L'ajout d'un troisième médicament de chimiothérapie n'a pas amélioré la survie dans le cancer des voies biliaires avancé : Résultats de l'essai de phase III SWOG S1815

Table des matières

• Points clés
• Contexte : Pourquoi cette recherche est importante
• Quels sont les cancers des voies biliaires ?
• Méthodologie de l'étude : Comment la recherche a été menée
• Qui a participé à l'étude ?
• Résultats clés : Résultats de survie
• Résultats par sous-groupes : Cancer de la vésicule biliaire et maladie localement avancée
• Réponse des tumeurs au traitement
• Résultats du marqueur sanguin CA 19-9
• Effets secondaires et sécurité
• Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients
• Limites : Ce que l'étude n'a pas pu démontrer
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans un grand essai randomisé, l'ajout de nab-paclitaxel à la gemcitabine et au cisplatine n'a pas amélioré la survie globale dans le cancer des voies biliaires avancé.
• La survie globale médiane était de 14,0 mois avec le triplet versus 13,6 mois avec la doublet standard, une différence cohérente avec le hasard.
• Le triplet a réduit les tumeurs plus souvent (taux de réponse de 31 % contre 21 %) mais a provoqué beaucoup plus d'effets secondaires graves liés au sang (60 % contre 45 %).
• Sept décès liés au traitement sont survenus avec le triplet contre un avec la doublet standard ; des modifications de dose ont été nécessaires chez 88 % des patients contre 78 %.
• Le triplet ne devrait pas être proposé systématiquement ; la gemcitabine associée au cisplatine reste une option standard de première ligne, et les essais cliniques sont encouragés.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Les cancers des voies biliaires sont difficiles à traiter. La plupart des patients sont diagnostiqués après que le cancer s'est déjà propagé ou a grossi au point de ne plus pouvoir être retiré par une chirurgie curative. Depuis plus d'une décennie, le traitement standard de première ligne est une association chimiothérapeutique à deux médicaments appelée gemcitabine et cisplatine (GC).

Ce traitement standard aide, mais de manière modeste. En moyenne, l'ajout de gemcitabine et de cisplatine prolonge la survie globale médiane (le moment où la moitié des patients sont encore en vie) d'environ 1,5 mois par rapport aux traitements plus anciens. Les chercheurs ont donc cherché des moyens de renforcer le traitement de première ligne.

Une idée prometteuse a été d'ajouter un troisième médicament. Une petite étude de phase II à bras unique a testé une combinaison en triplet de gemcitabine, nab-paclitaxel et cisplatine — abrégée en GAP — chez des patients atteints de cancers avancés des voies biliaires. Les résultats semblaient encourageants :

• La survie sans progression médiane (temps avant la croissance du cancer, ou SSP) de 11,8 mois
• Le taux de réponse global (TRG, pourcentage de patients dont les tumeurs ont rétréci) de 45 %
• Le taux de contrôle de la maladie (TCM, patients dont les tumeurs ont rétréci ou sont restées stables) de 84 %
• La survie globale médiane de 19,2 mois

Ces chiffres étaient meilleurs que ce que les chercheurs observaient généralement avec la GC seule. Le réseau SWOG Cancer Research Network a donc conçu un grand essai randomisé de phase III pour comparer directement le GAP à la GC.

La justification scientifique était également biologique. Les données précliniques en laboratoire suggéraient que les nanoparticules remodelant le stroma (de minuscules particules capables de modifier le tissu dense entourant les tumeurs) aident à délivrer la chimiothérapie dans les tumeurs « désplasiaques » — des cancers comme le cancer du pancréas et le cholangiocarcinome qui forment un épais tissu cicatriciel fibreux autour d'eux. Le nab-paclitaxel est l'un de ces médicaments formulés sous forme de nanoparticules, les chercheurs espéraient donc qu'il aiderait les autres médicaments de chimiothérapie à atteindre la tumeur plus efficacement.

Quels sont les cancers des voies biliaires ?

Les cancers des voies biliaires (CVB) sont un groupe de cancers apparentés mais distincts qui se développent dans les canaux biliaires et la vésicule biliaire. Ils sont hétérogènes, ce qui signifie qu'ils ne constituent pas tous la même maladie — ils diffèrent par leur point de départ, leur comportement et leur réponse au traitement.

Les trois principaux types sont :

• Cholangiocarcinome intrahépatique (ICC) — cancer débutant dans les canaux biliaires à l'intérieur du foie
• Cholangiocarcinome extrahépatique (ECC) — cancer débutant dans les canaux biliaires à l'extérieur du foie
• Carcinome de la vésicule biliaire (CVB) — cancer prenant naissance dans la vésicule biliaire

Les options de traitement du CCBT se sont élargies ces dernières années, principalement en raison de nouvelles thérapies ciblées sur le plan moléculaire (médicaments visant des modifications génétiques spécifiques de la tumeur) et d'immunothérapies (traitements qui aident le système immunitaire à attaquer le cancer). Deux essais randomisés de phase III ont montré que l'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs — médicaments qui relâchent les freins du système immunitaire) au GC améliorait la survie globale médiane :

• De 11,5 à 12,8 mois (rapport de hazard 0,80)
• De 10,9 à 12,7 mois (rapport de hazard 0,83)

Un rapport de hazard compare le risque d'un événement (ici, le décès) entre deux groupes. Une valeur inférieure à 1,0 favorise le traitement expérimental. Ces deux résultats ont favorisé l'ajout d'un ICI, mais le bénéfice était modeste, la survie médiane restant d'environ 12 mois.

Les médecines de précision ne conviennent pas à la plupart des CCBT. Cela fait de l'amélioration du traitement de première ligne une priorité absolue pour ce groupe de patients.

Méthodologie de l'étude : Comment la recherche a été menée

SWOG S1815 était un essai randomisé, en ouvert, de phase III. « Randomisé » signifie que les participants ont été assignés aux groupes de traitement par hasard, et « en ouvert » signifie que les patients et les médecins savaient quel traitement était administré. L'essai a été mené par le SWOG Cancer Research Network et financé par le National Clinical Trials Network du National Cancer Institute (NCI), avec 151 établissements participants.

Les participants ont été assignés au hasard selon un ratio de 2:1 entre GAP ou GC. En d'autres termes, pour chaque patient assigné à la doublet standard, deux l'ont été au triplet. Cette conception fournit aux chercheurs davantage de données sur la sécurité et l'efficacité du traitement expérimental.

Un algorithme d'équilibrage dynamique a assigné les traitements. Il s'agit d'une méthode informatisée qui maintient les deux groupes similaires en équilibrant trois facteurs :

1. Siège de la maladie (ICC versus ECC versus GBC)
2. Stade de la maladie (localement avancé versus métastatique)
3. Statut de performance Zubrod (0 versus 1) — une échelle mesurant la capacité d'un patient à accomplir ses activités quotidiennes, où 0 signifie pleinement actif et 1 signifie limité dans les activités physiques intenses mais capable de faire un travail léger

L'essai a été approuvé par le comité central d'évaluation institutionnelle du NCI, et tous les participants ont fourni un consentement éclairé. L'étude a suivi la Déclaration d'Helsinki et les réglementations applicables régissant la recherche clinique.

Détails du traitement. Les deux schémas étaient :

• GAP : gemcitabine 800 mg/m², cisplatin 25 mg/m², et nab-paclitaxel 100 mg/m² administrés par voie intraveineuse (dans une veine) une fois par jour les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours
• GC : gemcitabine 1,000 mg/m² et cisplatin 25 mg/m² administrés par voie intraveineuse une fois par jour les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours

Les participants ont poursuivi le traitement jusqu'à la progression du cancer ou jusqu'à ce que les effets secondaires deviennent inacceptables. Les chercheurs les ont suivis jusqu'au décès ou pendant 3 ans après la randomisation, selon la première éventualité. La décision d'administrer un facteur de croissance des globules blancs (médicament qui stimule les globules blancs combattant les infections) a été laissée au médecin traitant, et s'il était utilisé, il devait suivre les directives de l'ASCO et du National Comprehensive Cancer Network.

Qui pouvait participer. Les patients devaient présenter un ICC, un ECC ou un GBC confirmé histologiquement ou cytologiquement (prouvé par analyse tissulaire ou cellulaire) qui était soit métastatique (propagation à d'autres parties du corps) ou localement avancé et non résécable (trop étendu pour être retiré par chirurgie). Les patients atteints d'un cancer de l'ampoule était non éligibles. Les critères supplémentaires comprenaient :

• Aucune thérapie systémique précédente (traitement de tout le corps tel que la chimiothérapie) pour un cancer des voies biliaires métastatique ou localement avancé
• Aucune thérapie adjuvante (traitement administré après la chirurgie) dans les 6 mois suivant l'inscription
• Statut de performance Zubrod de 0 ou 1
• Fonctions sanguine, hépatique et rénale adéquates
• Aucun antécédent de neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur (atteinte nerveuse provoquant des fourmillements, des engourdissements ou des douleurs aux mains et aux pieds)
• Aucune infection active nécessitant un traitement systémique

Objectifs principaux et évaluations. L'objectif principal était la survie globale (SG), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès pour toute cause. Les critères de jugement secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse global (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la toxicité et l'évolution de l'antigène cancéreux CA 19-9 (un marqueur sanguin qui peut refléter l'activité tumorale) entre le moment initial et après trois cycles de traitement.

Les tumeurs ont été évaluées toutes les 9 semaines selon les critères RECIST version 1.1, un ensemble standardisé de règles pour mesurer la taille des tumeurs sur les images. Les évaluations ont été réalisées par l'investigateur local sans relecture centralisée. Des échantillons de tissu tumoral archivés ont été collectés lorsque cela était possible pour des études exploratoires futures.

Plan statistique. Les chercheurs ont supposé une survie globale médiane de 11,7 mois pour le bras GC. Ils ont conçu l'étude pour détecter un rapport de risque (hazard ratio) de 0,7 — ce qui correspond à une survie globale médiane de 16,7 mois pour le bras GAP. Cela nécessitait 384 participants éligibles, en supposant 24 mois de suivi, une puissance statistique de 85 % (une chance sur 85 de détecter une différence réelle si elle existe) et un seuil de signification unilatéral de 0,025. La taille totale de l'échantillon prévue était de 441 participants pour permettre jusqu'à 13 % d'ineligibilité.

L'analyse principale de la survie globale a inclus tous les participants éligibles selon un principe d'intention de traiter modifié. Cela signifie que tous les participants randomisés et éligibles ont été inclus dans les analyses de survie, même s'ils n'ont jamais reçu le traitement de l'étude. La SG et la SSP ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier, et les différences entre les bras ont été testées à l'aide d'un test du log-rank stratifié. Les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95 % (IC) proviennent de modèles de régression de Cox stratifiés.

Qui a participé à l'étude

L'essai a atteint son objectif d'inclusion. Les chercheurs ont randomisé 452 participants entre le 3 décembre 2018 et le 15 février 2021 — une période de 26,5 mois. Dix participants se sont révélés inéligibles, laissant 441 participants éligibles et analysables.

Les raisons de l'inéligibilité comprenaient des valeurs biologiques hors de la plage requise, des évaluations initiales non terminées avant la randomisation, un rapport de cytologie insuffisant et un traitement systémique antérieur. Un participant a retiré son consentement immédiatement après la randomisation et n'a pas été inclus dans les analyses.

Parmi les 441 participants éligibles et analysables :

• 55 % étaient de sexe féminin
• 67 % présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (ICC)
• 16 % avaient un carcinome de la vésicule biliaire (CVB)
• 17 % présentaient un cholangiocarcinome extrahépatique (ECC)
• 73 % avaient une maladie métastatique (le reste avait une maladie localement avancée)

Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les deux groupes, ce qui est l'objectif de la randomisation. L'âge médian était de 63,2 ans dans le bras GAP et de 63,9 ans dans le bras GC. Le participant le plus jeune avait 23,2 ans dans les deux groupes. Le participant le plus âgé avait 88,8 ans dans le bras GAP et 83,6 ans dans le bras GC.

Répartition démographique par bras :

• Sexe : GAP — 132 hommes (45 %), 162 femmes (55 %) ; GC — 66 hommes (45 %), 81 femmes (55 %)
• Race (GAP versus GC) : Blanc 244 (83 %) contre 119 (81 %) ; Noir 18 (6 %) contre 7 (5 %) ; Asiatique 14 (5 %) contre 7 (5 %) ; Insulaire du Pacifique 1 (0 %) contre 0 ; Amérindien 2 (1 %) contre 1 (1 %) ; multiracial 0 contre 1 (1 %) ; inconnu 15 (5 %) contre 12 (8 %)
• Origine hispanique : 30 (10 %) contre 15 (10 %) ; non hispanique 256 (87 %) contre 125 (85 %) ; inconnu 8 (3 %) contre 7 (5 %)
• Site de la maladie : GBC 46 (16 %) contre 24 (16 %) ; ICC 198 (67 %) contre 99 (67 %) ; ECC 50 (17 %) contre 24 (16 %)
• Stade de la maladie : localement avancé 77 (26 %) contre 41 (28 %) ; métastatique 217 (74 %) contre 106 (72 %)
• Statut de performance : statut 0 chez 147 (50 %) contre 75 (51 %) ; statut 1 chez 147 (50 %) contre 72 (49 %)

Parmi les 441 participants analysables, 287 dans le bras GAP et 134 dans le bras GC ont commencé le traitement. Vingt participants supplémentaires n'ont jamais entamé le traitement selon le protocole, ils ne pouvaient donc pas être évalués pour les effets secondaires ou la réponse. 28 autres n'étaient pas évaluables pour la réponse car ils sont décédés ou se sont retirés avant la première évaluation de la maladie, ou parce que leurs évaluations étaient inadéquates. Ces 48 participants ont été comptabilisés comme non-répondeurs.

Principaux résultats : Résultats de survie

Le triplet n'a pas amélioré la survie. La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente entre GAP et GC. « Non statistiquement significatif » signifie que la différence observée pourrait raisonnablement être due au hasard plutôt qu'à un véritable effet du traitement.

Les chiffres :

• Survie globale médiane avec GAP : 14,0 mois (IC 95 %, 12,4 à 16,1 mois)
• Survie globale médiane avec GC : 13,6 mois (IC 95 %, 9,7 à 16,6 mois)
• Rapport de hazards : 0,91 (IC 95 %, 0,72 à 1,14) ; P = ,41

Un rapport de hazards de 0,91 signifie que le groupe GAP avait un risque de décès d'environ 9 % inférieur à tout moment par rapport au groupe GC, mais l'intervalle de confiance croise 1,0, et la valeur P de ,41 nous indique que cette différence est compatible avec le hasard. En termes simples, les deux traitements ont produit une survie essentiellement identique.

Les taux de survie à des moments fixes étaient également similaires :

• À 12 mois : 56 % vivants dans le bras GAP contre 53 % dans le bras GC
• À 24 mois : 25 % vivants dans le bras GAP contre 28 % dans le bras GC

La survie sans progression était également essentiellement identique entre les deux bras :

• Survie sans progression médiane avec GAP : 7,5 mois (IC 95 %, 6,4 à 8,5 mois)
• Survie sans progression médiane avec GC : 6,3 mois (IC 95 %, 4,4 à 8,2 mois)
• Rapport de hazards : 0,89 (IC 95 %, 0,71 à 1,12) ; P = ,32

Encore une fois, l'intervalle de confiance croise 1,0 et la valeur P de 0,32 indique que la différence n'est pas statistiquement significative.

Résultats par sous-groupe : Cancer de la vésicule biliaire et maladie localement avancée

Les chercheurs ont également examiné si certains groupes de patients répondaient mieux à l'un ou l'autre traitement. Ces « analyses exploratoires de sous-groupes » sont considérées comme génératrices d'hypothèses plutôt que définitives, car l'étude n'était ni conçue ni dimensionnée pour répondre à ces questions.

Cancer de la vésicule biliaire. Le traitement par GAP a amélioré davantage la survie sans progression chez les participants atteints d'un carcinome de la vésicule biliaire que chez ceux atteints d'un cholangiocarcinome intra-hépatique ou extra-hépatique. Cette différence était statistiquement significative (interaction P = ,01). Cependant, il n'en allait pas de même pour la survie globale (interaction P = ,28), ce qui signifie qu'il n'y avait pas d'avantage clair en termes de survie pour le sous-groupe atteint d'un cancer de la vésicule biliaire.

Les chiffres spécifiques de la SSP et de la SG par site de la maladie étaient les suivants :

• Cholangiocarcinome intra-hépatique : SSP médiane du GAP 7,5 mois (IC à 95 %, 6,2 à 8,7) et SG 13,5 mois (IC à 95 %, 11,3 à 15,8) ; SSP médiane du GC 7,2 mois (IC à 95 %, 5,0 à 9,5) et SG 13,6 mois (IC à 95 %, 9,5 à 19,6)
• Cholangiocarcinome extra-hépatique : SSP médiane du GAP 7,1 mois (IC à 95 %, 4,1 à 9,2) et SG 15,9 mois (IC à 95 %, 9,2 à 18,5) ; SSP médiane du GC 7,8 mois (IC à 95 %, 4,0 à 16,8) et SG 16,3 mois (IC à 95 %, 5,1 à 29,4)
• Carcinome de la vésicule biliaire : SSP médiane du GAP 9,3 mois (IC à 95 %, 6,0 à 12,5) et SG 17,0 mois (IC à 95 %, 11,3 à 20,7) ; SSP médiane du GC 4,1 mois (IC à 95 %, 2,8 à 6,2) et SG 9,3 mois (IC à 95 %, 7,0 à 22,2)

Stade de la maladie. Les participants atteints d'une maladie localement avancée semblaient bénéficier davantage de GAP que ceux atteints d'une maladie métastatique, tant pour la survie globale que pour la survie sans progression. Cependant, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives (interaction P = ,14 pour la SG et P = ,17 pour la SSP).

Par stade, les résultats étaient les suivants :

• Localement avancé : SSP médiane du GAP 9,3 mois (IC à 95 %, 8,3 à 11,5) et SG 19,2 mois (IC à 95 %, 16,3 à 24,3) ; SSP médiane du GC 7,6 mois (IC à 95 %, 4,1 à 10,3) et SG 13,7 mois (IC à 95 %, 8,8 à 21,8)
• Métastatique : SSP médiane du GAP 6,5 mois (IC à 95 %, 5,9 à 7,9) et SG 13,0 mois (IC à 95 %, 10,6 à 14,3) ; SSP médiane du GC 6,1 mois (IC à 95 %, 4,1 à 8,0) et SG 13,6 mois (IC à 95 %, 9,3 à 19,6)

En résumé, le sous-groupe localement avancé présentait une différence d'environ 5 mois de la survie globale médiane en faveur du GAP, mais l'étude n'était pas assez vaste pour confirmer qu'il s'agissait d'un effet réel plutôt que du hasard.

Réponse tumorale au traitement

Le GAP a réduit les tumeurs plus souvent que le GC. Parmi les 290 participants atteints d'une maladie mesurable dans le bras GAP, les chercheurs ont observé 6 réponses complètes (pas de tumeur détectable) et 85 réponses partielles (la tumeur a considérablement diminué). Parmi les 146 participants atteints d'une maladie mesurable dans le bras GC, ils ont observé 1 réponse complète et 30 réponses partielles.

Le taux de réponse global et le taux de contrôle de la maladie étaient tous deux significativement plus élevés avec le GAP :

• Taux de réponse global : 31 % avec GAP contre 21 % avec GC (P = ,03)
• Taux de contrôle de la maladie : 78 % avec GAP contre 67 % avec GC (P = ,03)

Les deux différences étaient statistiquement significatives — la valeur de P de .03 signifie qu'il y a environ 3 % de probabilité qu'une différence aussi importante apparaisse par pur hasard si les traitements étaient réellement égaux.

Ainsi, les patients sous GAP avaient plus de chances de voir leurs tumeurs diminuer. Mais cet avantage ne s'est pas traduit par une survie prolongée, ce qui constitue le résultat clé de l'essai.

Résultats du marqueur sanguin CA 19-9

Le CA 19-9 est une protéine qui peut être mesurée dans le sang. Les taux augmentent souvent lorsque le cancer des voies biliaires est actif, de sorte que les médecins l'utilisent parfois pour aider à suivre la réponse du patient au traitement.

Les niveaux de CA 19-9 initiaux et après le cycle 3 (après trois cycles de traitement) étaient disponibles pour 339 des 441 participants éligibles et analysables, soit 77 % du groupe. Un participant avait un niveau initial de CA 19-9 manquant, et 96 avaient un niveau post-traitement manquant.

Les changements de CA 19-9 n'ont pas différé de manière significative entre les bras de traitement :

• Changement médian avec GAP : −12 U/mL (intervalle interquartile, 292,31 U/mL)
• Changement médian avec GC : −3 U/mL (intervalle interquartile, 138,38 U/mL)
• P = ,63

Une augmentation du CA 19-9 n'était pas significativement associée au taux de réponse dans la cohorte globale combinée (GAP n = 237 plus GC n = 102). Cependant, cette relation variait quelque peu selon le bras de traitement. Une augmentation du CA 19-9 était liée à des chances plus faibles de réponse dans le bras GAP, mais aucune association significative n'est apparue dans le bras GC (interaction P = ,09).

Effets secondaires et sécurité

Le GAP a provoqué plus d'effets secondaires graves que le GC. Il s'agissait de l'une des constatations les plus claires de l'essai. Au total, 421 des 441 participants éligibles (95 %) étaient évaluables pour les effets secondaires, que les chercheurs appellent événements indésirables (EI).

Les effets secondaires graves les plus courants — événements liés au traitement de grade 3 ou 4 survenant chez au moins 10 % des participants dans l'ensemble — étaient des problèmes sanguins : anémie (faible nombre de globules rouges), neutropénie (faible nombre de neutrophiles, un type de globule blanc) et thrombopénie (faible nombre de plaquettes).

Les effets secondaires sanguins liés au traitement de grade 3 ou supérieur étaient significativement plus fréquents avec le GAP :

• 60 % avec le GAP contre 45 % avec le GC (P = ,003)

Pour exprimer cela en termes absolus : environ 6 patients sur 10 sous GAP ont présenté un effet secondaire grave lié au sang, contre environ 4,5 sur 10 sous GC.

Les effets secondaires non sanguins (non hématologiques) de grade 3-4 survenus significativement plus souvent avec le GAP qu'avec le GC étaient :

• Élévation de l'ALT (une enzyme du foie)
• Perte d'appétit (anorexie)
• Constipation
• Diarrhée
• Gonflement des membres (œdème)
• Fatigue
• Taux de magnésium bas (hypomagnésémie)
• Nausées
• Sepsis (réponse systémique grave mettant en jeu le pronostic vital à une infection)
• Neuropathie périphérique sensitive (atteinte nerveuse provoquant des fourmillements, des engourdissements ou des douleurs)
• Vomissements

Les taux spécifiques d'effets indésirables de l'essai comprenaient :

• Fatigue : grade 1-2 chez 173 (60 %) avec GAP contre 77 (57 %) avec GC ; grade 3-4 chez 27 (9 %) contre 8 (6 %)
• Nausées : grade 1-2 chez 148 (52 %) contre 79 (59 %) ; grade 3-4 chez 11 (4 %) contre 1 (1 %)
• Anémie : grade 1-2 chez 132 (46 %) contre 49 (37 %) ; grade 3-4 chez 95 (33 %) contre 30 (22 %)
• Baisse du nombre de neutrophiles : grade 1-2 chez 61 (21 %) contre 38 (28 %) ; grade 3-4 chez 105 (37 %) contre 37 (28 %)
• Baisse du nombre de plaquettes : grade 1-2 chez 111 (39 %) contre 33 (24 %) ; grade 3-4 chez 56 (20 %) contre 20 (15 %)
• Neuropathie sensitive périphérique : grade 1-2 chez 123 (43 %) contre 30 (22 %) ; grade 3-4 chez 10 (4 %) contre 1 (1 %)
• Diarrhée : grade 1-2 chez 99 (35 %) contre 34 (26 %) ; grade 3-4 chez 13 (5 %) contre 1 (1 %)
• Baisse du nombre de globules blancs : grade 1-2 chez 75 (26 %) contre 37 (28 %) ; grade 3-4 chez 46 (16 %) contre 10 (8 %)
• Baisse du nombre de lymphocytes : grade 1-2 chez 55 (19 %) contre 21 (16 %) ; grade 3-4 chez 30 (11 %) contre 4 (3 %)

Dans l'ensemble, le grade le plus élevé de tout effet indésirable était de grade 3 ou supérieur chez 206 participants (71 %) sous GAP contre 81 (60 %) sous GC. Pour les toxicités liées au sang spécifiquement, un grade 3 ou supérieur est survenu chez 173 (60 %) contre 60 (45 %). Pour les toxicités non liées au sang, un grade 3 ou supérieur est survenu chez 118 (41 %) contre 38 (28 %).

Décès liés au traitement. Sept décès (événements de grade 5, c'est-à-dire mortels) sont survenus et ont été attribués à GAP :

1. Arrêt cardiaque (un)
2. Sepsis (trois)
3. Syndrome de la veine cave supérieure — obstruction de la grosse veine qui transporte le sang du haut du corps vers le cœur (un)
4. Événement thromboembolique — caillot sanguin (un)
5. Hémorragie digestive haute — saignement grave dans la partie supérieure du tube digestif (un)

Dans le bras GC, un seul participant a présenté un événement fatal (grade 5). Ce décès était dû à une maladie progressive et a peut-être été favorisé par le cisplatine.

Réductions de dose et arrêt du traitement. Les participants du bras GAP ont nécessité davantage d'ajustements de dose :

• Ajustements de dose : 88 % avec GAP contre 78 % avec GC (P = ,008)
• Arrêt du traitement protocolaire en raison d'une toxicité : 72 des 294 (24 %) avec GAP contre 28 des 147 (19 %) avec GC (P = ,20) — une différence non statistiquement significative

Les raisons pour lesquelles les participants ont arrêté le traitement ont été suivies dans les deux bras. Dans le bras GAP : décès (9), progression (134), refus du participant (30), toxicités (72), décision du médecin (24) et autres (18). Dans le bras GC : décès (6), progression (59), refus du participant (23), toxicités (28), décision du médecin (8) et autres (10).

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

La chimiothérapie triplet avec GAP ne devrait pas être systématiquement proposée aux patients atteints d'un cancer des voies biliaires avancé. C'est la conclusion directe des auteurs de l'essai et de l'éditeur associé du Journal of Clinical Oncology qui a rédigé le commentaire sur la pertinence de cette étude.

L'équipe de recherche a souligné plusieurs éléments contextuels importants. Il s'agit du premier essai randomisé de phase III mené entièrement aux États-Unis pour les cancers des voies biliaires avancés nouvellement diagnostiqués. Plus de 450 patients ont été inclus en un peu plus de deux ans, ce qui démontre le grand besoin non satisfait de meilleures thérapies dans cette population.

La survie globale médiane observée d'environ 14 mois dans les deux bras figure parmi les plus élevées rapportées à ce jour pour un essai randomisé de phase III dans le cancer des voies biliaires. L'essai a également inclus des nombres similaires de participants atteints de cholangiocarcinome intra-hépatique, de cholangiocarcinome extra-hépatique et de carcinome de la vésicule biliaire par rapport à d'autres études randomisées, ainsi qu'une proportion similaire de patients atteints de maladie localement avancée. Les résultats sont donc largement représentatifs.

Pourquoi un triplet qui semble prometteur dans une étude de phase II échoue-t-il en phase III ? Les auteurs invoquent l'histoire. Dans une précédente étude de phase II, le GAP avait produit un taux de réponse de 45 %, avec 20 % des patients passant d'une maladie non résécable à résécable (leurs tumeurs avaient rétréci suffisamment pour que la chirurgie devienne possible). L'essai actuel n'a pas reproduit ce taux de réponse élevé, bien que le taux de réponse du GAP à 31 % soit toujours significativement supérieur à celui du GC à 21 %.

Les combinaisons de chimiothérapie triplet ont effectivement un rôle dans le traitement de plusieurs cancers gastro-intestinaux, où certains schémas ont montré une survie globale supérieure par rapport à la chimiothérapie doublet dans des études randomisées. Mais cela ne s'est pas vérifié pour les cancers des voies biliaires. Les auteurs citent l'essai de phase III PRODIGE 38 AMEBICA, qui a testé un schéma modifié à quatre médicaments appelé FOLFIRINOX (fluorouracile, acide folinique, irinotécan et oxaliplatine) contre le GC dans les cancers des voies biliaires avancés.

Dans une précédente étude de phase II sur un triplet de chimiothérapie à l'oxaliplatine, l'irinotécan et la S-1, le taux de réponse était de 50 %. Dans l'essai de phase III AMEBICA, le taux de réponse n'était que de 25 %, sans avantage de survie globale par rapport au GC seul. En fait, la survie globale médiane était inférieure pour le FOLFIRINOX modifié à 11,7 mois (IC 95 %, 9,5 à 14,2) contre 13,8 mois (IC 95 %, 10,9 à 16,1) pour le GC.

Les auteurs ont conclu que « l'avantage en matière de survie lié à l'intensification de la chimiothérapie cytotoxique vers des schémas triplés dans une population non sélectionnée de BTC avancés nouvellement diagnostiqués reste insaisissable ». En d'autres termes, l'administration simultanée de davantage de médicaments de chimiothérapie ne s'est pas traduite par une prolongation de la vie pour ce groupe de patients dans son ensemble.

Pour comparaison, le taux de réponse du GAP à 31 % est similaire à celui produit par les combinaisons d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires avec le GC dans d'autres grands essais : 26,7 % dans l'essai TOPAZ-1 et 29 % dans l'essai KEYNOTE-966. Mais malgré des tendances encourageantes en matière de réponse, ces essais n'ont pas non plus montré de gains importants en termes de survie, la survie globale médiane restant autour de 12 mois.

Depuis l'étude pivotale ABC-02 en 2010, le GC est le traitement systémique standard de première intention pour les cancers des voies biliaires avancés, avec une survie globale médiane de 11,7 mois. L'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a porté cette médiane à environ 12 ou 13 mois. Le profilage moléculaire a ouvert la voie aux thérapies ciblées pour certains patients en deuxième ligne et au-delà, mais les traitements de précision ne sont pas applicables à la majorité des cancers des voies biliaires.

Le message principal à retenir pour les patients et leurs familles est que davantage de chimiothérapie n'est pas automatiquement meilleure. Le triplet GAP a produit une réduction tumorale plus importante mais aucun avantage en matière de survie, et il a causé nettement plus de dommages — y compris sept décès liés au traitement, contre un dans le bras standard.

Limites : ce que l'étude n'a pas pu prouver

Plusieurs limites doivent être gardées à l'esprit lors de l'interprétation de ces résultats.

• Les résultats du sous-groupe sont exploratoires. Les avantages apparents de GAP dans le cancer de la vésicule biliaire (interaction PFS P = ,01) et dans les maladies localement avancées (interaction P = ,14 pour la SPV, P = ,17 pour la survie globale) proviennent d'analyses que l'étude n'était ni conçue ni dimensionnée pour répondre. Ces résultats doivent être considérés comme des hypothèses pour de futures recherches, et non comme des faits établis.
• Les évaluations tumorales n'ont pas été revues de manière centralisée. La réponse a été jugée par l'investigateur local plutôt que par un panel de relecture centrale indépendant, ce qui peut introduire une variabilité dans la façon dont les réponses sont évaluées.
• Les données CA 19-9 étaient incomplètes. Seuls 339 des 441 participants (77 %) avaient à la fois des niveaux de base et post-traitement de CA 19-9 disponibles, ce qui limite la solidité de ces analyses.
• Données manquantes sur la réponse. Quarante-huit participants ont été comptabilisés comme non-répondeurs car ils sont décédés, se sont retirés, n'ont jamais commencé le traitement ou ont eu des évaluations inadéquates. Cela pourrait affecter les calculs du taux de réponse.
• Considérations sur la population de patients. Tous les participants avaient un statut fonctionnel de 0 ou 1, ce qui signifie qu'ils étaient relativement en bonne forme. Les résultats peuvent ne pas s'appliquer aux patients plus fragiles ou moins capables de tolérer le traitement.
• Aucune confirmation centralisée du critère principal de survie n'était nécessaire (la survie est un critère objectif), mais la toxicité a été signalée par les médecins traitants selon des critères standards.

Les auteurs ont également noté que bien que la toxicité du triplet soit apparente, l'étude ne nous dit pas si une dose plus faible de nab-paclitaxel ou un calendrier différent aurait pu produire un meilleur équilibre entre les bénéfices et les risques. Cela nécessiterait un autre essai.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cet essai, voici ce que les patients et leurs aidants devraient savoir :

1. Demandez d'abord concernant le traitement standard. La gemcitabine plus cisplatine (GC) reste une option standard de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé. L'ajout d'un troisième médicament de chimiothérapie (nab-paclitaxel) n'a pas prolongé la survie dans cet essai.
2. Demandez concernant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L'ajout d'un ICI à la GC a amélioré la survie globale médiane d'environ 1 à 2 mois dans deux grands essais randomisés. Discutez de votre éligibilité.
3. Demandez concernant les tests moléculaires. Le test génétique de votre tumeur peut révéler des altérations ciblables. Ceux-ci sont pertinents principalement dans le traitement de deuxième ligne et au-delà, et uniquement pour un sous-ensemble de patients — mais ils peuvent être très importants pour ceux qui les présentent.
4. Demandez concernant les essais cliniques. Les auteurs soulignent que de meilleures options de première intention pour le cancer des voies biliaires avancé restent une priorité absolue. Un essai clinique peut offrir un accès à des traitements non encore approuvés.
5. Discutez du suivi des effets secondaires. Les deux schémas provoquent des effets secondaires importants. La GAP a causé des effets secondaires graves liés au sang chez 60 % des patients contre 45 % avec la GC, et elle a nécessité des modifications de dose chez 88 % contre 78 %. Si vous recevez l'un ou l'autre schéma, demandez à votre équipe soignante comment vos numérations sanguines et vos symptômes nerveux seront surveillés.
6. Signalez la neuropathie tôt. La neuropathie sensorielle périphérique (engourdissement, picotements ou douleur dans les mains et les pieds) est survenue chez 43 % des patients sous GAP contre 22 % sous GC pour des symptômes légers à modérés, et chez 4 % contre 1 % pour des symptômes sévères. Les lésions nerveuses peuvent être permanentes si elles ne sont pas traitées rapidement.
7. Remettez en question l'idée que "plus c'est mieux". Cet essai montre qu'un taux de réponse plus élevé sur les scanners ne signifie pas toujours vivre plus longtemps. Lors de l'évaluation des options de traitement, demandez les bénéfices sur la survie globale et les risques d'effets secondaires, et non seulement la réduction potentielle de la tumeur.

Questions fréquemment posées

L'ajout d'un troisième médicament de chimiothérapie aide-t-il les personnes atteintes d'un cancer des voies biliaires avancé à vivre plus longtemps ?

Dans un grand essai randomisé, l'ajout de nab-paclitaxel à la gemcitabine et au cisplatine n'a pas amélioré la survie globale. La survie médiane était de 14,0 mois avec le triplet contre 13,6 mois avec le doublet standard, une différence cohérente avec le hasard. Le triplet a également causé plus d'effets secondaires graves, il ne devrait donc pas être proposé systématiquement.

Quels sont les effets secondaires du schéma triplet GAP ?

Dans l'essai, 60 % des patients sous GAP ont présenté des effets secondaires graves d'origine sanguine, contre 45 % sous la doublet standard. D'autres effets secondaires graves comprenaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les lésions nerveuses et la septicémie. Sept décès liés au traitement sont survenus sous GAP, contre un dans le bras standard. Des modifications de dose ont été nécessaires chez 88 % des patients, contre 78 %.

Que signifie un rapport de risque (hazard ratio) de 0,91 dans cet essai ?

Un rapport de risque compare le risque de décès entre deux groupes. Une valeur de 0,91 signifie que le groupe GAP présentait environ 9 % de risque de décès en moins à tout moment donné. Cependant, l'intervalle de confiance croisait la valeur 1,0 et la valeur p était de 0,41 ; cette différence pourrait donc être due au hasard plutôt qu'à un effet réel.

Le triplet a-t-il réduit les tumeurs plus souvent que le traitement standard ?

Oui. Le taux de réponse global était de 31 % avec GAP, contre 21 % avec la doublet standard, et le taux de contrôle de la maladie était de 78 %, contre 67 %. Ces deux différences étaient statistiquement significatives. Cependant, cette réduction tumorale plus importante ne s'est pas traduite par une survie globale plus longue, ce qui constitue le résultat clé.

Quel est le traitement standard de première intention pour les cancers des voies biliaires avancés ?

L'association gemcitabine et cisplatine (GC) reste une option standard de première intention. L'ajout d'un inhibiteur de points de contrôle immunitaires à la GC a amélioré la survie globale médiane d'environ 1 à 2 mois dans deux grands essais randomisés. Des tests moléculaires peuvent révéler des altérations ciblabiles, principalement pertinentes en deuxième ligne et au-delà pour un sous-ensemble de patients.

Que dois-je savoir sur les lésions nerveuses (neuropathie) liées à ces traitements ?

Une neuropathie sensitive périphérique—engourdissement, picotements ou douleurs aux mains et aux pieds—est survenue chez 43 % des patients sous GAP, contre 22 % sous la doublet standard, pour des symptômes légers à modérés, et chez 4 %, contre 1 %, pour des symptômes sévères. Les lésions nerveuses peuvent être permanentes si elles ne sont pas traitées rapidement ; veuillez donc signaler précocement vos symptômes à votre équipe soignante.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer la gemcitabine et le cisplatine pour un cancer des voies biliaires avancé ?

Un deuxième avis peut aider à confirmer le diagnostic et à examiner si la gemcitabine associée au cisplatine standard constitue le bon choix de première intention. L'ajout de nab-paclitaxel n'a pas amélioré la survie globale (14,0 contre 13,6 mois) et a provoqué davantage d'effets secondaires graves d'origine sanguine (60 %, contre 45 %) ; la chimiothérapie triplet ne devrait donc pas être proposée systématiquement. Un deuxième avis peut également permettre d'évaluer votre éligibilité à un inhibiteur de points de contrôle immunitaires ajouté à la gemcitabine et au cisplatine, ou à des tests moléculaires. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: SWOG S1815 - Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel in Biliary Tract Cancer

Authors: Rachna T. Shroff, MD, MS, FASCO; Gentry King, MD; Sarah Colby, MS; Aaron J. Scott, MD; Mitesh J. Borad, MD; Laura Goff, MD; Khalid Matin, MD; Amit Mahipal, MD; Aparna Kalyan, MD; Milind M. Javle, MD; Imane El Dika, MD; Benjamin Tan, MD; Puneet Cheema, MD; Anuj Patel, MD; Renuka Iyer, MD; R. Katie Kelley, MD; Jaykumar Thumar, MD; Anthony El-Khoueiry, MD; Katherine A. Guthrie, PhD; E. Gabriela Chiorean, MD; Howard Hochster, MD; and Philip A. Philip, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 536-544

DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01383

Accepted: November 7, 2024. Published: December 13, 2024.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT03768414

Funding and conduct: Conducted by the SWOG Cancer Research Network, funded by the National Cancer Institute (NCI) National Clinical Trials Network, with 151 participating institutions.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches publiées dans le Journal of Clinical Oncology. Il est destiné à un usage éducatif et ne doit pas remplacer une discussion avec votre propre équipe médicale concernant votre diagnostic individuel et vos options de traitement.