Comment la signalisation des œstrogènes aide le cancer à se cacher du système immunitaire : ce que les patients doivent savoir

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi l'immunothérapie échoue parfois
• Le lien avec les œstrogènes : comment l'ERα façonne le microenvironnement tumoral
• Méthodologie de l'étude : comment les chercheurs ont étudié l'ERα et le mélanome
• Résultats clés : les œstrogènes alimentent la suppression immunitaire
• Fulvestrant : bloquer les œstrogènes pour renforcer l'immunothérapie
• Estrone vs. Estradiol : deux œstrogènes, des effets différents
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patientes atteintes d'un cancer du sein
• Limites de l'étude : ce que cette recherche ne peut pas prouver
• Recommandations : ce que les patients doivent savoir et demander
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La signalisation du récepteur aux œstrogènes dans les macrophages supprime les lymphocytes T CD8+, aidant ainsi les tumeurs à échapper à l'attaque immunitaire.
• Dans des modèles de mélanome chez la souris, le fulvestrant seul a ralenti la croissance tumorale ; combiné à un anti-PD-1, il a été efficace même dans les tumeurs résistantes.
• Un traitement anti-œstrogénique pourrait aider les patients dont les tumeurs ne possèdent pas de récepteurs aux œstrogènes, car l'effet porte sur les cellules immunitaires.
• L'association fulvestrant et immunothérapie n'a pas encore été testée chez l'homme ; des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
• L'obésité élève les niveaux d'estrone, ce qui peut favoriser l'inflammation et le risque de cancer ; il est donc conseillé de maintenir un poids santé.

Contexte : pourquoi l'immunothérapie échoue parfois

Les thérapies par blocage des points de contrôle immunitaires (BCPI) sont désormais un traitement standard pour de nombreuses tumeurs solides. Ces médicaments fonctionnent en « relâchant les freins » du système immunitaire, permettant aux lymphocytes T de l'organisme de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses. Des médicaments tels que le pembrolizumab (Keytruda), le nivolumab (Opdivo) et d'autres ont transformé la prise en charge des cancers, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du rein et le cancer de la vessie.

Cependant, la réalité est plus complexe. Si certains patients obtiennent des réponses exceptionnelles et durables, beaucoup d'autres n'en tirent aucun bénéfice. Deux problèmes majeurs limitent l'efficacité des BCPI : la résistance intrinsèque (la tumeur ne répond pas dès le départ) et la résistance acquise (la tumeur répond initialement, puis cesse de répondre). De plus, les BCPI peuvent déclencher des effets secondaires potentiellement mortels liés à une hyperactivation du système immunitaire, tels qu'une inflammation sévère des poumons, du côlon ou d'autres organes.

C'est pourquoi les chercheurs recherchent urgemment des stratégies alternatives capables de favoriser les réponses aux BCPI sans augmenter la toxicité. Une piste prometteuse, explorée dans l'étude mise en lumière par ce commentaire, implique l'œstrogène — une hormone que la plupart des gens associent à la reproduction, mais qui joue également un rôle puissant sur le système immunitaire.

Le lien avec les œstrogènes : comment le récepteur α aux œstrogènes (ERα) façonne l'environnement tumoral

L'une des limites du traitement conventionnel du cancer est qu'il ne prend pas pleinement en compte les interactions entre les cellules tumorales et leur environnement environnant, appelé microenvironnement tumoral (MET). La plupart des thérapies ciblées se concentrent sur les cellules cancéreuses elles-mêmes, ignorant les cellules de soutien essentielles de l'« hôte » — y compris les cellules immunitaires, les vaisseaux sanguins et les adipocytes — qui entourent la tumeur. Les cellules hôtes saines sont intrinsèquement plus stables génétiquement que les cellules cancéreuses, ce qui signifie qu'elles pourraient offrir une cible moins variable pour les thérapies émergentes.

Le récepteur α aux œstrogènes (ERα) est une protéine présente dans de nombreux types cellulaires différents à travers le corps. Son activité intervient dans de multiples aspects de la physiologie humaine normale, notamment la croissance et le développement des tissus reproducteurs féminins, l'intégrité osseuse, les fonctions cardiovasculaires et du système nerveux central, le développement mammaire (sein) normal et la réponse immunitaire.

Des études ont longtemps suggéré que les différences liées au sexe dans les réponses immunitaires au cancer pourraient être liées aux hormones stéroïdiennes circulantes. Une méta-analyse de 2018 évaluant des essais randomisés d'agents BCPI sur plusieurs types de cancers — y compris le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer rénale (rein), le cancer urothélial (vessie), le cancer des voies aérodigestives supérieures, le cancer gastrique et le mésothéliome — a révélé que les taux de survie globale chez les hommes étaient nettement supérieurs à ceux des femmes. Toutefois, cette analyse excluait les essais cliniques portant sur les médicaments anti-PD-L1, et une méta-analyse plus récente a montré que le sexe du patient n'était pas associé à l'efficacité des BCPI. Le débat concernant de véritables différences liées au sexe dans la réponse à l'immunothérapie reste non résolu.

Néanmoins, les preuves issues des patients qui n'ont pas reçu de thérapie par BCPI suggèrent que des niveaux élevés d'œstrogènes et la signalisation via l'ERα augmentent le risque de développer un mélanome chez les femmes. Inversement, les femmes atteintes d'un cancer du sein ayant reçu une thérapie anti-œstrogénique adjuvante avaient un risque plus faible de développer un second mélanome primaire par rapport à la population générale. L'étude présentée dans ce commentaire (par Chakraborty et collègues) est particulièrement pertinente car les hommes ont également des œstrogènes circulants, ce qui signifie que les résultats pourraient s'appliquer aux cancers touchant les deux sexes.

Méthodologie de l'étude : comment les chercheurs ont étudié l'ERα et le mélanome

Les chercheurs ont commencé par analyser des ensembles de données transcriptomiques — des informations génétiques indiquant quels gènes sont actifs — chez des patients atteints de mélanome. Leur objectif était de tester s'il existait des corrélations entre des « signatures » spécifiques de cellules immunitaires dans la tumeur et la manière dont les patients répondaient à la thérapie par BCPI.

Ils se sont concentrés sur deux types de cellules myéloïdes suppressives couramment trouvées dans le microenvironnement tumoral : les cellules myéloïdes suppressives d'origine médullaire (MDSC) et les macrophages associés à la tumeur (MAT). Les macrophages sont des cellules immunitaires qui aident normalement à éliminer les infections, mais dans les tumeurs, elles peuvent être « reprogrammées » pour soutenir la croissance du cancer.

Les principaux résultats de cette analyse étaient :

• Les signatures MDSC n'étaient pas prédictives de la réponse d'un patient à la thérapie par BCPI.
• Une signature pour les MAT polarisés (macrophages qui ont basculé vers un état d'activation spécifique) était associée à la réponse.
• Plus précisément, l'enrichissement de la signature génique des macrophages M1 — mais pas celle des M2 — était associé à de meilleures réponses à la thérapie par BCPI.
• La signature génique du rapport M1/M2 était associée à une meilleure survie globale chez les patients atteints de mélanome recevant une thérapie par BCPI.

Les macrophages M1 sont généralement considérés comme « pro-inflammatoires » et aident à combattre les tumeurs, tandis que les macrophages M2 sont « anti-inflammatoires » et favorisent la croissance tumorale. Un rapport M1/M2 plus élevé indique un environnement tumoral plus favorable à l'attaque immunitaire.

S'appuyant sur ces observations, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la signalisation via l'ERα modulait le microenvironnement tumoral, conduisant à une résistance aux BCPI. Ils ont testé cette théorie en utilisant le mélanome comme modèle, car les cellules de mélanome elles-mêmes expriment des niveaux négligeables d'ERα — un détail important. Cela a permis aux chercheurs d'isoler les effets de la signalisation œstrogénique sur les cellules immunitaires environnantes plutôt que sur les cellules cancéreuses directement, établissant ce que les scientifiques appellent un mécanisme extrinsèque aux cellules cancéreuses.

Résultats clés : L'œstrogène favorise la suppression immunitaire

Les études précliniques ont produit plusieurs résultats critiques. Premièrement, les chercheurs ont utilisé trois modèles de mélanome murin syngénique distincts—des modèles chez la souris dans lesquels le système immunitaire est entièrement intact, permettant l'étude des réponses immunitaires. Dans ces modèles, ils ont traité des souris porteuses de tumeurs ayant subi une ovariectomie (ablation des ovaires, éliminant ainsi l'œstrogène naturel) avec 17β-estradiol (E2), la forme la plus puissante d'œstrogène. Le traitement par E2 a conduit à une augmentation de la croissance tumorale dans tous les modèles.

Ils ont également utilisé un modèle autochtone (se développant spontanément) de mélanome chez la souris, induit par la mutation activée B-Raf^V600E et la délétion homozygote du gène Pten. Là encore, le traitement par E2 a conduit à une augmentation de la croissance tumorale.

Pour comprendre comment l'œstrogène favorisait la croissance tumorale, les chercheurs ont réalisé un séquençage ARN (RNA-Seq) (une technique qui mesure l'expression des gènes) sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Ils ont constaté que le traitement par E2 provoquait des changements significatifs dans les profils d'expression des gènes au niveau des macrophages associés à la tumeur. Lorsqu'ils ont éliminé spécifiquement ERα des cellules myéloïdes chez les souris, les effets immunosuppresseurs ont été inversés.

Cela a conduit les chercheurs à une conclusion claire : la signalisation par ERα augmente les activités immunosuppressives des cellules myéloïdes infiltrant la tumeur. En termes simples, lorsque l'œstrogène se lie à son récepteur sur les macrophages au sein de la tumeur, il "apprend" à ces macrophages à supprimer l'activité des lymphocytes T CD4+ et CD8+—les cellules mêmes dont le système immunitaire a besoin pour tuer le cancer. Il s'agit d'un effet direct de l'œstrogène sur les macrophages qui supprime la prolifération et l'activité des lymphocytes T.

Fulvestrant : Bloquer l'œstrogène pour booster l'immunothérapie

Ayant établi que la signalisation par ERα supprime la réponse immunitaire, les chercheurs se sont posé une question logique suivante : Le blocage de ERα par un médicament pourrait-il améliorer l'efficacité de l'immunothérapie ?

Ils se sont tournés vers le fulvestrant (nom commercial Faslodex), un régulateur sélectif de la dégradation des récepteurs aux œstrogènes (SERD) qui est déjà approuvé pour le traitement du cancer du sein. Contrairement aux médicaments qui bloquent simplement la liaison de l'œstrogène (comme le tamoxifène), les SERD provoquent la dégradation du récepteur aux œstrogènes, l'éliminant essentiellement de la cellule.

Les résultats ont été frappants. Dans les trois modèles de mélanome syngénique, une inhibition substantielle de la croissance tumorale a été observée lorsque le fulvestrant était administré seul, à une dose comparable à celle utilisée chez les patients atteints de cancer du sein. Cela signifie que le fulvestrant seul—sans aucune immunothérapie—était capable de ralentir la croissance du mélanome en bloquant la signalisation par ERα et en levant la suppression immunitaire.

Encore plus prometteur était l'approche combinée. Les chercheurs ont testé le fulvestrant combiné à une immunothérapie anti-PD-1 (un inhibiteur de point de contrôle ciblant la protéine de mort cellulaire programmée 1) dans des modèles de mélanome sensibles et résistants au PD-1. Dans les deux modèles, la combinaison a surpassé chaque agent seul.

C'est une découverte critique. Le fait que le fulvestrant puisse restaurer la sensibilité dans un modèle résistant au PD-1 suggère que l'ajout d'un traitement anti-œstrogénique pourrait aider les environ 60 à 70 % des patients qui ne répondent pas à la thérapie par inhibiteurs de contrôle immunitaire (ICB) dès le départ, ainsi que ceux dont les tumeurs deviennent résistantes avec le temps.

Pris ensemble, les études in vivo (sur l'animal vivant) indiquent que cibler pharmacologiquement ERα peut améliorer l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires—un résultat ayant des implications directes pour les essais cliniques chez l'humain.

Estrone vs Estradiol : Deux œstrogènes, des effets différents

Les auteurs du commentaire soulèvent également une nuance scientifique importante : tous les œstrogènes ne se valent pas. Une question critique dans l'évaluation de cette recherche implique le choix de l'œstrogène étudié. Des données récentes ont montré que l'estrone (E1)—l'œstrogène qui domine après la ménopause—n'est pas simplement une version légèrement moins puissante de l'estradiol (E2). Au contraire, l'E1 provoque un transcriptome régulé par ERα critique différent (schéma d'activation des gènes), avec un accent mis sur les voies pro-inflammatoires médiées par une molécule de signalisation appelée NF-κB.

Voici la biologie pertinente en termes plus simples :

• Avant la ménopause, les ovaires produisent de grandes quantités d'estradiol (E2), l'œstrogène biologiquement le plus puissant.
• Après la ménopause, la production ovarienne d'E2 diminue considérablement, et l'estrone (E1) devient l'œstrogène dominant. L'E1 est synthétisé à partir de l'androstènedione surrénale par l'enzyme aromatase, principalement dans le tissu adipeux.
• En cas d'obésité, la synthèse d'androstèdione reste inchangée, mais sa conversion (aromatisation) en E1 dans le tissu adipeux augmente.
• Par conséquent, les femmes obèses ont des niveaux d'E1 deux à quatre fois plus élevés que les femmes de poids normal.
• L'obésité et les niveaux élevés d'E1 sont corrélés à un risque accru de cancer du sein récepteur d'œstrogène positif après la ménopause.

Les adipocytes (cellules graisseuses) jouent un rôle actif dans ce processus. Ils médiatisent l'inflammation et l'immunosuppression en activant NF-κB et en induisant des cytokines (protéines de signalisation cellulaire). Le tissu adipeux libère des cytokines qui recrutent les macrophages et les lymphocytes T, induisant une inflammation chronique. Une population d'préadipocytes élargie produit des cytokines pro-inflammatoires, notamment IL-6, IL-8 et CCL2, qui stimulent la prolifération des préadipocytes et activent IL-1β et TNF-α, perpétuant un cycle d'inflammation qui favorise la croissance tumorale.

Des expériences récentes sur des modèles de cancer du sein indiquent que les activités pro-tumorales de l'E2 sont bien moindres que celles de l'E1. Cela pourrait expliquer le mécanisme par lequel l'inactivation des récepteurs par les SERD (comme le fulvestrant) réduit l'environnement pro-inflammatoire et immunosuppresseur au sein des tumeurs.

Comprendre cette distinction ouvre la possibilité de bloquer entièrement la production d'œstrogènes plutôt que de simplement bloquer son récepteur. Cela pourrait être réalisé à l'aide d'un inhibiteur de l'aromatase (IA) — des médicaments comme le létrazole, l'anastrozole ou l'exémestane qui bloquent l'enzyme responsable de la conversion des androgènes en œstrogènes — chez les femmes ménopausées. Chez les femmes préménopausées, une thérapie de suppression ovarienne (utilisant des médicaments ou la chirurgie pour arrêter la production d'œstrogènes ovariens) pourrait être combinée à un inhibiteur de l'aromatase pour obtenir un blocage plus complet de l'E1 et de l'E2.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patientes atteintes d'un cancer du sein

La thérapie par ICB s'est révélée efficace pour de nombreuses tumeurs solides, mais son efficacité dans le traitement du cancer du sein a été modeste. Cela est particulièrement pertinent compte tenu de la nouvelle compréhension selon laquelle l'ERα a des effets extrinsèques aux cellules cancéreuses — c'est-à-dire que les œstrogènes peuvent favoriser la croissance tumorale non pas en stimulant directement les cellules cancéreuses, mais en supprimant la capacité du système immunitaire à combattre ces cellules.

Considérez ces faits importants concernant le traitement du cancer du sein :

• Les thérapies anti-œstrogéniques (comme le tamoxifène et les inhibiteurs de l'aromatase) sont efficaces pour les cancers du sein ER-positifs, mais elles ne fonctionnent pas chez les patientes atteintes de cancers du sein ER-négatifs, y compris le cancer du sein triple négatif (CSTN).
• Près d'un tiers des patientes atteintes d'une maladie ER-positive ne tirent aucun bénéfice de la thérapie anti-œstrogénique.
• Toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (CSM) ER-positif finissent par devenir résistantes à tous les anti-œstrogènes connus.

En raison de ces limites, plusieurs études cliniques ont exploré la thérapie par ICB en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les résultats ont été alarmants mais instructifs :

• Dans l'étude KEYNOTE-086, le taux de réponse à la pembrolizumab en monothérapie dans le cancer du sein triple négatif métastatique (CSNM) précédemment traité n'était que de 5,3 %. Cependant, un sous-groupe de patientes atteintes de tumeurs PD-L1-positives qui n'avaient pas reçu de traitement préalable présentait un taux de réponse objective (TRO) de 21,4 %.
• Dans l'étude KEYNOTE-028, la pembrolizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif avancé PD-L1-positif a produit un TRO de 12,0 %.

Bien que ces taux de réponse globaux soient modérés, certaines patientes obtiennent des réponses durables — c'est-à-dire que leurs tumeurs régressent et restent contrôlées pendant de longues périodes. Le défi consiste à identifier ces patientes et à trouver des moyens de transformer les non-répondeuses en répondeuses.

Les auteurs du commentaire notent que le cancer du sein ER-positif est considéré comme relativement « froid » sur le plan immunologique par rapport au CSTN. Cela signifie que les tumeurs ER-positives ont tendance à présenter :

• Des niveaux plus faibles de lymphocytes infiltrant la tumeur CD8+ (lymphocytes T tueurs qui ont pénétré dans la tumeur)
• Une positivité PD-L1 moindre sur les cellules tumorales et les cellules immunitaires
• Un fardeau mutationnel somatique plus faible (moins de mutations génétiques, ce qui signifie moins de protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître comme étrangères)

À ce jour, les essais cliniques testant l'ICB pour le cancer du sein ont été menés principalement chez des patientes atteintes d'un CSNM ou d'un CSM ER-positif qui sont devenues résistantes à la thérapie anti-œstrogénique. Cela signifie que la combinaison des ICB avec les anti-œstrogènes n'a pas encore été testée — et compte tenu des nouvelles découvertes, elle pourrait s'avérer très efficace précisément dans ces populations de patientes.

Peut-être la possibilité la plus intrigante est que des médicaments comme le fulvestrant pourraient jouer un rôle dans les tumeurs où les cellules cancéreuses elles-mêmes sont ER-négatives, telles que le CSTN ou le mélanome. Parce que les effets immunosuppresseurs des œstrogènes sont médiés par les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral — et non par les cellules cancéreuses — le blocage de l'ERα dans les cellules immunitaires pourrait bénéficier aux patientes, indépendamment du fait que leurs tumeurs expriment ou non des récepteurs aux œstrogènes.

Limites de l'étude : ce que cette recherche ne peut pas prouver

Il est important de comprendre que l'étude mise en lumière dans ce commentaire est une étude préclinique : les expériences ont été menées chez la souris et les données des patients ont été analysées de manière rétrospective. Bien que les résultats soient convaincants, ils ne peuvent pas prouver directement que les anti-œstrogènes amélioreront les résultats de l'immunothérapie chez l'homme.

Les limites spécifiques incluent :

• Les modèles animaux ne reproduisent pas parfaitement la maladie humaine. Les modèles de mélanome murin, bien que précieux, ne capturent pas toute la complexité des tumeurs humaines, du système immunitaire humain ou des effets d'une exposition aux œstrogènes sur plusieurs années.
• L'analyse transcriptomique était corrélative. L'association entre les ratios de macrophages M1/M2 et la réponse à l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ne prouve pas une relation de cause à effet.
• Les différences sexuelles dans la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires restent controversées. Bien que des données antérieures aient suggéré que les hommes répondent mieux, des méta-analyses plus récentes ne l'ont pas confirmé ; le rôle des œstrogènes dans les réponses humaines à l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n'est donc pas encore entièrement établi.
• Fulvestrant n'a pas encore été testé en association avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez des patients humains atteints de cancer. Les résultats prometteurs observés chez la souris doivent être confirmés par des essais cliniques.
• Le commentaire distingue l'E1 et l'E2, mais la plupart des données cliniques existantes sur les œstrogènes et le cancer se sont concentrées sur l'E2. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur le rôle spécifique de l'E1 dans l'immunosuppression.

De plus, il s'agit d'un article de commentaire, et non d'un article de recherche original. Il résume et interprète les résultats de l'étude de Chakraborty et ses collègues, en les replaçant dans un contexte scientifique plus large. Les points de vue exprimés sont des interprétations expertes des auteurs, et non des résultats expérimentaux directs.

Recommandations : ce que les patients doivent savoir et demander

Pour les patients qui suivent actuellement un traitement contre le cancer ou qui envisagent d'en commencer un, cette recherche offre à la fois de l'espoir et un contexte pratique. Bien qu'aucun changement immédiat des pratiques cliniques ne soit justifié sur la base de cette seule étude, les résultats orientent vers des orientations importantes pour l'avenir :

1. Pour les patients atteints d'un cancer du sein : Si vous avez une maladie métastatique et que vous avez épuisé les thérapies anti-œstrogéniques standard, demandez à votre oncologue si des essais cliniques impliquant l'immunothérapie sont disponibles. L'association d'anti-œstrogènes avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n'a pas encore été testée dans des essais, mais c'est un domaine d'intérêt actif.
2. Pour les patients atteints de mélanome : Si vous n'avez pas répondu aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou si vous avez développé une résistance, discutez avec votre équipe oncologique pour savoir si des essais cliniques explorent des approches combinées, y compris l'utilisation d'agents hormonaux.
3. Pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif : Même si vos cellules tumorales n'expriment pas de récepteurs aux œstrogènes, les nouvelles recherches suggèrent que la signalisation des œstrogènes dans les cellules immunitaires pourrait toujours affecter la capacité de votre tumeur à échapper au système immunitaire. Cela signifie que la thérapie anti-œstrogénique pourrait un jour être bénéfique même pour les maladies négatives aux récepteurs aux œstrogènes.
4. Comprendre le contexte : Un taux de réponse de 5,3 % ou 12,0 % dans les essais sur le cancer du sein peut sembler faible, mais il est important de se souvenir que certains patients obtiennent des réponses durables, c'est-à-dire un bénéfice à long terme. Les chercheurs s'efforcent d'identifier quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement et comment élargir ce groupe.
5. Considérations liées au mode de vie : Le lien entre l'obésité, les niveaux élevés d'estrone et le risque accru de cancer (en particulier le cancer du sein positif aux récepteurs aux œstrogènes après la ménopause) renforce l'importance de maintenir un poids santé. Il ne s'agit pas d'un conseil médical de commencer un régime drastique pendant le traitement, mais c'est un facteur qu'il convient d'aborder avec votre équipe soignante.
6. Surveillez les essais cliniques : Le commentaire indique explicitement que ces résultats « fournissent une justification pour des essais humains visant à tester l'association d'anti-œstrogènes avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ». Les patients intéressés par les traitements émergents devraient demander à leurs oncologues s'ils peuvent consulter les registres d'essais cliniques et s'ils sont éligibles à d'éventuelles études à venir.

Il est également utile de noter que le fulvestrant est déjà un médicament approuvé, bien compris, avec un profil de sécurité connu. Cela pourrait accélérer la voie vers les essais cliniques, car les chercheurs connaissent déjà le posologie, les effets secondaires et les interactions du médicament, ce qui pourrait réduire le temps nécessaire pour proposer cette approche combinée aux patients.

Enfin, les patients doivent comprendre que la science avance étape par étape. La progression des modèles murins aux essais cliniques humains est un chemin nécessaire ; bien qu'il puisse sembler lent, chaque étape jette les bases de traitements plus sûrs et plus efficaces. Les résultats mis en lumière dans ce commentaire représentent une telle étape importante.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le blocage des points de contrôle immunitaires et pourquoi échoue-t-il parfois ?

Le blocage des points de contrôle immunitaires (BCI) utilise des médicaments tels que pembrolizumab ou nivolumab pour libérer les freins exercés sur les lymphocytes T afin qu'ils puissent attaquer la tumeur. Cependant, de nombreuses tumeurs ne répondent pas du tout (résistance intrinsèque) ou cessent de répondre par la suite (résistance acquise). Le BCI peut également provoquer des effets secondaires graves dus à une hyperactivation du système immunitaire, tels qu'une inflammation pulmonaire ou colique.

Comment l'œstrogène affecte-t-il la capacité du système immunitaire à combattre le cancer ?

L'œstrogène se lie aux récepteurs situés sur les macrophages de la tumeur et leur « apprend » à supprimer les lymphocytes T CD4+ et les lymphocytes T CD8+, cellules immunitaires nécessaires à l'élimination du cancer. Ce mécanisme s'effectue via la signalisation du récepteur aux œstrogènes α (ERα) au sein de ces cellules immunitaires. Bloquer cette signalisation peut lever cette suppression immunitaire et aider les lymphocytes T à attaquer la tumeur.

Qu'est-ce que le fulvestrant et comment pourrait-il aider l'immunothérapie ?

Le fulvestrant est un médicament déjà approuvé pour le traitement du cancer du sein. Il dégrade les récepteurs aux œstrogènes au lieu de simplement les bloquer. Dans des modèles murins de mélanome, le fulvestrant seul a ralenti la croissance tumorale. Lorsqu'il est associé à une immunothérapie anti-PD-1, il s'est révélé efficace même dans des tumeurs résistantes à l'anti-PD-1 administrée seule, ce qui suggère qu'il pourrait potentialiser les réponses à l'immunothérapie.

La thérapie antiœstrogénique pourrait-elle aider les femmes préménopausées atteintes de cancer du sein triple négatif, bien que ces tumeurs soient négatives pour le récepteur aux œstrogènes (RE) ?

C'est possible. Cette recherche montre que l'œstrogène peut favoriser la croissance tumorale en agissant sur les cellules immunitaires présentes dans le microenvironnement tumoral, et non directement sur les cellules cancéreuses. Ainsi, même si une tumeur dépourvue de récepteurs aux œstrogènes ne répond pas directement à l'hormone, bloquer la signalisation des œstrogènes au sein des cellules immunitaires pourrait aider le système immunitaire à combattre le cancer. Cela n'a toutefois pas encore été démontré chez l'humain.

Que doivent savoir les patients atteints de mélanome qui n'ont pas répondu à l'immunothérapie à la lumière de cette recherche ?

Dans des modèles murins, l'ajout de fulvestrant a rétabli la sensibilité à l'anti-PD-1 dans des tumeurs de mélanome résistantes. Cela suggère que l'association de médicaments antiœstrogéniques avec une immunothérapie pourrait aider certains patients qui ne répondent pas initialement ou qui développent une résistance. Cependant, cette combinaison n'a pas encore été testée lors d'essais cliniques chez l'humain ; les patients devraient donc demander à leur oncologue quelles options d'essais cliniques sont disponibles.

Quelles sont les limites de cette recherche sur l'œstrogène et l'immunothérapie ?

Il s'agit d'une étude préclinique réalisée chez la souris, et non chez l'humain. Les modèles murins ne reproduisent pas entièrement la maladie humaine. L'analyse de signature génique était corrélative et ne prouve ni la causalité ni l'effet. De plus, les différences liées au sexe dans la réponse à l'immunothérapie restent controversées. Le fulvestrant associé à une immunothérapie n'a pas été testé chez des patientes humaines ; des essais cliniques sont donc nécessaires pour confirmer ces résultats.

Existe-t-il des essais cliniques associant des antiœstrogènes à une immunothérapie ?

L'article indique qu'aucun essai clinique testant l'association d'antiœstrogènes avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n'a encore été mené. Toutefois, ces résultats fournissent une justification solide pour la réalisation de tels essais. Le fulvestrant étant déjà un médicament approuvé dont le profil d'innocuité est connu, les chercheurs pourraient être en mesure de concevoir des essais plus rapidement. Les patientes intéressées par ces traitements émergents devraient demander à leur oncologue de consulter les registres d'essais cliniques.

Devrais-je solliciter un deuxième avis médical concernant l'ajout d'une thérapie antiœstrogénique à mon immunothérapie pour le mélanome ou le cancer du sein ?

Un deuxième avis peut s'avérer utile si vous êtes atteinte de mélanome ou de cancer du sein et que vous envisagez d'ajouter une thérapie antiœstrogénique pour améliorer votre réponse à l'immunothérapie. Des recherches menées sur des modèles murins montrent que le blocage de la signalisation du récepteur aux œstrogènes par le fulvestrant peut ralentir la croissance tumorale et potentialiser l'immunothérapie anti-PD-1, même dans des tumeurs résistantes. Cependant, cette combinaison n'a pas encore été testée lors d'essais cliniques chez l'humain ; il n'existe donc aucune recommandation standard à ce sujet. Un deuxième avis peut vous aider à comprendre si vous pourriez être éligible à des essais cliniques explorant cette approche et à examiner le microenvironnement immunitaire de votre tumeur. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

Cet article destiné aux patientes est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à un usage éducatif et ne remplace pas un avis médical professionnel. Les patientes doivent discuter de toutes les décisions thérapeutiques avec leur équipe soignante en oncologie.