Die Zugabe eines dritten Chemotherapeutikums verbesserte das Überleben bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs nicht: Ergebnisse der SWOG S1815 Phase-III-Studie

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was sind Gallengangskrebse?
• Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wer nahm an der Studie teil?
• Wichtige Ergebnisse: Überlebensdaten
• Untergruppen-Ergebnisse: Gallenblasenkrebs und lokal fortgeschrittene Erkrankung
• Tumoransprechen auf die Behandlung
• Ergebnisse des CA 19-9 Blutmarkers
• Nebenwirkungen und Sicherheit
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernpunkte

• In einer großen randomisierten Studie führte die Zugabe von nab-Paclitaxel zu Gemcitabin und Cisplatin bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.
• Das mediane Gesamtüberleben betrug 14,0 Monate mit der Triple-Therapie versus 13,6 Monate mit dem Standard-Doppelregime; dieser Unterschied war zufallsbedingt.
• Die Triple-Therapie führte häufiger zu einer Schrumpfung der Tumoren (Ansprechrate 31 % vs. 21 %), verursachte jedoch signifikant mehr schwere blutbezogene Nebenwirkungen (60 % vs. 45 %).
• Es traten sieben behandlungsbedingte Todesfälle unter der Triple-Therapie versus einer unter dem Standard-Doppelregime auf; Dosisanpassungen waren in 88 % versus 78 % der Fälle erforderlich.
• Die Triple-Therapie sollte nicht routinemäßig angeboten werden; Gemcitabin plus Cisplatin bleibt eine Standard-First-Line-Option, und die Teilnahme an klinischen Studien wird empfohlen.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Gallenwegskrebse sind schwer zu behandeln. Die meisten Patienten werden diagnostiziert, nachdem sich der Krebs bereits ausgebreitet hat oder zu groß für eine kurative Operation geworden ist. Seit mehr als einem Jahrzehnt ist die Standard-First-Line-Behandlung eine Zwei-Medikamente-Chemotherapie-Kombination namens Gemcitabin und Cisplatin (GC).

Diese Standardbehandlung hilft, jedoch nur in bescheidenem Maße. Im Durchschnitt verlängert die Zugabe von Gemcitabin und Cisplatin das mediane Gesamtüberleben (die Zeit, zu der noch die Hälfte der Patienten lebt) um etwa 1,5 Monate im Vergleich zu älteren Behandlungen. Forscher haben daher nach Möglichkeiten gesucht, die First-Line-Behandlung wirksamer zu gestalten.

Eine vielversprechende Idee war die Zugabe eines dritten Medikaments. Eine kleine, einarmige Phase-II-Studie testete eine Triple-Kombination aus Gemcitabin, nab-Paclitaxel und Cisplatin — abgekürzt als GAP — bei Patienten mit fortgeschrittenen Gallwegskrebserkrankungen. Die Ergebnisse sahen vielversprechend aus:

• Medianes progressionsfreies Überleben (Zeit bis zum Wachstum des Krebses, PFS) von 11,8 Monaten
• Gesamtansprechrate (ORR, der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Tumoren geschrumpft sind) von 45 %
• Kontrollrate der Erkrankung (DCR, Patienten, deren Tumoren geschrumpft oder stabil geblieben sind) von 84 %
• Medianes Gesamtüberleben von 19,2 Monaten

Diese Zahlen waren besser als das, was Forscher typischerweise mit GC allein sahen. Daher plante das SWOG Cancer Research Network eine große randomisierte Phase-III-Studie, um GAP direkt gegen GC zu vergleichen.

Das wissenschaftliche Rationale war auch biologischer Natur. Präklinische Laboratoriumsdaten deuteten darauf hin, dass stromaverändernde Nanopartikel (winzige Partikel, die das dichte Gewebe um Tumoren herum verändern können) helfen, Chemotherapie in "desmoplastische" Tumoren zu bringen — Krebsarten wie Pankreaskrebs und Cholangiocarcinom, die sich selbst dickes, faseriges Narbengewebe aufbauen. Nab-Paclitaxel ist ein solches nanopartikel-formuliertes Medikament, daher hofften die Forscher, dass es den anderen Chemotherapeutika helfen würde, den Tumor wirksamer zu erreichen.

Was sind Gallwegskrebserkrankungen?

Gallenwegskrebserkrankungen (BTCs) sind eine Gruppe verwandter, aber unterschiedlicher Krebsarten, die in den Gallengängen und der Gallenblase entstehen. Sie sind heterogen, was bedeutet, dass sie nicht alle dieselbe Erkrankung darstellen — sie unterscheiden sich darin, wo sie beginnen, wie sie verlaufen und wie sie auf die Behandlung ansprechen.

Die drei Haupttypen sind:

• Intrahepatisches Cholangiocarcinom (ICC) — Krebs, der in den Gallengängen innerhalb der Leber beginnt
• Extrahepatisches Cholangiocarcinom (ECC) — Krebs, der in den Gallengängen außerhalb der Leber beginnt
• Gallenblasenkarzinom (GBC) — Krebs, der in der Gallenblase beginnt

Die Behandlungsoptionen für BTC haben in den letzten Jahren zugenommen, vor allem dank neuer molekular zielgerichteter Therapien (Medikamente, die auf spezifische Genveränderungen im Krebs abzielen) und Immuntherapien (Behandlungen, die das Immunsystem dabei unterstützen, den Krebs anzugreifen). Zwei randomisierte Phase-III-Studien zeigten, dass die Zugabe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs — Medikamente, die die Bremsen des Immunsystems lösen) zu GC das mediane Gesamtüberleben verbesserte:

• Von 11,5 auf 12,8 Monate (Hazard-Ratio 0,80)
• Von 10,9 auf 12,7 Monate (Hazard-Ratio 0,83)

Eine Hazard-Ratio vergleicht das Risiko eines Ereignisses (hier: Tod) zwischen zwei Gruppen. Ein Wert unter 1,0 spricht für die experimentelle Behandlung. Beide Ergebnisse sprachen für die Zugabe eines ICI, der Nutzen war jedoch modest, mit einem medianen Überleben von immer noch rund 12 Monaten.

Präzisionsmedikamente sind für die meisten BTC nicht geeignet. Das macht die Verbesserung der Erstlinientherapie zu einer obersten Priorität für diese Patientengruppe.

Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde

SWOG S1815 war eine randomisierte, offen-label Phase-III-Studie. "Randomisiert" bedeutet, dass die Teilnehmer per Zufall den Behandlungsgruppen zugeteilt wurden, und "offen-label" bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Die Studie wurde vom SWOG Cancer Research Network durchgeführt und vom National Cancer Institute (NCI) National Clinical Trials Network finanziert, mit 151 teilnehmenden Institutionen.

Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 nach GAP oder GC randomisiert. Das heißt, für jeden Patienten, der dem Standard-Doppelregime zugeteilt wurde, wurden zwei dem Triplet-Regime zugeteilt. Dieses Design gibt den Forschern mehr Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zur experimentellen Behandlung.

Ein dynamischer Balancierungsalgorithmus wies die Behandlungen zu. Dies ist eine computergestützte Methode, die die beiden Gruppen durch das Ausbalancieren von drei Faktoren ähnlich hält:

1. Krankheitslokalisation (ICC versus ECC versus GBC)
2. Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten versus metastasiert)
3. Zubrod-Performance-Status (0 versus 1) — eine Skala, die misst, wie gut ein Patient tägliche Aktivitäten ausführen kann, wobei 0 für voll aktiv und 1 für in anstrengenden Aktivitäten eingeschränkt, aber in der Lage zu leichter Arbeit steht

Die Studie wurde vom NCI Central Institutional Review Board genehmigt, und alle Teilnehmer gaben ihr informiertes Einverständnis. Die Studie folgte der Deklaration von Helsinki und den geltenden Vorschriften für klinische Forschung.

Behandlungsdetails. Die beiden Regime waren:

• GAP: Gemcitabin 800 mg/m², Cisplatin 25 mg/m² und nab-Paclitaxel 100 mg/m² intravenös (in eine Vene) einmal täglich an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus
• GC: Gemcitabin 1.000 mg/m² und Cisplatin 25 mg/m² intravenös einmal täglich an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus

Die Teilnehmer setzten die Behandlung fort, bis der Krebs fortschritt oder die Nebenwirkungen inakzeptabel wurden. Die Forscher verfolgten sie bis zum Tod oder für 3 Jahre nach der Randomisierung, je nachdem, was zuerst eintrat. Ob eine Unterstützung mit weißem Blutwachstumsfaktor (Medikation, die infektionsbekämpfende weiße Blutzellen steigert) gegeben wird, wurde dem behandelnden Arzt überlassen, und wenn sie verwendet wurde, musste sie den Richtlinien der ASCO und des National Comprehensive Cancer Network folgen.

Wer teilnehmen konnte. Patienten mussten histologisch oder zytologisch bestätigtes (durch Gewebe- oder Zellanalyse nachgewiesen) ICC, ECC oder GBC haben, das entweder metastasiert (in andere Teile des Körpers ausgebreitet) oder lokal fortgeschritten und nicht resezierbar (zu weit gewachsen, um chirurgisch entfernt zu werden) war. Patienten mit Ampullarkrebs waren nicht zugelassen. Zusätzliche Anforderungen waren:

• Keine vorherige systemische Therapie (körperweite Behandlung wie Chemotherapie) für metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Gallengangskrebs
• Keine adjuvante Therapie (nach der Operation gegebene Behandlung) innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
• Zubrod-Leistungszustand von 0 oder 1
• Ausreichende Blut-, Leber- und Nierenfunktion
• Keine Vorgeschichte einer peripheren Neuropathie vom Grad 2 oder höher (Nervenschädigung, die Taubheit, Kribbeln oder Schmerzen in Händen und Füßen verursacht)
• Keine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert

Endpunkte und Bewertungen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod durch irgendeine Ursache. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR), Toxizität und die Veränderung des Tumormarkers CA 19-9 (ein Blutmarker, der die Tumoraktivität widerspiegeln kann) vom Ausgangswert bis nach drei Behandlungszyklen.

Tumoren wurden alle 9 Wochen anhand von RECIST Version 1.1 bewertet, einem standardisierten Regelwerk zur Messung der Tumogröße in Bildgebungsverfahren. Die Bewertungen erfolgten durch den lokalen Untersucher ohne zentrale Begutachtung. Archiviertes Tumorgewebe wurde, wenn verfügbar, für zukünftige explorative Studien gesammelt.

Statistischer Plan. Die Forscher gingen von einem medianen OS von 11,7 Monaten für die GC-Gruppe aus. Sie konzipierten die Studie, um eine Hazard Ratio von 0,7 nachzuweisen — was einem medianen OS von 16,7 Monaten für GAP entspricht. Dies erforderte 384 geeignete Teilnehmer, unter der Annahme einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten, einer statistischen Power von 85 % (eine 85-prozentige Chance, einen echten Unterschied zu erkennen, falls einer existiert) und einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025. Die insgesamt geplante Stichprobengröße betrug 441 Teilnehmer, um bis zu 13 % Ungeeignete auszugleichen.

Die primäre OS-Analyse schloss alle geeigneten Teilnehmer gemäß einem modifizierten Intention-to-Treat-Prinzip ein. Das bedeutet, dass jeder randomisierte und geeignete Teilnehmer in die Überlebensanalysen einbezogen wurde, selbst wenn er niemals die Studienbehandlung erhielt. OS und PFS wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit einem stratifizierten Log-Rank-Test getestet. Hazard Ratios und 95-%-Konfidenzintervalle (KI) stammten aus stratifizierten Cox-Regressionsmodellen.

Wer hat an der Studie teilgenommen?

Die Studie erreichte ihr Rekrutierungsziel. Die Forscher randomisierten 452 Teilnehmer zwischen dem 3. Dezember 2018 und dem 15. Februar 2021 — über einen Zeitraum von 26,5 Monaten. Zehn Teilnehmer erwiesen sich als ungeeignet, sodass 441 geeignete und analysierbare Teilnehmer übrig blieben.

Die Gründe für die Ungeeignetheit umfassten Laborwerte außerhalb des erforderlichen Bereichs, nicht vor der Randomisierung abgeschlossene Basislinienbewertungen, ein unzureichendes Zytologiebericht und vorherige systemische Therapien. Ein Teilnehmer zog seine Einwilligungserklärung unmittelbar nach der Randomisierung zurück und wurde nicht in die Analysen einbezogen.

Unter den 441 geeigneten und analysierbaren Teilnehmern:

• 55 % waren weiblich
• 67 % hatten intrahepatisches Cholangiocarcinom (ICC)
• 16 % hatten Gallenblasenkarzinom (GBC)
• 17 % hatten extrahepatisches Cholangiocarcinom (ECC)
• 73 % hatten metastasierte Erkrankung (der Rest hatte lokal fortgeschrittene Erkrankung)

Die Basisliniencharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen gut ausgeglichen, was genau das ist, was die Randomisierung erreichen soll. Das mittlere Alter betrug 63,2 Jahre in der GAP-Gruppe und 63,9 Jahre in der GC-Gruppe. Die jüngste Teilnehmerin war in beiden Gruppen 23,2 Jahre alt. Die älteste war 88,8 Jahre in der GAP-Gruppe und 83,6 Jahre in der GC-Gruppe.

Demografische Aufschlüsselung nach Gruppe:

• Geschlecht: GAP — 132 Männer (45 %), 162 Frauen (55 %); GC — 66 Männer (45 %), 81 Frauen (55 %)
• Rasse (GAP versus GC): Weiß 244 (83 %) versus 119 (81 %); Schwarz 18 (6 %) versus 7 (5 %); Asiat 14 (5 %) versus 7 (5 %); Pazifischer Insulaner 1 (0 %) versus 0; Native American 2 (1 %) versus 1 (1 %); multirassisch 0 versus 1 (1 %); unbekannt 15 (5 %) versus 12 (8 %)
• Hispanische Ethnizität: 30 (10 %) versus 15 (10 %); nicht hispanisch 256 (87 %) versus 125 (85 %); unbekannt 8 (3 %) versus 7 (5 %)
• Erkrankungsort: GBC 46 (16 %) versus 24 (16 %); ICC 198 (67 %) versus 99 (67 %); ECC 50 (17 %) versus 24 (16 %)
• Erkrankungsstadium: lokal fortgeschritten 77 (26 %) versus 41 (28 %); metastasiert 217 (74 %) versus 106 (72 %)
• Performance-Status: Status 0 bei 147 (50 %) versus 75 (51 %); Status 1 bei 147 (50 %) versus 72 (49 %)

Von den 441 auswertbaren Teilnehmern begannen 287 in der GAP-Gruppe und 134 in der GC-Gruppe mit der Behandlung. Zwanzig weitere Teilnehmer haben die protokollierte Behandlung nie begonnen, sodass sie nicht auf Nebenwirkungen oder Ansprechen hin ausgewertet werden konnten. Weitere 28 waren für die Auswertung des Ansprechens nicht geeignet, weil sie verstarben oder sich vor der ersten Beurteilung der Erkrankung zurückzogen oder weil ihre Beurteilungen unzureichend waren. Diese 48 Teilnehmer wurden als Nichtansprecher gezählt.

Wichtige Ergebnisse: Überlebensdaten

Die Triplet-Therapie verbesserte das Überleben nicht. Das Gesamtüberleben war zwischen GAP und GC nicht statistisch signifikant unterschiedlich. „Nicht statistisch signifikant“ bedeutet, dass der beobachtete Unterschied plausibel auf Zufall und nicht auf einem echten Behandlungseffekt beruhen könnte.

Die Zahlen:

• Medianes OS mit GAP: 14,0 Monate (95 %-KI, 12,4 bis 16,1 Monate)
• Medianes OS mit GC: 13,6 Monate (95 %-KI, 9,7 bis 16,6 Monate)
• Hazard-Ratio: 0,91 (95 %-KI, 0,72 bis 1,14); P = ,41

Eine Hazard-Ratio von 0,91 bedeutet, dass die GAP-Gruppe zu jedem Zeitpunkt ein um etwa 9 % geringeres Sterberisiko im Vergleich zur GC-Gruppe hatte; das Konfidenzintervall schließt jedoch die 1,0 ein, und der P-Wert von ,41 zeigt uns, dass dieser Unterschied mit dem Zufall vereinbar ist. Vereinfacht ausgedrückt: Die beiden Behandlungen führten im Wesentlichen zum gleichen Überleben.

Die Überlebensraten zu festen Zeitpunkten waren ebenfalls ähnlich:

• Nach 12 Monaten: 56 % in der GAP-Gruppe versus 53 % in der GC-Gruppe am Leben
• Nach 24 Monaten: 25 % in der GAP-Gruppe versus 28 % in der GC-Gruppe am Leben

Das progressionsfreie Überleben war zwischen den beiden Gruppen ebenfalls im Wesentlichen gleich:

• Medianes PFS mit GAP: 7,5 Monate (95 %-KI, 6,4 bis 8,5 Monate)
• Medianes PFS mit GC: 6,3 Monate (95 %-KI, 4,4 bis 8,2 Monate)
• Hazard-Ratio: 0,89 (95 %-KI, 0,71 bis 1,12); P = ,32

Auch hier überschritt das Konfidenzintervall den Wert 1,0, und der P-Wert von .32 zeigt an, dass der Unterschied nicht statistisch signifikant war.

Subgruppen-Ergebnisse: Gallenblasenkarzinom und lokal fortgeschrittene Erkrankung

Die Forscher untersuchten auch, ob bestimmte Patientengruppen mit der einen oder anderen Behandlung besser abschnitten. Diese „explorativen Subgruppenanalysen“ gelten als Hypothesen generierend und nicht als definitiv, da die Studie weder konzipiert noch für die Beantwortung dieser Fragen ausgelegt war.

Gallenblasenkarzinom. GAP verbesserte das progressionsfreie Überleben bei Teilnehmern mit Gallenblasenkarzinom stärker als bei denen mit intrahepatischem oder extrahepatischem Cholangiokarzinom. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (Interaktion P = .01). Für das Gesamtüberleben galt dies jedoch nicht (Interaktion P = .28), was bedeutet, dass für die Subgruppe der Gallenblasenkrebspatienten kein klarer Überlebensvorteil bestand.

Die spezifischen PFS- und OS-Werte nach Erkrankungsort waren:

• Intrahepatisches Cholangiokarzinom: GAP medianes PFS 7,5 Monate (95 %-KI, 6,2 bis 8,7) und OS 13,5 Monate (95 %-KI, 11,3 bis 15,8); GC medianes PFS 7,2 Monate (95 %-KI, 5,0 bis 9,5) und OS 13,6 Monate (95 %-KI, 9,5 bis 19,6)
• Extrahepatisches Cholangiokarzinom: GAP medianes PFS 7,1 Monate (95 %-KI, 4,1 bis 9,2) und OS 15,9 Monate (95 %-KI, 9,2 bis 18,5); GC medianes PFS 7,8 Monate (95 %-KI, 4,0 bis 16,8) und OS 16,3 Monate (95 %-KI, 5,1 bis 29,4)
• Gallenblasenkarzinom: GAP medianes PFS 9,3 Monate (95 %-KI, 6,0 bis 12,5) und OS 17,0 Monate (95 %-KI, 11,3 bis 20,7); GC medianes PFS 4,1 Monate (95 %-KI, 2,8 bis 6,2) und OS 9,3 Monate (95 %-KI, 7,0 bis 22,2)

Erkrankungsstadium. Teilnehmer mit lokal fortgeschrittener Erkrankung schienen sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim progressionsfreien Überleben stärker von GAP zu profitieren als solche mit metastasierter Erkrankung. Diese Unterschiede waren jedoch nicht statistisch signifikant (Interaktion P = .14 für OS und P = .17 für PFS).

Nach Stadium ergaben sich folgende Ergebnisse:

• Lokal fortgeschritten: GAP medianes PFS 9,3 Monate (95 %-KI, 8,3 bis 11,5) und OS 19,2 Monate (95 %-KI, 16,3 bis 24,3); GC medianes PFS 7,6 Monate (95 %-KI, 4,1 bis 10,3) und OS 13,7 Monate (95 %-KI, 8,8 bis 21,8)
• Metastasiert: GAP medianes PFS 6,5 Monate (95 %-KI, 5,9 bis 7,9) und OS 13,0 Monate (95 %-KI, 10,6 bis 14,3); GC medianes PFS 6,1 Monate (95 %-KI, 4,1 bis 8,0) und OS 13,6 Monate (95 %-KI, 9,3 bis 19,6)

Kurz gesagt hatte die Subgruppe der lokal fortgeschrittenen Erkrankung einen Unterschied im medianen Gesamtüberleben von etwa 5 Monaten zugunsten von GAP, aber die Studie war nicht groß genug, um zu bestätigen, dass dies ein echter Effekt und kein Zufall war.

Tumoransprechen auf die Behandlung

GAP verkleinerte Tumoren häufiger als GC. Unter den 290 Teilnehmern mit messbarer Erkrankung in der GAP-Gruppe beobachteten die Forscher 6 komplette Remissionen (kein nachweisbarer Tumor) und 85 partielle Remissionen (Tumor schrumpfte erheblich). Unter den 146 Teilnehmern mit messbarer Erkrankung in der GC-Gruppe beobachteten sie 1 komplette Remission und 30 partielle Remissionen.

Die Gesamtansprechrate und die Krankheitskontrollrate waren bei GAP signifikant höher:

• Gesamtansprechrate: 31 % mit GAP versus 21 % mit GC (P = .03)
• Krankheitskontrollrate: 78 % mit GAP versus 67 % mit GC (P = .03)

Beide Unterschiede waren statistisch signifikant — der P-Wert von .03 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit etwa bei 3 % liegt, dass ein solcher Unterschied allein durch Zufall auftreten würde, wenn die Behandlungen tatsächlich gleich wären.

Patienten in der GAP-Gruppe hatten also eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine Verkleinerung ihrer Tumoren zu erleben. Dieser Vorteil führte jedoch nicht zu einem längeren Überleben, was die zentrale Erkenntnis der Studie ist.

CA 19-9-Biomarker-Ergebnisse im Blut

CA 19-9 ist ein Protein, das im Blut gemessen werden kann. Die Werte steigen häufig an, wenn Gallengangskrebs aktiv ist, daher verwenden Ärzte ihn manchmal, um zu verfolgen, wie ein Patient auf die Behandlung anspricht.

CA 19-9-Werte zum Zeitpunkt der Baseline und nach dem dritten Behandlungszyklus (nach drei Zyklen der Behandlung) lagen für 339 von 441 geeigneten und analysierbaren Teilnehmern vor — das sind 77 % der Gruppe. Bei einem Teilnehmer fehlte ein CA 19-9-Baseline-Wert, und bei 96 Teilnehmern fehlte ein Wert nach der Behandlung.

Die Veränderungen der CA 19-9-Werte unterschieden sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant:

• Medianale Veränderung mit GAP: −12 U/mL (Interquartilsabstand, 292,31 U/mL)
• Medianale Veränderung mit GC: −3 U/mL (Interquartilsabstand, 138,38 U/mL)
• P = ,63

Ein Anstieg des CA 19-9 war in der gesamten kombinierten Kohorte (GAP n = 237 plus GC n = 102) nicht signifikant mit der Ansprechrate assoziiert. Dieser Zusammenhang variierte jedoch etwas je nach Behandlungsgruppe. Ein Anstieg des CA 19-9 war in der GAP-Gruppe mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens verbunden, während in der GC-Gruppe kein signifikanter Zusammenhang festgestellt wurde (Interaktion P = ,09).

Nebenwirkungen und Sicherheit

GAP verursachte mehr schwere Nebenwirkungen als GC. Dies war eine der klarsten Erkenntnisse der Studie. Insgesamt waren 421 von 441 geeigneten Teilnehmern (95 %) für die Bewertung der Nebenwirkungen, die Forscher als unerwünschte Ereignisse (AEs) bezeichnen, auswertbar.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen — behandlungsbedingte Ereignisse vom Grad 3 oder 4, die bei mindestens 10 % der Teilnehmer insgesamt auftraten — waren blutbezogene Probleme: Anämie (niedrige rote Blutkörperchenzahl), Neutropenie (niedrige Neutrophilenzahl, eine Art weißer Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl).

Behandlungsbedingte blutbezogene Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren mit GAP signifikant häufiger:

• 60 % mit GAP versus 45 % mit GC (P = ,003)

Um dies in absoluten Zahlen auszudrücken: Etwa 6 von 10 Patienten unter GAP erlitten eine schwere blutbezogene Nebenwirkung, im Vergleich zu etwa 4,5 von 10 unter GC.

Nicht-blutbezogene (nicht-hämatologische) Nebenwirkungen vom Grad 3–4, die mit GAP signifikant häufiger auftraten als mit GC, waren:

• Erhöhtes ALT (ein Leberenzym)
• Appetitverlust (Anorexie)
• Verstopfung
• Durchfall
• Schwellung der Gliedmaßen (Ödem)
• Müdigkeit
• Niedrige Magnesiumwerte (Hypomagnesiämie)
• Übelkeit
• Sepsis (eine lebensbedrohliche, den ganzen Körper betreffende Reaktion auf eine Infektion)
• Sensorische periphere Neuropathie (Nervenschädigung, die zu Taubheit, Kribbeln oder Schmerzen führt)
• Erbrechen

Die spezifischen Nebenwirkungsrate aus der Studie umfassten:

• Müdigkeit: Grad 1-2 bei 173 (60 %) mit GAP versus 77 (57 %) mit GC; Grad 3-4 bei 27 (9 %) versus 8 (6 %)
• Übelkeit: Grad 1-2 bei 148 (52 %) versus 79 (59 %); Grad 3-4 bei 11 (4 %) versus 1 (1 %)
• Anämie: Grad 1-2 bei 132 (46 %) versus 49 (37 %); Grad 3-4 bei 95 (33 %) versus 30 (22 %)
• Verminderte Neutrophilenzahl: Grad 1-2 bei 61 (21 %) versus 38 (28 %); Grad 3-4 bei 105 (37 %) versus 37 (28 %)
• Verminderte Thrombozytenzahl: Grad 1-2 bei 111 (39 %) versus 33 (24 %); Grad 3-4 bei 56 (20 %) versus 20 (15 %)
• Sensorische periphere Neuropathie: Grad 1-2 bei 123 (43 %) versus 30 (22 %); Grad 3-4 bei 10 (4 %) versus 1 (1 %)
• Durchfall: Grad 1-2 bei 99 (35 %) versus 34 (26 %); Grad 3-4 bei 13 (5 %) versus 1 (1 %)
• Verminderte Leukozytenzahl: Grad 1-2 bei 75 (26 %) versus 37 (28 %); Grad 3-4 bei 46 (16 %) versus 10 (8 %)
• Verminderte Lymphozytenzahl: Grad 1-2 bei 55 (19 %) versus 21 (16 %); Grad 3-4 bei 30 (11 %) versus 4 (3 %)

Insgesamt war der höchste Grad eines beliebigen Nebenwirkungsereignisses Grad 3 oder höher bei 206 Teilnehmern (71 %) unter GAP versus 81 (60 %) unter GC. Bei spezifisch blutbezogenen Toxizitäten trat Grad 3 oder höher bei 173 (60 %) versus 60 (45 %) auf. Bei nicht-blutbezogenen Toxizitäten trat Grad 3 oder höher bei 118 (41 %) versus 38 (28 %) auf.

Behandlungsbedingte Todesfälle. Sieben Todesfälle (Ereignisse vom Grad 5, also tödlich) traten auf und wurden GAP zugeschrieben:

1. Herzstillstand (einer)
2. Sepsis (drei)
3. Superior-Vena-Cava-Syndrom — eine Blockade der großen Vene, die Blut vom Oberkörper zum Herzen transportiert (eins)
4. Thromboembolisches Ereignis — ein Blutgerinnsel (eins)
5. Obere gastrointestinale Blutung — schwere Blutung im oberen Verdauungstrakt (eins)

In der GC-Gruppe erlebte nur eine Teilnehmerin/ein Teilnehmer ein tödliches Ereignis (Grad 5). Dieser Tod war auf fortschreitende Erkrankung zurückzuführen und könnte durch cisplatin begünstigt worden sein.

Dosisreduktionen und Absetzen der Behandlung. Teilnehmerinnen und Teilnehmer in der GAP-Gruppe benötigten häufiger Dosisanpassungen:

• Dosisanpassungen: 88 % bei GAP versus 78 % bei GC (P = ,008)
• Absetzen der Studienbehandlung aufgrund von Toxizitäten: 72 von 294 (24 %) bei GAP versus 28 von 147 (19 %) bei GC (P = ,20) — ein Unterschied, der nicht statistisch signifikant war

Die Gründe für das Absetzen der Behandlung wurden in beiden Gruppen erfasst. In der GAP-Gruppe: Tod (9), Progression (134), Rückzug der Teilnehmerin/des Teilnehmers (30), Toxizitäten (72), ärztliche Entscheidung (24) und anderes (18). In der GC-Gruppe: Tod (6), Progression (59), Rückzug der Teilnehmerin/des Teilnehmers (23), Toxizitäten (28), ärztliche Entscheidung (8) und anderes (10).

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Die triplet-Chemotherapie mit GAP sollte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Gallengangskarzinomen nicht routinemäßig angeboten werden. Dies ist die direkte Schlussfolgerung der Studienautoren sowie des stellvertretenden Herausgebers des Journal of Clinical Oncology, der den Kommentar zur Relevanz dieser Studie verfasst hat.

Das Forschungsteam hob mehrere wichtige Kontextfaktoren hervor. Dies war die erste randomisierte Phase-III-Studie, die vollständig in den Vereinigten Staaten für neu diagnostizierte fortgeschrittene Gallengangskarzinome durchgeführt wurde. Sie rekrutierte über 450 Patientinnen und Patienten in etwas mehr als 2 Jahren, was das große ungedeckte Bedürfnis nach besseren Therapien in dieser Population unterstreicht.

Die beobachtete mediane Gesamtüberlebenszeit von etwa 14 Monaten in beiden Gruppen gehört zu den höchsten OS-Werten, die bisher für eine randomisierte Phase-III-Studie bei Gallengangskarzinomen berichtet wurden. Die Studie rekrutierte auch ähnliche Anzahl an Teilnehmerinnen und Teilnehmern mit intrahepatischem Cholangiocarcinom, extrahepatischem Cholangiocarcinom und Gallenblasenkarzinom im Vergleich zu anderen randomisierten Studien sowie einen ähnlichen Anteil an Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung. Die Ergebnisse sind daher allgemein repräsentativ.

Warum könnte ein in einer Phase-II-Studie vielversprechender Triplet-Regime in der Phase III scheitern? Die Autoren verweisen auf die Vorgeschichte. In einer früheren Phase-II-Studie erzeugte GAP eine Ansprechrate von 45 %, wobei 20 % der Patientinnen und Patienten von einer nicht resezierbaren zu einer resezbaren Erkrankung wechselten (ihre Tumoren schrumpften stark genug, sodass eine Operation möglich wurde). Die aktuelle Studie konnte diese hohe Ansprechrate nicht replizieren, obwohl die Ansprechrate von GAP mit 31 % immer noch signifikant besser war als die von GC mit 21 %.

Triplet-Chemotherapie-Kombinationen haben durchaus ihre Berechtigung bei der Behandlung mehrerer gastrointestinaler Krebsarten, wobei einige Regime in randomisierten Studien ein überlegenes Gesamtüberleben im Vergleich zur Duett-Chemotherapie gezeigt haben. Dies gilt jedoch nicht für Gallengangskarzinome. Die Autoren verweisen auf die Phase-III-Studie PRODIGE 38 AMEBICA, die ein modifiziertes Vier-Medikamente-Regime namens FOLFIRINOX (Fluorouracil, Leucovorin, irinotecan und oxaliplatin) gegen GC bei fortgeschrittenen Gallengangskarzinomen testete.

In einer früheren Phase-II-Studie der Triplet-Chemotherapie mit oxaliplatin, irinotecan und S-1 betrug die Ansprechrate 50 %. In der Phase-III-Studie AMEBICA lag die Ansprechrate jedoch nur bei 25 %, ohne einen Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber GC allein. Tatsächlich war das mediane Gesamtüberleben für das modifizierte FOLFIRINOX mit 11,7 Monaten (95 %-KI, 9,5 bis 14,2) im Vergleich zu 13,8 Monaten (95 %-KI, 10,9 bis 16,1) für GC niedriger.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass „der Überlebensvorteil einer Intensivierung der zytotoxischen Chemotherapie auf Triplet-Regime in einer unselektierten Population neu diagnostizierter fortgeschrittener BTC weiterhin schwer fassbar bleibt“. Mit anderen Worten hat die gleichzeitige Gabe von mehr Chemotherapeutika bei dieser Patientengruppe insgesamt nicht zu einem längeren Leben geführt.

Zum Vergleich: Die Ansprechrate von GAP mit 31 % liegt im Bereich der Ergebnisse, die Kombinationen aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit GC in anderen großen Studien erzielt haben: 26,7 % in der TOPAZ-1-Studie und 29 % in der KEYNOTE-966-Studie. Trotz ermutigender Ansprech-Trends zeigten auch diese Studien keine großen Überlebensgewinne, wobei das mediane Gesamtüberleben bei etwa 12 Monaten blieb.

Seit der pivotalen ABC-02-Studie im Jahr 2010 ist GC die Standard-First-Line-Systemtherapie für fortgeschrittene Gallengangskarzinome mit einem medianen Gesamtüberleben von 11,7 Monaten. Die Zugabe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhöhte dieses Median auf etwa 12 bis 13 Monate. Die molekulare Diagnostik hat die Tür zu zielgerichteten Therapien für einige Patientinnen und Patienten in der Second-Line-Setting und darüber hinaus geöffnet, aber präzise Behandlungen sind bei den meisten Gallengangskarzinomen nicht anwendbar.

Die Kernbotschaft für Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörige lautet: Mehr Chemotherapie ist nicht automatisch besser. Der GAP-Triplet führte zu einer stärkeren Tumorschrumpfung, aber ohne Überlebensvorteil und verursachte signifikant mehr Schaden — einschließlich sieben behandlungsbedingter Todesfälle im Vergleich zu einem in der Standardgruppe.

Einschränkungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Bei der Interpretation dieser Ergebnisse sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden.

• Subgruppenbefunde sind explorativ. Die scheinbaren Vorteile von GAP bei Gallenblasenkrebs (PFS-Interaktion P = ,01) und bei lokal fortgeschrittenen Erkrankungen (Interaktion P = ,14 für OS, P = ,17 für PFS) stammen aus Analysen, auf die sich die Studie weder konzipiert noch mit ausreichender Fallzahl vorbereitet hat. Diese Ergebnisse sollten als Hypothesen für künftige Forschung betrachtet werden, nicht als gesicherte Fakten.
• Tumoreinschätzungen wurden nicht zentral begutachtet. Das Ansprechen wurde vom lokalen Untersucher und nicht von einem unabhängigen zentralen Begutachtungsgremium beurteilt, was zu Unterschieden in der Bewertung des Ansprechens führen kann.
• CA 19-9-Daten waren unvollständig. Nur 339 von 441 Teilnehmenden (77 %) verfügten sowohl über CA 19-9-Werte vor Behandlungsbeginn als auch nach der Behandlung, was die Aussagekraft dieser Analysen einschränkt.
• Fehlende Antwortdaten. Vierundvierzig Teilnehmer wurden als Nicht-Responder gezählt, weil sie verstarben, sich zurückzogen, die Behandlung nie begannen oder unzureichende Bewertungen vorlagen. Dies könnte die Berechnung der Response-Rate beeinflussen.
• Betrachtungen zur Patientengruppe. Alle Teilnehmenden hatten einen Performance-Status von 0 oder 1, was bedeutet, dass sie relativ fit waren. Die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht auf Patientinnen und Patienten übertragen, die gebrechlicher sind oder eine Behandlung schlechter vertragen.
• Eine zentrale Bestätigung des primären Überlebensendpunkts war nicht erforderlich (Überleben ist ein objektiver Endpunkt), aber Toxizitäten wurden von den behandelnden Ärztinnen und Ärzten nach Standardkriterien selbst berichtet.

Die Autorinnen und Autoren wiesen zudem darauf hin, dass die Studie zwar die Toxizität des Drei-Medikamente-Schemas zeigt, aber nicht beantwortet, ob eine niedrigere Dosis von nab-Paclitaxel oder ein anderes Dosierungsschema ein besseres Verhältnis von Nutzen und Schaden hätte ergeben können. Dafür wäre eine weitere Studie erforderlich.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Auf Basis dieser Studie sollten Patientinnen und Patienten sowie Angehörige Folgendes wissen:

1. Fragen Sie zunächst nach der Standardtherapie. Gemcitabin plus Cisplatin (GC) bleibt eine Standard-First-Line-Option für fortgeschrittenen Gallengangskrebs. Die Zugabe eines dritten Chemotherapeutikums (nab-Paclitaxel) verlängerte das Überleben in dieser Studie nicht.
2. Fragen Sie nach Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Die Zugabe eines ICI zu GC verbesserte die mediane Gesamtüberlebenszeit in zwei großen randomisierten Studien um etwa 1 bis 2 Monate. Besprechen Sie, ob Sie dafür infrage kommen.
3. Fragen Sie nach molekulare Diagnostik. Eine Gentestung Ihres Tumors kann zielbare Veränderungen aufdecken. Diese sind vor allem in der Zweitlinientherapie und darüber hinaus relevant und nur bei einer Teilgruppe der Patientinnen und Patienten – aber sie können für diejenigen, die sie haben, von großer Bedeutung sein.
4. Fragen Sie nach klinischen Studien. Die Autorinnen und Autoren betonen, dass bessere First-Line-Optionen für fortgeschrittenen Gallengangskrebs nach wie vor eine hohe Priorität haben. Eine klinische Studie kann den Zugang zu noch nicht zugelassenen Therapien ermöglichen.
5. Erörtern Sie die Überwachung von Nebenwirkungen. Beide Schemata verursachen erhebliche Nebenwirkungen. GAP führte bei 60 % der Patientinnen und Patienten zu schweren blutbildenden Nebenwirkungen im Vergleich zu 45 % mit GC, und es erforderte Dosisanpassungen in 88 % im Vergleich zu 78 %. Wenn Sie eines der Schemata erhalten, fragen Sie Ihr Behandlungsteam, wie Ihre Blutwerte und Nervensymptome überwacht werden.
6. Melden Sie Neuropathien frühzeitig. Eine periphere sensible Neuropathie (Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Händen und Füßen) trat bei 43 % der Patientinnen und Patienten unter GAP im Vergleich zu 22 % unter GC für leichte bis mittelschwere Symptome auf und bei 4 % im Vergleich zu 1 % für schwere Symptome. Nervenschäden können dauerhaft sein, wenn sie nicht zeitnah behandelt werden.
7. Hinterfragen Sie die Aussage „Mehr ist besser.“ Diese Studie zeigt, dass eine höhere Ansprecherate in der Bildgebung nicht immer mit einem längeren Überleben einhergeht. Bei der Abwägung von Behandlungsoptionen sollten Sie nach dem Nutzen für das Gesamtüberleben und den Risiken von Nebenwirkungen fragen, nicht nur danach, wie stark ein Tumor schrumpft.

Häufig gestellte Fragen

Verhilft die Zugabe eines dritten Chemotherapeutikums Menschen mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs zu einem längeren Leben?

In einer großen randomisierten Studie verbesserte die Zugabe von nab-Paclitaxel zu Gemcitabin und Cisplatin das Gesamtüberleben nicht. Die mediane Überlebenszeit betrug 14,0 Monate mit dem Drei-Medikamente-Schema versus 13,6 Monate mit der Standard-Doppeltherapie, ein Unterschied, der im Einklang mit Zufall liegt. Das Drei-Medikamente-Schema verursachte zudem mehr schwere Nebenwirkungen und sollte daher nicht routinemäßig angeboten werden.

Welche Nebenwirkungen hat das GAP-Triplet-Regime?

In der Studie hatten 60 % der Patienten unter GAP schwere blutbezogene Nebenwirkungen, verglichen mit 45 % unter dem Standard-Doppelregime. Weitere schwere Nebenwirkungen umfassten Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Nervenschäden und Sepsis. Es gab sieben behandlungsbedingte Todesfälle unter GAP im Vergleich zu einem in der Standardgruppe. Dosisanpassungen waren bei 88 % versus 78 % erforderlich.

Was bedeutet ein Hazard Ratio von 0,91 in dieser Studie?

Ein Hazard Ratio vergleicht das Sterberisiko zwischen zwei Gruppen. Ein Wert von 0,91 bedeutet, dass die GAP-Gruppe zu jedem Zeitpunkt ein um etwa 9 % niedrigeres Sterberisiko hatte. Das Konfidenzintervall überschritt jedoch den Wert 1,0 und der P-Wert betrug .41, sodass dieser Unterschied auch auf Zufall statt auf einen echten Effekt zurückzuführen sein könnte.

Hat das Triplet-Tumorschmelzen häufiger bewirkt als die Standardbehandlung?

Ja. Die Gesamtansprechrate lag bei GAP bei 31 % versus 21 % beim Standard-Doppelregime, und die Krankheitskontrollrate betrug 78 % versus 67 %. Beide Unterschiede waren statistisch signifikant. Diese stärkere Tumorschrumpfung führte jedoch nicht zu einem längeren Gesamtüberleben, was die zentrale Erkenntnis war.

Was ist die Standard-Erstlinientherapie für fortgeschrittenes Gallengangskarzinom?

Gemcitabin plus Cisplatin (GC) bleibt eine Standard-Option in der Erstlinie. Die Zugabe eines Immun-Checkpoint-Inhibitors zu GC verbesserte das mediane Gesamtüberleben in zwei großen randomisierten Studien um etwa 1 bis 2 Monate. Molekulare Diagnostik kann zielbare Veränderungen aufdecken, die vor allem für eine Teilgruppe von Patienten in der Zweitlinie und darüber hinaus relevant sind.

Was sollten Sie über Nervenschäden (Neuropathie) durch diese Behandlungen wissen?

Eine periphere sensible Neuropathie – Taubheit, Kribbeln oder Schmerzen in Händen und Füßen – trat bei 43 % der Patienten unter GAP versus 22 % unter dem Standard-Doppelregime für milde bis moderate Symptome auf, und bei 4 % versus 1 % für schwere Symptome. Nervenschäden können dauerhaft sein, wenn sie nicht umgehend behandelt werden; melden Sie Symptome daher frühzeitig Ihrem Behandlungsteam.

Sollte ich vor Beginn der Behandlung mit Gemcitabin und Cisplatin beim fortgeschrittenen Gallengangskarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann helfen, die Diagnose zu bestätigen und zu prüfen, ob das Standard-Gemcitabin plus Cisplatin die richtige Erstlinientherapie ist. Die Zugabe von nab-Paclitaxel verbesserte das Gesamtüberleben nicht (14,0 versus 13,6 Monate) und verursachte mehr schwere blutbezogene Nebenwirkungen (60 % versus 45 %), daher sollte eine Triplet-Chemotherapie nicht routinemäßig angeboten werden. Eine zweite Meinung kann auch klären, ob Sie für die Zugabe eines Immun-Checkpoint-Inhibitors zu Gemcitabin und Cisplatin oder für molekulare Diagnostik infrage kommen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: SWOG S1815 - Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel in Biliary Tract Cancer

Authors: Rachna T. Shroff, MD, MS, FASCO; Gentry King, MD; Sarah Colby, MS; Aaron J. Scott, MD; Mitesh J. Borad, MD; Laura Goff, MD; Khalid Matin, MD; Amit Mahipal, MD; Aparna Kalyan, MD; Milind M. Javle, MD; Imane El Dika, MD; Benjamin Tan, MD; Puneet Cheema, MD; Anuj Patel, MD; Renuka Iyer, MD; R. Katie Kelley, MD; Jaykumar Thumar, MD; Anthony El-Khoueiry, MD; Katherine A. Guthrie, PhD; E. Gabriela Chiorean, MD; Howard Hochster, MD; and Philip A. Philip, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 536-544

DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01383

Accepted: November 7, 2024. Published: December 13, 2024.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT03768414

Funding and conduct: Conducted by the SWOG Cancer Research Network, funded by the National Cancer Institute (NCI) National Clinical Trials Network, with 151 participating institutions.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in Fachzeitschriften peer-reviewed veröffentlichter Forschung im Journal of Clinical Oncology. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte nicht den Austausch mit Ihrem eigenen medizinischen Team über Ihre individuelle Diagnose und Behandlungsoptionen ersetzen.