.

• Invasionsmuster: PTC dringt häufig in benachbarte Organe ein, wie den N. laryngeus recurrens (den Nerv, der die Stimmbänder steuert), die Speiseröhre und die Luftröhre. Dieses Phänomen ist beim FTC selten.
• Metastasierungsmuster: PTC streut häufig in regionale Lymphknoten im Hals. FTC hingegen streut eher an entfernte Stellen im Körper (Fernmetastasen).
• Diagnose: PTC wird im Allgemeinen vor der Operation durch eine zytologische Untersuchung (Feinnadelaspirationsbiopsie) diagnostiziert. FTC wird normalerweise nach der Operation aus dem Pathologiebefund diagnostiziert, da es sehr schwierig ist, FTC von einem benignen follikulären Adenom unter dem Mikroskop anhand einer Nadelbiopsieprobe zu unterscheiden.

Historisch war die Grenze zwischen PTC und FTC nicht immer klar. Der Übersichtsartikel weist darauf hin, dass die "follikuläre Variante" des PTC — früher als FTC klassifiziert — nun als PTC neu eingestuft wurde. Ebenso wird die invasive kapsulierte follikuläre Variante des PTC jetzt separat klassifiziert. Diese Neuklassifizierung ist wichtig, da ältere Forschungsergebnisse zu FTC (veröffentlicht vor 15–20 Jahren) möglicherweise nicht vollständig auf das heutige Klassifikationssystem anwendbar sind. Die Autoren konzentrierten sich daher auf Studien, die in den letzten 10–15 Jahren veröffentlicht wurden und die aktuellen Klassifikationssysteme verwendeten.

Durchführung dieser Übersichtsarbeit

Dies ist ein Übersichtsartikel und keine einzelne neue klinische Studie. Die Autoren untersuchten systematisch die aktuelle wissenschaftliche Literatur zu den prognostischen Faktoren von PTC und FTC. Ihr Ziel war es, die aktuellsten Erkenntnisse basierend auf dem modernen WHO-Klassifikationssystem und den überarbeiteten AJCC/TNM-Staging-Kriterien (7. und 8. Auflage) zusammenzufassen.

Die Autoren stützten sich auf die großen Patientendatenbanken ihrer eigenen Einrichtung — die Tausende von Schilddrüsenkrebspatienten umfassen, die im Kuma-Krankenhaus behandelt wurden — sowie auf Studien aus anderen Einrichtungen weltweit. Viele zitierte Studien waren große Einzelinstitution-Serien (einige mit mehr als 5.000 Patienten) und Metaanalysen. Im gesamten Übersichtsartikel betonen die Autoren, welche Faktoren unabhängig mit den wichtigsten Ergebnissen assoziiert sind:

• DSS (krankheitsspezifisches Überleben) — wie lange Patienten überleben, ohne an Schilddrüsenkrebs zu sterben
• DFS (krankheitsfreies Überleben) — wie lange Patienten nach der Behandlung krebsfrei bleiben
• OS (Gesamtüberleben) — wie lange Patienten aus irgendeinem Grund überleben
• BPD (biochemisch persistierende Erkrankung) — persistierende Erhöhung des Thyroglobulins nach der Behandlung

In den überprüften Studien wurden statistische Tests wie die Analyse der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven und eine multivariate Analyse verwendet, um die besten Grenzwerte zu identifizieren und festzustellen, welche Faktoren unabhängige Prädiktoren für die Prognose sind.

Wichtige Erkenntnisse zum papillären Schilddrüsenkarzinom: Präoperative Faktoren

Alter: Der wichtigste präoperative Faktor

Das Alter ist ein bekannter und dominierender prognostischer Faktor für das PTC. Nach der aktuellen TNM-Klassifikation des AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) werden alle Patienten ohne Fernmetastasen (M0), die jünger als 55 Jahre sind, als Stadium I eingestuft. Das AJCC-Staging-System ist primär dazu konzipiert, den Tod durch Schilddrüsenkrebs vorherzusagen, sodass der Altersgrenzwert für das Staging zentral ist.

Der Altersgrenzwert hat sich im Laufe der Zeit entwickelt. Die vorherige Version des AJCC-Staging-Systems (7. Auflage) verwendete 45 Jahre als Grenzwert. Im Jahr 2010 berichteten Ito et al., dass ein Altersgrenzwert von 55 Jahren die Patientenprognose, einschließlich der krankheitsspezifischen Überlebensrate (DSS), klarer widerspiegelt. Nach der Überarbeitung der TNM-Klassifikation von der 7. auf die 8. Auflage stieg die Anzahl der Patienten im Stadium I unter 5.892 PTC-Patienten von 3.975 (79,0 %) auf 5.034 (85,4 %), hauptsächlich aufgrund des überarbeiteten Altersgrenzwerts. Bemerkenswerterweise unterschieden sich die DSS-Raten für Patienten im Stadium I vor und nach der Überarbeitung nicht, was darauf hindeutet, dass Patienten, die in das Stadium I "herabgestuft" wurden, tatsächlich eine ähnlich gute Prognose haben.

Mehrere andere Forscher sind zu ähnlichen Schlussfolgerungen gekommen. Nixon et al. und Mazurat et al. fanden beide heraus, dass ein Grenzwert von 55 Jahren robuster ist als ein Grenzwert von 45 Jahren für die Vorhersage der DSS bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Trimboli et al. zeigten, dass die Anwendung eines Altersgrenzwerts von 55 Jahren auf das Risikostratifizierungssystem der American Thyroid Association (ATA) half, die Patienten mit dem höchsten Rückfallrisiko zu identifizieren. Sugitani et al. schlugen jedoch vor, dass 50 Jahre der optimale Grenzwert unter Verwendung ihres eigenen Klassifikationssystems ist.

Jüngst zeigten Sugino et al., dass die DSS bei PTC-Patienten ohne extrathyreoidale Ausdehnung im Allgemeinen gut ist, unabhängig vom Alter. Ihre ROC-Kurvenanalyse ergab jedoch, dass ein Altersgrenzwert von 48 Jahren optimal ist, um Patienten mit extrathyreoidaler Ausdehnung zu identifizieren und eine schlechte DSS vorherzusagen. Andere Studien schlugen verschiedene Grenzwerte für DFS und DSS vor:

• 40 und 60 Jahre — Miyauchi et al. für DFS (in Bezug auf biochemisch persistierende Erkrankung); 60 Jahre für eine kurze Thyroglobulin-Verdopplungszeit
• 35 und 62,5 Jahre — Cho et al. für DFS (35) und DSS (62,5)
• 30 und 60 Jahre — Ito et al. für DFS (30) und DSS (60)

Eine besonders wichtige Erkenntnis ist, dass die Beziehung zwischen Alter und PTC-Ergebnis biphasisch ist. Junge Patienten zeigen eher einen Krebsrückfall, während ältere Patienten — insbesondere solche über 60 Jahre — sowohl eher einen Rückfall haben als auch an der Erkrankung sterben. Miyauchi et al. fanden hohe Anteile biochemisch persistierender Erkrankungen unter PTC-Patienten, die eine totale Thyreoidektomie hatten und entweder jünger als 40 oder älter als 60 Jahre waren. Allerdings hatte nur die ältere Gruppe eine kurze Thyroglobulin-Verdopplungszeit. Das bedeutet, dass ein Rückfall bei jungen und alten Patienten wahrscheinlicher ist, aber nur ein höheres Alter ist ein echter Risikofaktor für den Tod durch Schilddrüsenkrebs.

Männliches Geschlecht: Ein prognostischer Faktor, der nicht im Staging-System enthalten ist

Obwohl das Geschlecht nicht in die UICC/AJCC TNM-Staging-Klassifikation einbezogen wurde, sah die ältere AMES-Risikoklassifikation geschlechtsspezifische Altersgrenzen von ≤40 Jahren für Männer und ≤50 Jahre für Frauen vor. Dies spiegelt das Verständnis wider, dass männliche Patienten tendenziell eine aggressivere Erkrankung aufweisen.

Die Forschung bestätigt dieses Muster. Ding et al. zeigten, dass PTC bei männlichen Patienten im Vergleich zu weiblichen Patienten aggressivere klinisch-pathologische Verhaltensweisen aufwies, einschließlich:

• Größere Tumogröße
• Multiple Tumoren
• Bilaterale Tumoren (die beide Lappen der Schilddrüse betreffen)
• Metastasen-positive zentrale und laterale Lymphknoten

Siraj et al. demonstrierten, dass männliche Patienten höhere pT-, pN-, pM- und pTNM-Stadien aufwiesen. In einer Einzelinstitutionstudie mit 5.897 PTC-Patienten war das männliche Geschlecht ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben bei Patienten jünger als 55 Jahre.

Tumorgröße: Die 4-cm-Grenze und darüber hinaus

Die UICC/AJCC TNM-Staging-Klassifikation legt für die Hochstufung von Patientinnen und Patienten ab 55 Jahren einen Tumorgrößenschwellenwert von 4 cm fest. Die aktuellen ATA-Leitlinien empfehlen ebenfalls eine Lobektomie (Entfernung eines Schilddrüsenlappens) bei niedrigmalignen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen mit einer Größe von 1–4 cm. Nach der Veröffentlichung dieser Leitlinien im Jahr 2015 änderte sich die klinische Praxis: Gordon et al. berichteten, dass die Inzidenz der Lobektomie von 13,7 % auf 22,9 % anstieg, während die Verabreichung einer adjuvanten RAI-Therapie von 48,7 % auf 37,1 % sank.

Die wissenschaftlichen Belege unterstützen eindeutig, dass eine Tumorgröße >4 cm ein signifikanter prognostischer Faktor für DFS, DSS und OS ist. Allerdings gibt es eine wichtige Nuance: Die Tumorgröße beeinflusst, welche anderen Faktoren ein gewisses prognostisches Gewicht tragen. Fukushima et al. berichteten, dass die prognostische Bedeutung einer klinischen lateralen Lymphknotenmetastasierung (N1b) bei PTC ≤3,0 cm höher war als diejenige der extrathyreoidalen Ausdehnung, dies kehrte sich jedoch bei PTC >3,0 cm um. Ebenso:

• Ito et al. zeigten, dass die extrathyreoidale Ausdehnung das krankheitsspezifische Überleben (CSS) bei Patientinnen und Patienten mit PTC >2 cm verschlechtert, nicht jedoch bei solchen mit PTC ≤2 cm.
• Liu et al. berichteten über eine höhere Rezidivrate durch makroskopische extrathyreoidale Ausdehnung bei PTC >1 cm, während sie bei PTC ≤1 cm keine signifikante Aussagekraft hatte.

Diese Befunde deuten darauf hin, dass dieselbe Eigenschaft je nach Größe des Primärtumors unterschiedliche Bedeutungen haben kann.

Klinische Lymphknotenmetastasierung (N1): Die Bedeutung der Knotengröße

Die Lymphknotenpositivität ist weithin erforscht, doch die Eigenschaften dieser metastatischen Knoten sind von großer Bedeutung. Bereits Sugitani et al. zeigten im Jahr 2004, dass metastatische Knoten mit einer Größe von ≥3 cm ein wichtiger Indikator für eine schlechte Prognose bei Patientinnen und Patienten ab 50 Jahren mit PTC waren. Später berichteten sie, dass bei Hochrisiko-PTC-Patientinnen und -Patienten ohne Fernmetastasierung N ≥3 cm — zusammen mit Alter ≥55 Jahre, Tumorgröße >4 cm und massiver extrathyreoidaler Ausdehnung — signifikant mit DSS assoziiert war, während das Ausmaß der Thyreoidektomie keinen Einfluss auf die Prognose hatte.

Im Jahr 2012 analysierten Ito et al. 5.768 PTC-Patientinnen und -Patienten und stellten fest, dass N ≥3 cm den stärksten prognostischen Einfluss auf Lymphknoten-, Lungen- und Knochenrezidive hatte. Es war zudem unabhängig mit DSS und OS assoziiert. Basierend auf diesen Befehlen schlugen die Forscher eine Hochstufung von M0-PTC-Patientinnen und -Patienten mit N ≥3 cm vor:

• Patientinnen und Patienten <55 Jahre: Hochstufung von Stadium I auf Stadium II
• Patientinnen und Patienten ≥55 Jahre: Hochstufung von Stadium II auf Stadium III

Das von der Japan Association of Endocrine Surgeons (JAES) empfohlene Risikoklassifizierungssystem stuft Patientinnen und Patienten mit N ≥3 cm ebenfalls als Hochrisiko und solche mit N <3 cm als intermediäres Risiko ein.

Fernmetastasierung bei Diagnosestellung (M1)

Eine Fernmetastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose ist unbestreitbar einer der wichtigsten prognostischen Faktoren sowohl für PTC als auch für FTC. Obwohl eine frühe Studie mit kleiner Stichprobe zeigte, dass eine Primärläsion >4 cm, ein Alter ≥55 Jahre und eine massive extrathyreoidale Ausdehnung die DSS von M1-Patientinnen und -Patienten unabhängig beeinflussten, wurde darin auch angemerkt, dass die RAI-Aufnahme in dieser Serie keinen Einfluss auf die DSS hatte.

Eine neuere Studie mit größerer Stichprobe derselben Untersuchenden zeigte, dass RAI-refraktäre Erkrankung (Krebs, der nicht mehr auf die Radiojodtherapie anspricht) ein unabhängiger Prädiktor für krebsbedingte Mortalität bei Patientinnen und Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom war, die Fernmetastasierung oder Rezidive aufwiesen. Weitere wichtige Befunde umfassen:

• Bei Patientinnen und Patienten mit Fernrezidiv waren Alter ≥55 Jahre und massive extrathyreoidale Ausdehnung unabhängige Prädiktoren für krebsbedingte Mortalität.
• Lee et al. zeigten, dass eine ausgedehnte extrathyreoidale Ausdehnung der Primärläsion zu schlechteren Ergebnissen bei PTC mit initialer Fernmetastasierung führte.
• Matsuzu et al. berichteten über höhere Mortalitätsraten bei Patientinnen und Patienten mit Fernmetastasierung außerhalb der Lunge oder bei Lungemetastasierung mit ≥2 Risikofaktoren: Alter ≥55 Jahre, RAI-refraktäre Fernmetastasierung und nicht kurativ operierte Zustände.

Die Autorinnen und Autoren betonen jedoch, dass die Bewertung der Prognose für Patientinnen und Patienten mit Fernmetastasierung ausschließlich auf statischen Markern begrenzt ist. Dynamische Marker (weiter unten beschrieben) sind für eine genaue Prognoseabschätzung nach Entwicklung einer Metastasierung oder eines Rezidivs unerlässlich.

Wichtige Befunde zum papillären Schilddrüsenkarzinom: Intraoperative Faktoren

Extrathyreale Ausdehnung (T3b, T4a, T4b)

Eine extrathyreale Ausdehnung bedeutet, dass der Krebs über die Schilddrüse hinaus in das umliegende Gewebe gewachsen ist. Chirurgen können dies oft während der Operation erkennen — weshalb die intraoperative Beurteilung wertvoll für die Entscheidung ist, wie viel Gewebe entfernt werden soll. Die TNM-Staging definiert dies wie folgt:

• T3b: Makroskopische extrathyreale Ausdehnung mit Invasion nur der Halsmuskulatur — wie der Musculus sternothyroideus, Musculus sternohyoideus, Musculus thyrohyoideus oder Musculus omohyoideus.
• T4a: Makroskopische Ausdehnung mit Invasion des subkutanen Weichgewebes, des Kehlkopfs, der Luftröhre, der Speiseröhre oder des N. recurrens.
• T4b: Makroskopische Ausdehnung mit Invasion der prävertebralen Faszie oder Umwachsung der Arteria carotis oder der mediastinalen Gefäße.

Die kurative Chirurgie bei T4b-Tumoren ist oft schwierig. Selbst wenn eine Operation möglich ist, berichteten Moritani et al. von einer ungünstigen Prognose für das Stadium IVA (T4b plus Alter ≥55 Jahre).

Die Prognose bei T3b war umstritten, mit widersprüchlichen Ergebnissen in verschiedenen Studien. Eine große aktuelle Studie mit 7.811 M0-PTC-Patienten und einer medianen postoperativen Nachbeobachtungszeit von 10,0 Jahren hat das Bild jedoch aufgeklärt. Bei Patienten im Alter von ≥55 Jahren war die Prognose des Stadiums II/T3b signifikant schlechter als die des Stadiums I und unterschied sich nicht von der des Stadiums III/T4a. Wichtig ist, dass sowohl Stadium II/T3b als auch Stadium III/T4a1 eine signifikant bessere Prognose aufwiesen als Stadium III/T4a2 (wie unten erklärt).

T4a ist die häufigste und wichtigste Art der Invasion. In der TNM-Staging werden Patienten mit T4aM0 im Alter von ≥55 Jahren als Stadium III eingestuft. Die Prognose unterscheidet sich jedoch signifikant je nach Tiefe und den spezifisch befallenen Organen. Ito et al. unterteilten T4a in zwei Kategorien:

Ito-Subklassifikation von T4a

T4a1 (weniger aggressiv):

• Adventitia und/oder Knorpel der Luftröhre
• Muskelschicht der Speiseröhre
• N. recurrens
• Musculus cricothyroideus und Musculus constrictor pharyngis inferior

T4a2 (aggressiver):

• Subkutanes Weichgewebe
• Kehlkopf
• Schleimhaut der Luftröhre
• Schleimhaut der Speiseröhre
• Jugularvene
• Vena brachiocephalica
• M. sternocleidomastoideus

Die Überlebensstatistiken sind beeindruckend. Die DSS-Rate bei Patienten mit Stadium III/T4a2 war signifikant niedriger als die von Patienten mit T4a1-Erkrankung. Gleichzeitig unterschied sich die DSS von Patienten mit Stadium III/T4a1 nicht von derjeniger von Patienten im Stadium II im Alter ≥55 Jahre. In der Teilgruppe der Patienten unter 55 Jahren war die DSS-Rate bei Patienten mit Stadium I/T4a2 schlechter als diejenige ohne T4a2 und unterschied sich signifikant nicht von derjenigen bei Stadium III-Erkrankung (die auch M1-Patienten einschließt).

Aufgrund dieser Erkenntnisse schlugen die Forscher vor:

• Patienten ≥55 Jahre mit T4a1 könnten auf Stadium II herabgestuft werden (das gleiche Stadium wie T3bM0).
• Patienten <55 Jahre mit T4a2 sollten auf Stadium III hochgestuft werden.

Die Japanische Vereinigung für endokrine Chirurgie und die Japanische Gesellschaft für Schilddrüsenpathologie haben eine ähnliche Zweikategorien-Einteilung von T4a in ihre allgemeinen Regeln zur Beschreibung von Schilddrüsenkrebs übernommen.

Extranodale Tumorausbreitung (LNEx)

Die Invasion von Krebszellen beschränkt sich nicht auf den Primärtumor — sie kann auch in metastasierten Lymphknoten auftreten. Dies wird als extranodale Tumorausbreitung (LNEx) bezeichnet, was bedeutet, dass Krebszellen die Kapsel eines Lymphknotens durchbrochen haben und in das umliegende Gewebe eingedrungen sind.

Die Evidenz für LNEx als prognostischer Faktor hat im Laufe der Zeit an Stärke gewonnen. Moritani berichtete erstmals, dass Patienten mit LNEx-positivem PTC eine schlechtere DSS aufwiesen als diejenigen mit LNEx-negativer Erkrankung, doch zunächst wurde es nicht als unabhängiger prognostischer Faktor für den krebsbedingten Tod betrachtet. Im Jahr 2007 zeigten Ito et al., dass LNEx sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse die DFS und DSS signifikant beeinflusste. Bis 2018 wurde berichtet, dass LNEx das Gesamtüberleben unabhängig beeinflusst.

Studien aus anderen Ländern haben seither seine prognostische Bedeutung bestätigt. LNEx wurde mit Rezidiven und Lungenmetastasen in Verbindung gebracht. Eine Metaanalyse von Suh et al. kam zu dem Schluss, dass LNEx als schlechter prognostischer Marker betrachtet werden sollte, und Kim et al. behaupteten, dass die Einbeziehung von LNEx in die ATA-Risikoklassifikation die Genauigkeit der Risikoeinstufung für Schilddrüsenkrebspatienten verbessert.

Ito und Kollegen schlugen auch spezifische Kriterien zur Hochstufung für LNEx-positive Patienten vor:

• Patienten <55 Jahre: Hochstufung auf Stadium II
• Patienten ≥55 Jahre: Hochstufung auf Stadium III

Die JAES-Risikoklassifikation für PTC hat LNEx ebenfalls als Hochrisikomerkmal übernommen.

Wichtige Erkenntnisse für das papilläre Schilddrüsenkarzinom: Postoperative Faktoren

Aggressive Varianten und hochgradige Karzinome

Die pathologische Diagnose von PTC und seinen Subtypen ist für die Prognose entscheidend. Einige aggressive Varianten wurden identifiziert, darunter tall cell, columnar cell und hobnail. In der neuesten WHO-Klassifikation wurde eine neue Krankheitsentität etabliert: hochgradiges follikuläres Schilddrüsenkarzinom ohne Anaplasie, das in gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom und differenziertes hochgradiges Schilddrüsenkarzinom unterteilt wird.

Diese Art von Malignität ist selten — sie macht nur etwa 1–6,7 % aller Schilddrüsenkarzinome aus, wobei die Inzidenz je nach Land variiert —, aber sie hat eine sehr ungünstige Prognose. Die Autoren raten Klinikern, Patienten mit der Diagnose dieser Varianten sorgfältig zu behandeln, auch wenn keine anderen Hochrisikomerkmale festgestellt werden können.

Zelluläre Proliferationsaktivität (Ki-67-Markierungsindex)

Der Ki-67-Markierungsindex (LI) misst, wie schnell sich Zellen teilen — ein Marker für die Aggressivität des Tumors. Ito et al. zeigten 2010, dass ein hoher Ki-67-LI mit dem DFS und DSS bei PTC-Patienten assoziiert ist. Seitdem haben zahlreiche Studien seinen prognostischen Wert sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Faktoren bestätigt.

So zeigte Matsuse et al., dass die Kombination eines hohen Ki-67-LI (mit Grenzwerten von 5 % und 10 %) und TERT-Promoter-Mutationen das DFS der Patienten stark widerspiegelte. Miyauchi et al. fanden heraus, dass ein hoher Ki-67-LI signifikant mit einer kurzen thyreoglobulin-Duplikationszeit assoziiert war. Die Autoren schlossen daraus, dass die Bewertung des Ki-67-LI in primären Tumoren Ärzten ermöglichen kann, den postoperativen Thyreoglobulin-Status, die thyreoglobulin-Duplikationszeit und die allgemeine Prognose der Patienten vorherzusagen.

TERT-Promoter-Mutationen

Bei Schilddrüsenkrebs wurden eine Reihe genetischer Mutationen identifiziert, darunter BRAF-, RET-Fusions- und NTRK-Fusionsmutationen, und einige molekulargesteuerte Medikamente stehen nun für die Therapie fortgeschrittener Schilddrüsenkarzinome zur Verfügung. Die wichtigsten Genmutationen, die die Prognose beeinflussen, sind jedoch TERT-Promoter-Mutationen.

Xing et al. berichteten 2014 erstmals, dass sowohl BRAF V600E als auch TERT-Promoter-Mutationen Prädiktoren für das Wiederauftreten von PTC sind. Nachfolgende Forschungen klärten einen wichtigen Punkt: Obwohl BRAF-Mutationen bei PTC häufig nachgewiesen werden, zeigte keine Studie, dass BRAF-Mutationen allein die Patientennprognose signifikant beeinflussen. TERT-Promoter-Mutationen sind hingegen von erheblicher Bedeutung.

Ebina et al. berichteten 2020, dass PTC-Patienten mit TERT-Promoter-Mutationen deutlich schlechtere Ergebnisse aufwiesen als solche ohne diese Mutationen:

• 10-jährige krebspezifische Überlebensrate (CSS): 73,7 % (mit Mutationen) vs. 98,1 % (ohne Mutationen)
• 10-jähriges krankheitsfreies Überleben (DFS): 53,7 % vs. 93,3 %

Es wurde festgestellt, dass TERT-Promoter-Mutationen unabhängige Prädiktoren sowohl für die karzinombedingte Mortalität als auch für das Wiederauftreten der Erkrankung sind. Die Forscher machten zudem eine bemerkenswerte klinische Beobachtung: Das DFS und DSS von Patienten mit intrathyroidalem PTC in der Größe von 1,1–4 cm ohne TERT-Promoter-Mutationen, die sich einer Lobektomie unterzogen hatten, unterschied sich nicht von denen, die sich einer totalen Thyreoidektomie unterzogen hatten. Sie vermuteten, dass eine totale Thyreoidektomie bei PTC in der Größe von 1,1–4 cm bei negativen TERT-Promoter-Mutationen eine Überversorgung darstellen könnte.

Darüber hinaus zeigten Nakao et al., dass der präoperative Nachweis von TERT-Promoter-Mutationen mittels Feinnadelaspiration nützlich ist, um die Aggressivität der Erkrankung vorherzusagen und die Behandlungsstrategie für PTC festzulegen.

Wichtige Erkenntnisse für das follikuläre Schilddrüsenkarzinom

Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom stellt besondere Herausforderungen dar, da es in der Regel erst nach der Operation diagnostiziert wird, wenn der Pathologe das entfernte Gewebe untersucht. Die jüngste WHO-Klassifikation unterteilt FTC in drei Kategorien, basierend auf der Kapselinvasion (CI) und der vaskulären Invasion (VI):

• Minimal invasives FTC: nur minimale Kapselinvasion, ausschließlich mikroskopisch nachweisbar
• Eingekapseltes angioinvasives FTC: vaskuläre Invasion vorhanden, mit oder ohne Kapseldurchbruch
• Weit invasives FTC: ausgedehnte Kapselinvasion, makroskopisch (mit dem bloßen Auge) nachweisbar

Ein entscheidender Punkt: Für die Diagnose eines weit invasiven FTC ist das Vorhandensein einer vaskulären Invasion nicht erforderlich. Die prognostische Bedeutung der vaskulären Invasion ist erheblich. Ito et al. zeigten, dass die Anzahl der vaskulären Invasionsereignisse das Fernrezidiv signifikant beeinflusste. Der Übersichtsartikel betont, dass weit invasives FTC mit vaskulärer Invasion und eingekapseltes angioinvasives FTC mit ausgedehnter vaskulärer Invasion eine schlechte Prognose haben, während weit invasives FTC ohne vaskuläre Invasion eine hervorragende Prognose aufweist — ähnlich der von minimal invasivem FTC.

Dies ist eine der wichtigsten Erkenntnisse des gesamten Übersichtsartikels: vaskuläre Invasion ist ein erheblich wichtigerer prognostischer Marker als die Kapselinvasion beim follikulären Schilddrüsenkarzinom.

Bezüglich des Alters zeigten Yamazaki et al., dass bei Patienten mit minimal invasivem FTC ein Altersgrenzwert von 55 Jahren die Patientennprognose besser widerspiegelte als 45 Jahre. Ito et al. zeigten, dass ein Alter ≥55 Jahre ein unabhängiger Prädiktor für das Fernrezidiv von FTC ist. Interessanterweise fand eine Studie, die nur 12 Patienten unter 20 Jahren einschloss, heraus, dass das DFS dieser jüngsten Gruppe schlechter war als das der 20–44-Jährigen. Dies spiegelt das biphasische Altersmuster wider, das bei PTC beobachtet wird.

Dynamische prognostische Faktoren: Verfolgung des Krebsverlaufs im Zeitablauf

Statische Marker — selbst die besten — haben Einschränkungen, wenn es darum geht, das Ergebnis für Patienten mit Fernmetastasen oder Rezidiven vorherzusagen. Die Autoren betonen, dass dynamische prognostische Faktoren wichtig und sogar unerlässlich sind, um die Prognose in solchen Situationen genau vorherzusagen. Dynamische Faktoren basieren auf Veränderungen im Zeitverlauf bei Blutmarkern sowie bei metastasierten/rezidivierten Tumoren. Zu den wichtigsten dynamischen Markern zählen:

• Thyroglobulin-Verdopplungsrate (Tg-DR): Thyroglobulin ist ein Protein, das von Schilddrüsenzellen (und Schilddrüsenkrebszellen) produziert wird. Nach einer totalen Thyreoidektomie sollten die Thyroglobulinwerte sehr niedrig oder nicht nachweisbar sein. Wenn sie ansteigen, und insbesondere wenn sie sich in einem schnellen Tempo verdoppeln, deutet dies auf eine aktive Erkrankung hin. Die Geschwindigkeit, mit der das Thyroglobulin ansteigt, ist ein leistungsstarker dynamischer Marker.
• Metastatisches Tumorvolumen-DR: Die Rate, mit der metastatische Tumordeposits im Laufe der Zeit an Größe zunehmen, gemessen auf Bildgebungsuntersuchungen.
• Veränderung des Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnisses (NLR): Dies ist ein einfaches Bluttest-Verhältnis, das die systemische Entzündung widerspiegelt. Veränderungen dieses Verhältnisses im Laufe der Zeit können auf das Ansprechen auf die Behandlung oder das Fortschreiten der Erkrankung hinweisen.

Diese dynamischen Marker sind insbesondere nützlich für:

1. Die Auswahl postoperativer Therapien, wie z. B. RAI-Therapie und molekulare zielgerichtete Therapie
2. Die Bewertung, ob diese Behandlungen wirken
3. Das Feststellen des Gesamtergebnisses für Patienten, die wegen einer rezidivierenden Erkrankung behandelt werden

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Übersicht hat mehrere praktische Implikationen für Patienten, bei denen ein papilläres oder follikuläres Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert wurde.

Für PTC-Patienten ist die Stadieneinteilung präziser denn je. Der Wechsel von einer Altersgrenze von 45 Jahren auf 55 Jahre bedeutet, dass eine erhebliche Anzahl von Patienten — in der Tat 1.059 weitere Patienten von 5.892 in einer Studie (79,0 % gegenüber 85,4 %, die als Stadium I eingestuft wurden) — nun als niedrigriskant mit Stadium-I-Erkrankung betrachtet werden. Dies spiegelt ihre hervorragenden Überlebenschancen genau wider und kann übermäßige aggressive Behandlungen reduzieren. Die Feststellung, dass die DSS-Raten (tumorspezifisches Überleben) für Stadium I nach der Neuklassifizierung unverändert blieben, bestätigt, dass diese Patienten von Anfang an ein gutes Ergebnis hatten.

Tumoreigenschaften sind genauso wichtig wie das Vorhandensein des Tumors. Beispielsweise hat eine Lymphknotenmetastase von 3 cm oder größer ein dramatisch anderes Prognose als eine kleinere Lymphknotenmetastase. Ebenso können subtile Unterschiede darin, welche Organe vom Primärtumor infiltriert werden (T4a1 vs. T4a2), das Stadium — und damit den Behandlungsplan — für Patienten im Alter von 55 Jahren und älter verändern.

Die Frage der "Übertherapie". Die Feststellung zur TERT-Promotor-Mutation hat wichtige Implikationen. Wenn ein Patient einen kleinen (1,1–4 cm) intrathyroidalen PTC ohne TERT-Promotor-Mutationen hat, kann eine Lobektomie allein — bei der nur ein Schilddrüsenlappen entfernt wird — eine ausreichende Behandlung sein. Dies kann vielen Patienten die lebenslange Notwendigkeit einer Schilddrüsenhormonsubstitution und die Risiken einer totalen Thyreoidektomie ersparen.

Für FTC-Patienten ist die Gefäßinvasion der Schlüssel. Die wichtigste Botschaft aus dem Abschnitt zu FTC ist, dass die Gefäßinvasion und nicht die Kapselinvasion die Prognose bestimmt. Patienten mit minimal invasivem FTC oder weit invasivem FTC ohne Gefäßinvasion haben hervorragende Ergebnisse, die denen der jeweils anderen Gruppe ähnlich sind. Diese Unterscheidung hilft Ärzten, Patienten, die keine aggressive Therapie benötigen, vor einer Übertherapie zu bewahren und diejenigen zu identifizieren, die tatsächlich eine intensive Behandlung benötigen.

Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte

Mehrere Einschränkungen verdienen Aufmerksamkeit. Erstens handelt es sich bei dieser Arbeit um eine Übersicht bestehender Studien, nicht um eine neue klinische Studie. Die Qualität der Schlussfolgerungen hängt vollständig von der Qualität der zugrunde liegenden Studien ab, von denen viele retrospektiv statt prospektiv waren.

Zweitens schaffen Änderungen in den Klassifikationssystemen Unsicherheit. Die Neuklassifizierung des follikulären Varianten-PTC und des invasiven kapsulierten follikulären Varianten-PTC bedeutet, dass ältere Studien zu FTC Patienten enthalten haben könnten, die heute mit PTC diagnostiziert würden. Die Autoren konzentrierten sich absichtlich auf neuere Studien, um dies anzusprechen, aber die Sorge ist nicht vollständig ausgeräumt.

Drittens wurden von verschiedenen Forschungsgruppen mehrere Altersgrenzwerte vorgeschlagen (von 30 bis 62,5 Jahren, je nach Endpunkt und Patientengruppe), was darauf hindeutet, dass es keinen universell perfekten Grenzwert gibt. Die optimale Altersgrenze kann je nach Patientengruppe und gemessenem Ergebnis variieren.

Viertens stammt ein Großteil der Forschung von einzelnen Institutionen, insbesondere vom Kuma-Krankenhaus in Japan, wo die Patientencharakteristika und Behandlungspraktiken sich von denen in anderen Ländern unterscheiden können. Die Inzidenz bestimmter Tumortypen (wie hochgradige Tumoren, 1–6,7 % der Schilddrüsenkarzinome) variiert von Land zu Land.

Empfehlungen: Was Patienten wissen sollten

Basierend auf dieser Übersicht hier sind umsetzbare Punkte für Patienten und ihre Familien:

1. Fragen Sie nach Ihrem vollständigen Staging-Bild. Ihre Prognose hängt von vielen Faktoren ab: Ihrem Alter bei der Diagnose, ob der Tumor auf Lymphknoten oder darüber hinaus gestreut hat, der Größe dieser Knoten, der Tiefe der extrathyroidalen Ausdehnung und dem Vorhandensein von Fernmetastasen. Konzentrieren Sie sich nicht nur auf einen dieser Faktoren isoliert.
2. Verstehen Sie Ihren Pathologiebericht. Wenn Sie ein PTC haben, fragen Sie nach der spezifischen Variante (z. B. tall cell, hobnail) und dem Ki-67-Labeling-Index. Beim FTC sind die wichtigsten Punkte zu prüfen, ob eine vaskuläre Invasion vorlag und wie ausgedehnt sie war. Die vaskuläre Invasion — nicht allein die kapsuläre Invasion — ist das entscheidende prognostische Merkmal.
3. Kennen Sie Ihren molekularen Status. Fragen Sie, ob Ihr Tumor auf TERT-Promoter-Mutationen und BRAF-Mutationen getestet wurde. Eine TERT-Promoter-Mutation ist ein unabhängiger Risikofaktor für Rezidive und Mortalität, und die Kenntnis dieses Status kann Entscheidungen über das Ausmaß der Operation und die Angemessenheit einer RAI-Therapie beeinflussen.
4. Beobachten Sie dynamische Marker im Zeitverlauf. Nach der Behandlung sind die Rate, mit der sich der Thyroglobulin-Spiegel ändert (Thyroglobulin-Verdopplungsrate) und das Wachstumstempo von Metastasen starke Prädiktoren dafür, wie sich Ihre Erkrankung verhalten wird. Diese Marker helfen Ärzten auch zu bestimmen, ob eine Behandlung — wie RAI oder molekulare zielgerichtete Therapie — tatsächlich wirkt.
5. Erwägen Sie die Möglichkeit einer weniger ausgedehnten Operation. Wenn Sie ein PTC von 1–4 cm haben, das auf die Schilddrüse beschränkt ist und keine TERT-Promoter-Mutation aufweist, kann eine Lobektomie ausreichend sein. Besprechen Sie mit Ihrem Chirurgen, ob eine totale Thyreoidektomie in Ihrem Fall eine Übertherapie darstellen könnte.
6. Männliche Patienten über 55 Jahre, achten Sie genau hin. Das männliche Geschlecht hat sich als unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben bei Patienten unter 55 Jahren erwiesen, und männliche Patienten präsentieren sich im Allgemeinen mit aggressiveren klinisch-pathologischen Merkmalen bei der Diagnose.
7. Verlassen Sie sich bei einem Rezidiv nicht nur auf statische Faktoren. Wenn Ihr Krebs zurückkehrt oder auf entfernte Stellen streut, sind dynamische Faktoren — nicht nur die ursprünglichen Tumoreigenschaften — für eine genaue Prognose und Behandlungsplanung unerlässlich.

Häufig gestellte Fragen

Wie wirkt sich mein Alter bei der Diagnose auf das Stadium und die Prognose meines Schilddrüsenkrebses aus?

Das Alter ist ein Schlüsselfaktor. Das aktuelle Staging-System verwendet 55 Jahre als Grenzwert für papilläres Schilddrüsenkarzinom. Patienten jünger als 55 ohne Fernmetastasen haben Stadium I, was eine hervorragende Prognose bedeutet. Ältere Patienten, insbesondere über 60, haben ein höheres Risiko, an der Erkrankung zu sterben, während jüngere Patienten zwar Rezidive haben können, aber selten sterben.

Warum ist die Größe eines Lymphknotenmetastasen bei papillärem Schilddrüsenkarzinom wichtig?

Lymphknoten mit einer Größe von 3 Zentimetern oder mehr haben eine schlechtere Prognose. Eine Studie mit 5.768 Patienten ergab, dass diese großen Knoten den stärksten Einfluss auf Rezidive in Lymphknoten, Lungen und Knochen hatten. Ärzte schlugen vor, Patienten mit solchen Knoten hochzustufen: solche ab 55 Jahren zu Stadium III und solche unter 55 Jahren zu Stadium II.

Was ist eine TERT-Promoter-Mutation und warum ist sie wichtig?

Eine TERT-Promoter-Mutation ist eine genetische Veränderung in Schilddrüsenkrebszellen, die den Krebs aggressiver macht. In einer Studie aus dem Jahr 2020 hatten Patienten mit dieser Mutation eine 10-jährige krankeitspezifische Überlebensrate von 73,7 % im Vergleich zu 98,1 % ohne sie. Sie sagt unabhängig Rezidive und Tod voraus und kann beeinflussen, ob eine totale Thyreoidektomie erforderlich ist.

Was bedeutet vaskuläre Invasion für follikuläres Schilddrüsenkarzinom?

Vaskuläre Invasion bedeutet, dass Krebszellen in Blutgefäße eingedrungen sind. Sie ist der wichtigste prognostische Faktor beim follikulären Schilddrüsenkarzinom. Patienten mit weitgehend invasivem Krebs ohne vaskuläre Invasion haben eine hervorragende Prognose, ähnlich wie bei minimal invasivem Krebs. Wenn jedoch eine vaskuläre Invasion vorliegt, insbesondere mit vielen Ereignissen, steigt das Risiko für Fernrezidive erheblich.

Was sind dynamische prognostische Faktoren in der Nachsorge von Schilddrüsenkrebs?

Dynamische Faktoren sind Messwerte, die sich im Zeitverlauf ändern, im Gegensatz zu statischen Faktoren aus der Operation. Zu den wichtigsten zählen die Thyroglobulin-Verdopplungsrate, das Wachstumstempo von Metastasen in Scans und Veränderungen des Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnisses. Diese sind unerlässlich, um Ergebnisse vorherzusagen, sobald ein Rezidiv oder eine Fernmetastasierung auftritt, und um zu entscheiden, ob Behandlungen wirken.

Kann ich bei einem kleinen papillären Schilddrüsenkarzinom eine totale Thyreoidektomie vermeiden?

Vielleicht. Eine Studie ergab, dass für Tumoren von 1,1 bis 4 cm, die auf die Schilddrüse beschränkt sind und keine TERT-Promoter-Mutation aufweisen, Patienten mit Lobektomie das gleiche krankheitsfreie Überleben und krankeitspezifische Überleben hatten als diejenigen mit totaler Thyreoidektomie. Die Forscher schlugen vor, dass eine totale Thyreoidektomie für solche Patienten eine Übertherapie sein könnte. Besprechen Sie dies mit Ihrem Chirurgen.

Hat mein Geschlecht als Mann einen Einfluss auf die Prognose meines Schilddrüsenkarzinoms?

Ja. Männliche Patienten haben bei der Diagnose tendenziell eine aggressivere Erkrankung, einschließlich größerer Tumoren, häufigerer multipler und beidseitiger Tumoren sowie zahlreicherer Lymphknotenmetastasen. In einer Einzelzentrumsstudie mit 5.897 Patienten war das männliche Geschlecht ein unabhängiger Prädiktor für das Gesamtüberleben bei Patienten unter 55 Jahren. Das männliche Geschlecht ist jedoch nicht Teil des standardisierten Staging-Systems.

Wenn ich ein papilläres Schilddrüsenkarzinom von 1–4 cm ohne TERT-Promoter-Mutationen habe, reicht dann eine Lobektomie aus, und sollte ich vor der Zustimmung zu einer totalen Thyreoidektomie eine zweite Meinung einholen?

Selbst wenn ein papilläres Schilddrüsenkarzinom 1,1–4 cm misst und auf die Schilddrüse begrenzt ist, kann eine totale Thyreoidektomie mehr sein, als Sie benötigen. Bei Patienten mit diesen Tumoren ohne TERT-Promoter-Mutationen war das krankheitsfreie und das kancerspezifische Überleben nach Lobektomie nicht anders als nach totaler Thyreoidektomie. TERT-Promoter-Mutationen sind ein unabhängiger Risikofaktor für Rezidive und Tod. Da das Ausmaß der Operation von diesem molekularen Status und anderen Invasionseigenschaften abhängt, ist es sinnvoll, vor der Zustimmung zu einer totalen Thyreoidektomie einen erfahrenen Pathologen und Chirurgen Ihre Fälle begutachten zu lassen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Prognostic factors of papillary and follicular carcinomas based on pre-, intra-, and post-operative findings

Journal: European Thyroid Journal (2024) 13, e240196

Publication Details: Received 25 June 2024; Accepted 30 August 2024; Available online 30 August 2024; Version of Record published 4 October 2024

DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0196

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf einer von Bioscientifica Ltd. unter einer Creative-Commons-Lizenz Namensnennung 4.0 International (CC BY 4.0) veröffentlichten, peer-reviewten Forschung. Er wurde verfasst, um die Ergebnisse des ursprünglichen Reviews für ein allgemeines Publikum zugänglich zu machen, wobei alle wichtigen Daten, Statistiken und Schlussfolgerungen des Quellearbeitels erhalten bleiben.