Wie Östrogensignalisierung Krebs dabei hilft, dem Immunsystem zu entgehen: Was Patientinnen wissen müssen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum Immuntherapie manchmal versagt
• Die Östrogen-Verbindung: Wie ERα die Tumorumgebung formt
• Studienmethoden: Wie Forscher ERα und Melanom untersuchten
• Wichtige Ergebnisse: Östrogen treibt Immunsuppression voran
• Fulvestrant: Blockade von Östrogen zur Stärkung der Immuntherapie
• Estron vs. Estradiol: Zwei Östrogene, unterschiedliche Wirkungen
• Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen mit Brustkrebs bedeutet
• Studienlimitationen: Was diese Forschung nicht beweisen kann
• Empfehlungen: Was Patientinnen wissen und fragen sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die Signalübertragung des Östrogenrezeptors in Makrophagen unterdrückt CD8+-T-Zellen und hilft Tumoren, dem Immunangriff zu entgehen.
• In Maus-Melanommodellen verlangsamt Fulvestrant allein das Tumorwachstum; in Kombination mit Anti-PD-1 wirkte es sogar bei resistenten Tumoren.
• Eine Antiöstrogen-Therapie könnte Patientinnen helfen, deren Tumoren keine Östrogenrezeptoren aufweisen, da die Wirkung auf die Immunzellen gerichtet ist.
• Fulvestrant in Kombination mit Immuntherapie wurde am Menschen noch nicht getestet; klinische Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
• Fettleibigkeit erhöht den Estronspiegel, was Entzündungen und das Krebsrisiko fördern kann; es ist ratsam, ein gesundes Gewicht zu halten.

Hintergrund: Warum Immuntherapien manchmal versagen

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICB) sind heute eine Standardbehandlung für viele solide Tumoren. Diese Medikamente wirken, indem sie die "Bremsen" des Immunsystems lösen, wodurch die körpereigenen T-Zellen Krebszellen erkennen und angreifen können. Medikamente wie pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) und andere haben die Behandlung von Krebsarten wie Melanom, Lungenkrebs, Nierenkrebs und Blasenkrebs verändert.

Die Realität ist jedoch komplexer. Während einige Patienten außergewöhnliche, lang anhaltende Antworten erfahren, profitieren viele andere überhaupt nicht. Zwei Hauptprobleme begrenzen die Wirksamkeit von ICBs: intrinsische Resistenz (der Tumor spricht von Anfang an nicht an) und erworbene Resistenz (der Tumor spricht zunächst an, hört dann aber auf zu sprechen). Darüber hinaus können ICBs lebensbedrohliche Nebenwirkungen auslösen, die mit einer Überaktivierung des Immunsystems zusammenhängen, wie schwere Entzündungen der Lunge, des Dickdarms oder anderer Organe.

Deshalb suchen Forscher dringend nach alternativen Strategien, die die ICB-Antworten erhöhen können, ohne die Toxizität zu steigern. Ein vielversprechender Ansatz, der in der Studie untersucht wird, auf die dieser Kommentar hinweist, beinhaltet Östrogen – ein Hormon, das die meisten Menschen mit Fortpflanzung in Verbindung bringen, das aber auch eine starke Rolle im Immunsystem spielt.

Die Östrogen-Verbindung: Wie ERα die Tumorumgebung formt

Eine der Einschränkungen der konventionellen Krebstherapie besteht darin, dass sie die Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und ihrer umgebenden Umgebung, die als Tumormikroumgebung (TME) bekannt ist, nicht vollständig berücksichtigt. Die meisten zielgerichteten Krebstherapien konzentrieren sich auf die Krebszellen selbst und ignorieren die wesentlichen "Wirt"-Stützzellen – einschließlich Immunzellen, Blutgefäßen und Fettzellen –, die den Tumor umgeben. Gesunde Wirtszellen sind genetisch von Natur aus stabiler als Krebszellen, was bedeutet, dass sie ein weniger variables Ziel für neuartige Therapien bieten könnten.

Östrogenrezeptor α (ERα) ist ein Protein, das in vielen verschiedenen Zelltypen im gesamten Körper vorkommt. Seine Aktivität ist an mehreren Aspekten der normalen menschlichen Physiologie beteiligt, einschließlich des Wachstums und der Entwicklung weiblicher Reproduktionsgewebe, der Knochenintegrität, der kardiovaskulären und zentralnervösen Funktionen, der normalen Brustentwicklung und der Immunantwort.

Studien haben seit langem darauf hingewiesen, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der Immunantwort auf Krebs mit zirkulierenden Steroidhormonen zusammenhängen könnten. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2018, die randomisierte Studien zu ICB-Medikamenten bei verschiedenen Krebsarten – einschließlich Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenzellkrebs (Nierenkrebs), Urothelkarzinom (Blasenkrebs), Kopf-Hals-Karzinom, Magenkarzinom und Mesotheliom – auswertete, ergab, dass die Gesamtüberlebensraten für Männer erheblich höher waren als die für Frauen. Diese Analyse schloss jedoch klinische Studien zu Anti–PD-L1-Medikamenten aus, und eine neuere Metaanalyse ergab, dass das Geschlecht des Patienten nicht mit der ICB-Wirksamkeit assoziiert war. Die Debatte über echte geschlechtsspezifische Unterschiede in der Immuntherapieantwort bleibt ungelöst.

Trotzdem deuten Erkenntnisse von Patientinnen und Patienten, die keine ICB-Therapie erhalten haben, darauf hin, dass hohe Östrogenspiegel und ERα-Signalgebung das Risiko erhöhen, bei Frauen ein Melanom zu entwickeln. Umgekehrt hatten Frauen mit Brustkrebs, die eine adjuvante Antiöstrogen-Therapie erhalten hatten, ein geringeres Risiko, ein zweites, primäres Melanom zu entwickeln, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die in diesem Kommentar vorgestellte Studie (von Chakraborty und Kollegen) ist besonders relevant, weil Männer ebenfalls zirkulierende Östrogene haben, was bedeutet, dass die Ergebnisse auf Krebsarten bei beiden Geschlechtern anwendbar sein könnten.

Studienmethoden: Wie Forscher ERα und Melanom untersuchten

Die Forscher begannen mit der Analyse transkriptomischer Datensätze – genetische Informationen, die zeigen, welche Gene aktiv sind – von Patientinnen und Patienten mit Melanom. Ihr Ziel war es zu testen, ob es Korrelationen zwischen bestimmten Immunzell-"Signaturen" im Tumor und dem Ansprechen der Patientinnen und Patienten auf die ICB-Therapie gab.

Sie konzentrierten sich auf zwei Arten von unterdrückenden myeloiden Zellen, die häufig in der Tumormikroumgebung vorkommen: myeloide suppressive Zellen (MDSCs) und tumorassoziierte Makrophagen (TAMs). Makrophagen sind Immunzellen, die normalerweise helfen, Infektionen zu beseitigen, aber in Tumoren können sie "umprogrammiert" werden, um das Tumorwachstum zu unterstützen.

Die wichtigsten Erkenntnisse aus dieser Analyse waren:

• MDSC-Signaturen waren nicht prädiktiv für das Ansprechen einer Patientin oder eines Patienten auf die ICB-Therapie.
• Eine Signatur für polarisierte TAMs (Makrophagen, die zu einem bestimmten Aktivierungszustand gewechselt haben) war mit dem Ansprechen assoziiert.
• Spezifisch war die Anreicherung der M1-Makrophagen-Gen-Signatur – aber nicht der M2-Signatur – mit einem besseren Ansprechen auf die ICB-Therapie assoziiert.
• Die M1/M2-Verhältnis-Gen-Signatur war mit einem besseren Gesamtüberleben bei Patientinnen und Patienten mit Melanom, die eine ICB-Therapie erhielten, assoziiert.

M1-Makrophagen gelten allgemein als "pro-inflammatorisch" und helfen bei der Bekämpfung von Tumoren, während M2-Makrophagen "anti-inflammatorisch" sind und das Tumorwachstum fördern. Ein höheres M1/M2-Verhältnis deutet auf eine Tumorumgebung hin, die für einen Immunangriff günstiger ist.

Aufbauend auf diesen Beobachtungen stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die ERα-Signalgebung die Tumormikroumgebung moduliert und zu einer ICB-Resistenz führt. Sie testeten diese Theorie mit Melanom als Modell, da Melanomzellen selbst vernachlässigbare Mengen an ERα exprimieren – ein wichtiges Detail. Dies ermöglichte es den Forschern, die Effekte der Östrogensignalgebung auf die umgebenden Immunzellen zu isolieren und nicht direkt auf die Krebszellen, wodurch sie etablierten, was Wissenschaftler als krebszell-extrinsischen Mechanismus bezeichnen.

Wichtige Erkenntnisse: Östrogen fördert die Immunsuppression

Die präklinischen Studien erbrachten mehrere entscheidende Ergebnisse. Zunächst verwendeten die Forscher drei separate syngene Maus-Melanommodelle — Mausmodelle, bei denen das Immunsystem vollständig intakt ist, was die Untersuchung von Immunantworten ermöglicht. In diesen Modellen behandelten sie tumortragende Mäuse, die einer Ovariektomie (Entfernung der Eierstöcke zur Beseitigung des natürlichen Östrogens) unterzogen worden waren, mit 17β-Estradiol (E2), der wirksamsten Form von Östrogen. Die E2-Behandlung führte in allen Modellen zu einem verstärkten Tumorwachstum.

Sie verwendeten zudem ein autochthones (spontan entstehendes) Mausmodell für Melanom, das durch die aktivierte B-Raf^V600E-Mutation und den homozygoten Verlust des Pten-Gens getrieben wird. Auch hier führte die E2-Behandlung zu einem verstärkten Tumorwachstum.

Um zu verstehen, wie Östrogen das Tumorwachstum förderte, führten die Forscher eine RNA-Seq-Analyse (eine Technik zur Messung der Genexpression) an tumorinfiltrierenden Immunzellen durch. Sie stellten fest, dass die E2-Behandlung zu erheblichen Veränderungen in den Genexpressionsmustern von tumoreigenen Makrophagen führte. Wenn sie ERα spezifisch aus myeloischen Zellen in Mäusen eliminierten, kehrten sich die immunsuppressiven Effekte um.

Dies führte die Forscher zu einer klaren Schlussfolgerung: ERα-Signaling erhöht die immunsuppressiven Aktivitäten von tumorinfiltrierenden myeloischen Zellen. Vereinfacht ausgedrückt „lehrt“ Östrogen, wenn es an seinen Rezeptor auf Makrophagen innerhalb des Tumors bindet, diese Makrophagen, die Aktivität sowohl von CD4+- als auch von CD8+-T-Zellen zu unterdrücken — genau jene Zellen, die das Immunsystem zur Abtötung von Krebs benötigt. Dies ist eine direkte Wirkung von Östrogen auf Makrophagen, die die Proliferation und Aktivität von T-Zellen unterdrückt.

Fulvestrant: Blockade von Östrogen zur Steigerung der Immuntherapie

Da festgestellt wurde, dass ERα-Signaling die Immunantwort unterdrückt, stellten die Forscher die logische nächste Frage: Könnte die Blockade von ERα durch ein Medikament die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern?

Sie wandten sich fulvestrant (Handelsname Faslodex) zu, einem selektiven Östrogenrezeptor-Downregulator (SERD), der bereits zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen ist. Im Gegensatz zu Medikamenten, die einfach die Bindung von Östrogen blockieren (wie Tamoxifen), führen SERDs zum Abbau des Östrogenrezeptors und entfernen ihn im Wesentlichen aus der Zelle.

Die Ergebnisse waren beeindruckend. In allen drei syngenen Melanommodellen wurde bei alleiniger Gabe von Fulvestrant eine erhebliche Hemmung des Tumorwachstums beobachtet, in einer Dosis, die mit der bei Patientinnen mit Brustkrebs verwendeten vergleichbar ist. Das bedeutet, dass Fulvestrant allein — ohne jegliche Immuntherapie — das Melanomwachstum verlangsamen konnte, indem es das ERα-Signaling blockierte und die Immunsuppression aufhob.

Noch vielversprechender war der Kombinationsansatz. Die Forscher testeten Fulvestrant in Kombination mit einer Anti-PD-1-Immuntherapie (einem Checkpoint-Inhibitor, der das Protein für den programmierten Zelltod 1 anspricht) in sowohl PD-1-sensitiven als auch PD-1-resistenten Melanommodellen. In beiden Modellen übertraf die Kombination jeweils einzelne Wirkstoffe allein.

Dies ist eine entscheidende Erkenntnis. Die Tatsache, dass Fulvestrant die Sensitivität in einem PD-1-resistenten Modell wiederherstellen konnte, legt nahe, dass die Zugabe einer Antiöstrogen-Therapie den etwa 60–70 % der Patientinnen helfen könnte, die zunächst nicht auf eine Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) ansprechen, sowie jenen, deren Tumoren im Laufe der Zeit resistent werden.

Zusammenfassend deuten die In-vivo-Studien (an lebenden Tieren) darauf hin, dass die pharmakologische Targeting von ERα die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbessern kann — ein Ergebnis mit direkten Auswirkungen auf klinische Studien am Menschen.

Estron vs. Estradiol: Zwei Östrogene, unterschiedliche Wirkungen

Die Autoren des Kommentars heben zudem eine wichtige wissenschaftliche Nuance hervor: Nicht alle Östrogene sind gleich. Ein entscheidendes Problem bei der Bewertung dieser Forschung betrifft die Wahl des untersuchten Östrogens. Aktuelle Daten haben gezeigt, dass Estron (E1) — das nach den Wechseljahren dominierende Östrogen — nicht einfach eine etwas schwächere Version von Estradiol (E2) ist. Stattdessen löst E1 ein kritisch unterschiedliches, durch ERα reguliertes Transkriptom (Muster der Genaktivierung) aus, mit einem Schwerpunkt auf proinflammatorischen Signalwegen, die durch ein Signalmolekül namens NF-κB vermittelt werden.

Hier ist die relevante Biologie in einfacheren Worten:

• Vor den Wechseljahren produzieren die Eierstöcke große Mengen an Estradiol (E2), dem biologisch wirksamsten Östrogen.
• Nach den Wechseljahren nimmt die Produktion von E2 in den Eierstöcken drastisch ab, und Estron (E1) wird zum dominierenden Östrogen. E1 wird aus adrenalem Androstendion durch das Enzym Aromatase synthetisiert, vorwiegend im Fettgewebe.
• Bei Fettleibigkeit bleibt die Synthese von Androstendion unverändert, aber seine Umwandlung (Aromatisierung) zu E1 im Fettgewebe nimmt zu.
• Folglich haben Frauen mit Fettleibigkeit zwei- bis viermal höhere E1-Spiegel als Frauen mit normalem Körpergewicht.
• Sowohl Fettleibigkeit als auch hohe E1-Spiegel korrelieren mit einem erhöhten Risiko für östrogenrezeptor-positive Brustkrebserkrankungen nach den Wechseljahren.

Adipozyten (Fettzellen) spielen eine aktive Rolle in diesem Prozess. Sie vermitteln Entzündungen und Immunsuppression, indem sie NF-κB aktivieren und Zytokine (zelluläre Signalproteine) induzieren. Fettgewebe setzt Zytokine frei, die Makrophagen und T-Zellen rekrutieren, wodurch chronische Entzündungen ausgelöst werden. Eine vergrößerte Population von Präadipozyten produziert proinflammatorische Zytokine, darunter IL-6, IL-8 und CCL2, die die Proliferation von Präadipozyten vorantreiben und IL-1β und TNF-α stimulieren, wodurch ein Entzündungszyklus aufrechterhalten wird, der das Tumorwachstum fördert.

Neuere Experimente in Brustkrebsmodellen deuten darauf hin, dass die tumorfördernden Aktivitäten von E2 weit geringer sind als die von E1. Dies könnte den Mechanismus erklären, durch den die Inaktivierung von Rezeptoren durch SERDs (wie Fulvestrant) die proinflammatorische und immunsuppressive Umgebung innerhalb der Tumore verringert.

Das Verständnis dieses Unterschieds eröffnet die Möglichkeit, die Östrogenproduktion vollständig zu blockieren, anstatt nur den Rezeptor zu blockieren. Dies könnte bei postmenopausalen Frauen durch einen Aromatasehemmer (AI) erreicht werden—Medikamente wie Letrozol, Anastrozol oder Exemestan, die das Enzym blockieren, das für die Umwandlung von Androgenen in Östrogene verantwortlich ist. Bei prämenopausalen Frauen könnte eine ovarielle Suppressionstherapie (unter Verwendung von Medikamenten oder Chirurgie, um die östrogenproduzierende Funktion der Eierstöcke zu stoppen) mit einem Aromatasehemmer kombiniert werden, um eine umfassendere Blockade sowohl von E1 als auch von E2 zu erreichen.

Klinische Implikationen: Was dies für Brustkrebspatientinnen bedeutet

Die ICB-Therapie hat sich bei vielen soliden Tumoren als wirksam erwiesen, ihre Effektivität bei der Behandlung von Brustkrebs war jedoch bescheiden. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund des neuen Verständnisses relevant, dass ERα extrazelluläre Wirkungen auf die Krebszellen hat—das bedeutet, dass Östrogen das Tumorwachstum nicht durch direkte Stimulation der Krebszellen fördern kann, sondern indem es die Fähigkeit des Immunsystems unterdrückt, diese Zellen zu bekämpfen.

Berücksichtigen Sie diese wichtigen Fakten zur Brustkrebsbehandlung:

• Antiestrogene Therapien (wie Tamoxifen und Aromatasehemmer) sind wirksam bei ER-positivem Brustkrebs, sie wirken jedoch nicht bei Patientinnen mit ER-negativem Brustkrebs, einschließlich dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC).
• Fast ein Drittel der Patientinnen mit ER-positiver Erkrankung hat keinen Nutzen von der Antiestrogen-Therapie.
• Alle Patientinnen mit ER-positivem metastasiertem Mammakarzinom (MBC) entwickeln im Laufe der Zeit eine Refraktärität (Resistenz) gegenüber allen bekannten Antiestrogenen.

Aufgrund dieser Einschränkungen haben mehrere klinische Studien die Einzeltherapie mit ICB bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs untersucht. Die Ergebnisse waren ernüchternd, aber aufschlussreich:

• In der KEYNOTE-086-Studie betrug die Ansprechrate auf die Einzeltherapie mit Pembrolizumab bei zuvor behandeltem metastasiertem dreifach-negatives Mammakarzinom (mTNBC) nur 5,3 %. Eine Untergruppe von Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren, die nicht zuvor behandelt worden waren, hatte jedoch eine objektive Ansprechrate (ORR) von 21,4 %.
• In der KEYNOTE-028-Studie führte die Einzeltherapie mit Pembrolizumab bei PD-L1-positivem fortgeschrittenem ER-positivem Brustkrebs zu einer ORR von 12,0 %.

Obwohl diese gesamten Ansprechraten bescheiden sind, erreichen ausgewählte Patientinnen dauerhafte Antworten—das bedeutet, dass ihre Tumore schrumpfen und über längere Zeiträume kontrolliert bleiben. Die Herausforderung besteht darin, diese Patientinnen zu identifizieren und Wege zu finden, um Nicht-Ansprechende in Ansprechende zu verwandeln.

Die Autoren des Kommentars weisen darauf hin, dass ER-positiver Brustkrebs im Vergleich zu TNBC als relativ immunologisch "kalt" gilt. Das bedeutet, dass ER-positive Tumore tendenziell folgende Merkmale aufweisen:

• Geringere Spiegel von CD8+-T-Zellen und tumorinfiltrierende Lymphozyten (killer T-Zellen, die in den Tumor eingedrungen sind)
• Weniger PD-L1-Positivität sowohl auf Tumorzellen als auch auf Immunzellen
• Eine niedrigere somatische Mutationslast (weniger genetische Mutationen, was bedeutet, dass weniger abnormale Proteine vorhanden sind, die das Immunsystem als fremd erkennen kann)

Bisher wurden klinische Studien zur Prüfung von ICB bei Brustkrebs hauptsächlich bei Patientinnen mit mTNBC oder ER-positivem MBC durchgeführt, die bereits refraktär gegenüber Antiestrogen-Therapien geworden sind. Das bedeutet, dass die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit Antiestrogenen noch nicht getestet wurde—und angesichts der neuen Erkenntnisse könnte sie sich bei genau diesen Patientengruppen als hochwirksam erweisen.

Vielleicht am interessantesten ist die Möglichkeit, dass Medikamente wie Fulvestrant eine Rolle bei Tumoren spielen könnten, bei denen die Krebszellen selbst ER-negativ sind, wie TNBC oder Melanom. Da die immunsuppressiven Effekte von Östrogen durch Immunzellen in der Tumormikroumgebung vermittelt werden—nicht durch die Krebszellen selbst—könnte die Blockade von ERα in Immunpatientinnen unabhängig davon zugute kommen, ob ihre Tumore Östrogenrezeptoren exprimieren.

Studienlimitierungen: Was diese Forschung nicht beweisen kann

Es ist wichtig zu verstehen, dass die in diesem Kommentar hervorgehobene Studie eine präklinische Untersuchung ist – die Experimente wurden an Mäusen durchgeführt und Patientendaten retrospektiv analysiert. Obwohl die Ergebnisse überzeugend sind, können sie nicht direkt beweisen, dass Antiestrogene die Ergebnisse der Immuntherapie beim Menschen verbessern werden.

Die spezifischen Einschränkungen umfassen:

• Tiermodelle bilden die menschliche Krankheit nicht perfekt ab. Murine Melanommodelle sind zwar wertvoll, erfassen jedoch nicht die volle Komplexität menschlicher Tumore, des menschlichen Immunsystems oder der Auswirkungen jahrelanger Östrogenexposition.
• Die Transkriptom-Analyse war korrelativ. Die Assoziation zwischen M1/M2-Makrophagen-Verhältnissen und der Antwort auf ICB beweist keine Ursache-Wirkungs-Beziehung.
• Geschlechtsspezifische Unterschiede in der ICB-Antwort bleiben umstritten. Während frühere Daten darauf hindeuteten, dass Männer besser ansprechen, haben neuere Metaanalysen dies nicht bestätigt, sodass die Rolle des Östrogens bei der menschlichen ICB-Antwort noch nicht vollständig geklärt ist.
• Fulvestrant wurde noch nicht in Kombination mit ICB bei menschlichen Krebspatienten getestet. Die vielversprechenden Ergebnisse an Mäusen müssen in klinischen Studien bestätigt werden.
• Der Kommentar unterscheidet zwischen E1 und E2, aber die meisten vorhandenen klinischen Daten zu Östrogen und Krebs haben sich auf E2 konzentriert. Es sind weitere Forschungen zur spezifischen Rolle von E1 bei der Immunsuppression erforderlich.

Darüber hinaus handelt es sich um einen Kommentarartikel, nicht um eine Originalforschungspublikation. Er fasst die Ergebnisse der Studie von Chakraborty und Kollegen zusammen und interpretiert sie, indem er sie in einen größeren wissenschaftlichen Kontext stellt. Die geäußerten Standpunkte sind die fachkundigen Interpretationen der Autoren und keine direkten experimentellen Ergebnisse.

Empfehlungen: Was Patienten wissen und fragen sollten

Für Patienten, die derzeit eine Krebsbehandlung erhalten oder in Erwägung ziehen, bietet diese Forschung sowohl Hoffnung als auch einen praktischen Kontext. Obwohl auf der Grundlage dieser einzelnen Studie keine sofortigen Änderungen in der klinischen Praxis gerechtfertigt sind, weisen die Ergebnisse auf wichtige zukünftige Richtungen hin:

1. Für Patienten mit Brustkrebs: Wenn Sie eine metastasierte Erkrankung haben und Standard-Antiestrogen-Therapien ausgeschöpft haben, fragen Sie Ihren Onkologen, ob klinische Studien mit Immuntherapie verfügbar sind. Die Kombination von Antiestrogenen mit ICB wurde in Studien noch nicht getestet, aber dies ist ein Bereich mit aktivem Interesse.
2. Für Patienten mit Melanom: Wenn Sie nicht auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren angesprochen haben oder Resistenzen entwickelt haben, besprechen Sie mit Ihrem Onkologieteam, ob klinische Studien Kombinationstherapien einschließlich hormoneller Wirkstoffe untersuchen.
3. Für Patienten mit dreifach-negativem Mammakarzinom: Obwohl Ihre Tumorzellen möglicherweise keine Östrogenrezeptoren exprimieren, deutet die neue Forschung darauf hin, dass die Östrogensignalgebung in Immunzellen die Fähigkeit Ihres Tumors, der Immunabwehr zu entgehen, noch beeinflussen könnte. Das bedeutet, dass eine Antiestrogen-Therapie someday auch bei ER-negativen Erkrankungen vorteilhaft sein könnte.
4. Verstehen Sie den Kontext: Eine Ansprechrate von 5,3 % oder 12,0 % in Brustkrebsstudien klingt niedrig, aber es ist wichtig zu bedenken, dass einige Patienten dauerhafte Ansprechreaktionen erleben – das bedeutet langfristigen Nutzen. Forscher arbeiten daran zu identifizieren, welche Patienten am ehesten profitieren und wie diese Gruppe vergrößert werden kann.
5. Lebensstil-Aspekte: Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, erhöhten Estron-Spiegeln und einem erhöhten Krebsrisiko (insbesondere ER-positivem Brustkrebs nach der Menopause) unterstreicht die Bedeutung eines gesunden Körpergewichts. Dies ist kein medizinischer Rat, während der Behandlung eine Crash-Diät zu beginnen, aber es ist ein Faktor, den Sie mit Ihrem Behandlungsteam besprechen sollten.
6. Achten Sie auf klinische Studien: Der Kommentar stellt ausdrücklich fest, dass diese Ergebnisse "eine Begründung für menschliche Studien liefern, um die Kombination von Antiestrogenen mit ICB zu testen." Patienten, die an neuartigen Behandlungen interessiert sind, sollten ihre Onkologen nach klinischen Studienregistern fragen und prüfen, ob sie für kommende Studien in Frage kommen.

Es ist auch erwähnenswert, dass Fulvestrant bereits ein zugelassener, gut verstandener Wirkstoff mit einem bekannten Sicherheitsprofil ist. Dies könnte den Weg zu klinischen Studien beschleunigen, da Forscher die Dosierung, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen des Arzneimittels bereits kennen, was die Zeit verkürzen könnte, die benötigt wird, um diese Kombinationstherapie zu den Patienten zu bringen.

Schließlich sollten Patienten verstehen, dass sich die Wissenschaft Schritt für Schritt entwickelt. Der Weg von Tiermodellen zu klinischen Studien am Menschen ist ein notwendiger Pfad, und obwohl er langsam erscheinen mag, legt jeder Schritt das Fundament für sicherere und wirksamere Behandlungen. Die in diesem Kommentar hervorgehobenen Erkenntnisse stellen einen solchen wichtigen Schritt dar.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine Immun-Checkpoint-Blockade und warum versagt sie manchmal?

Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) nutzt Medikamente wie pembrolizumab oder nivolumab, um die Bremse der T-Zellen zu lösen, damit sie Krebs angreifen können. Viele Tumoren sprechen jedoch überhaupt nicht an (intrinsische Resistenz) oder hören später auf zu sprechen (erworbene Resistenz). ICB kann auch schwere Nebenwirkungen durch eine Überaktivierung des Immunsystems verursachen, wie beispielsweise Lungen- oder Dickdarmentzündungen.

Wie beeinflusst Östrogen die Fähigkeit des Immunsystems, Krebs zu bekämpfen?

Östrogen bindet an Rezeptoren auf Makrophagen im Tumor und 'lehrt' diese, CD4+- und CD8+-T-Zellen, die für die Abtötung von Krebs benötigten Immunzellen, zu unterdrücken. Dies geschieht über die Signalgebung des Östrogenrezeptors α (ERα) in diesen Immunzellen. Die Blockade dieser Signalgebung kann diese Immunsuppression aufheben und den T-Zellen helfen, den Tumor anzugreifen.

Was ist Fulvestrant und wie könnte es bei der Immuntherapie helfen?

Fulvestrant ist ein bereits für die Behandlung von Brustkrebs zugelassenes Medikament. Es baut Östrogenrezeptoren ab, anstatt sie nur zu blockieren. In Mausmodellen mit Melanom verlangsamtete Fulvestrant allein das Tumorwachstum. In Kombination mit einer Immuntherapie gegen PD-1 wirkte es sogar in Tumoren, die gegen eine alleinige Anti-PD-1-Therapie resistent waren, was darauf hindeutet, dass es die Ansprechrate auf die Immuntherapie steigern könnte.

Könnte eine Antiestrogen-Therapie auch beim dreifach-negativen Mammakarzinom helfen, obwohl diese Tumoren ER-negativ sind?

Ja, möglicherweise. Diese Forschung zeigt, dass Östrogen das Tumorwachstum fördern kann, indem es auf Immunzellen im Tumorumfeld einwirkt und nicht direkt auf die Krebszellen. Daher könnte die Blockade der Östrogensignalgebung in Immunzellen auch dann dem Immunsystem helfen, den Krebs zu bekämpfen, wenn ein Tumor keine Östrogenrezeptoren besitzt. Dies wurde jedoch noch nicht am Menschen nachgewiesen.

Was sollten Melanompatienten, die nicht auf eine Immuntherapie angesprochen haben, aus dieser Forschung mitnehmen?

In Mausmodellen stellte die Zugabe von Fulvestrant die Empfindlichkeit gegenüber Anti-PD-1 in resistenten Melanomtumoren wieder her. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination von Antiestrogen-Medikamenten mit einer Immuntherapie einigen Patienten helfen könnte, die zunächst nicht ansprechen oder eine Resistenz entwickeln. Diese Kombination wurde jedoch noch nicht in humanen Studien getestet; Patienten sollten daher ihren Onkologen bezüglich klinischer Studienmöglichkeiten fragen.

Was sind die Einschränkungen dieser Forschung zur Östrogenwirkung und Immuntherapie?

Dies war eine präklinische Studie an Mäusen, nicht am Menschen. Mausmodelle erfassen die menschliche Erkrankung nicht vollständig. Die Analyse der Gen-Signatur war korrelativ und kein Beweis für Ursache und Wirkung. Außerdem sind geschlechtsspezifische Unterschiede im Ansprechen auf die Immuntherapie nach wie vor umstritten. Fulvestrant in Kombination mit einer Immuntherapie wurde noch nicht an menschlichen Patienten getestet, sodass klinische Studien erforderlich sind, um diese Erkenntnisse zu bestätigen.

Gibt es klinische Studien, die Antiestrogene mit einer Immuntherapie kombinieren?

Der Artikel besagt, dass noch keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die Antiestrogene in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren testen. Die Erkenntnisse liefern jedoch eine starke Begründung für derartige Studien. Da Fulvestrant bereits ein zugelassenes Medikament mit einem bekannten Sicherheitsprofil ist, könnten Forscher möglicherweise schneller Studien entwerfen. Patienten, die an neuen Behandlungsmöglichkeiten interessiert sind, sollten ihren Onkologen bezüglich Studienregistern fragen.

Sollte ich eine zweite Meinung zur Ergänzung meiner Immuntherapie beim Melanom oder Mammakarzinom um Antiestrogen-Therapie einholen?

Eine zweite Meinung kann wertvoll sein, wenn Sie an Melanom oder Brustkrebs erkrankt sind und erwägen, ob eine Antiestrogen-Therapie Ihr Ansprechen auf die Immuntherapie verbessern könnte. Forschungen in Mausmodellen zeigen, dass die Blockade der Östrogenrezeptor-Signalgebung mit Fulvestrant das Tumorwachstum verlangsamen und die Anti-PD-1-Immuntherapie verstärken kann, selbst bei resistenten Tumoren. Da diese Kombination jedoch noch nicht in humanen Studien getestet wurde, existiert keine Standardempfehlung. Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu verstehen, ob Sie möglicherweise für klinische Studien geeignet sind, die diesen Ansatz untersuchen, und Ihr Tumorumfeld zu überprüfen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Patienten sollten alle Behandlungsentscheidungen mit ihrem onkologischen Behandlungsteam besprechen.