Zwei neue Biomarker, die die Diagnose der Multiplen Sklerose verändern könnten: Der Kappa-Free-Light-Chain-Index und das zentrale Venenzeichen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum sich die diagnostischen Kriterien für MS ändern
• Der Vorschlag von 2024: Diagnose von MS vor Beginn der Symptome
• Die Biologie hinter dem kFLC-Index: Was die Liquoruntersuchung offenbart
• Wie genau ist der kFLC-Index für die Diagnose von MS?
• Der kFLC-Index als Kristallkugel: Vorhersage der zukünftigen Krankheitsaktivität
• kFLC-Index im Vergleich zu oligoklonalen Banden: Die gleiche Aussage, zwei Tests
• Laborpraktische Aspekte: Wie die kFLC-Testung funktioniert
• Das zentrale Venenzeichen: Ein neuer Biomarker im MRT
• Was diese Änderungen für Patientinnen und Patienten bedeuten
• Einschränkungen: Was die Forschung noch nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die vorgeschlagenen McDonald-Kriterien von 2024 führen die Diagnose einer präklinischen MS ein, indem typische MRT-Läsionen in mindestens 2 von 5 Lokalisationen sowie ein Biomarker erforderlich sind.
• Der kFLC-Index weist für MS eine Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 89 % auf, ist ähnlich wie oligoklonale Banden und kann die zukünftige Krankheitsaktivität vorhersagen.
• Das zentrale Venenzeichen in der spezialisierten MRT mit mindestens 6 Läsionen ist eines von drei akzeptablen diagnostischen Biomarkern im Vorschlag.
• Bei RIS ereignete sich bei 34 % ein erstes MS-Ereignis nach 5 Jahren und bei 51,2 % nach 10 Jahren; zwei Studien zeigten, dass eine frühe Therapie das Auftreten erster Ereignisse um das Vier- bis Fünffache reduzierte.
• Die Kriterien von 2024 wurden auf der ECTRIMS 2024 vorgestellt, sind aber noch nicht offiziell veröffentlicht; die Evidenzlage bei RIS beschränkt sich auf eine Studie mit 36 Personen.

Warum sich die diagnostischen Kriterien für MS ändern

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark), bei der das Immunsystem die schützende Hülle um die Nervenfasern angreift. Die Diagnose stützte sich jahrelang auf die McDonald-Kriterien, die zuletzt 2017 überarbeitet wurden. Diese Kriterien kombinieren klinische Symptome, MRT-Befunde und Laboruntersuchungen, um MS früh zu diagnostizieren — oft nach einem ersten neurologischen Ereignis.

Die Kriterien von 2017 hatten jedoch drei unbeabsichtigte Folgen. Erstens erhöhten sie das Risiko einer Fehldiagnose, da ihre Spezifität niedriger war als die der Version von 2010. Zweitens verschwand der Begriff „klinisch isoliertes Syndrom“ (CIS) — verwendet für Patienten, die einen Schub hatten, aber noch nicht die MS-Kriterien erfüllten — nahezu aus dem Sprachgebrauch. Drittens wurde ein älterer biologischer Marker, der erhöhte IgG-Index, als nützliches diagnostisches Werkzeug aus der Liquoruntersuchung entfernt.

Gleichzeitig hat das Verständnis für eine Erkrankung namens radiologisch isoliertes Syndrom (RIS) erheblich zugenommen. RIS wurde erstmals 2009 beschrieben. Es betrifft Menschen, die überhaupt keine MS-Symptome aufweisen, deren Gehirn-MRT jedoch aus anderen Gründen (z. B. bei Kopfschmerzen oder Trauma) weiße Substanz-Läsionen zeigt, die wie MS aussehen. Lange zögerten Experten, RIS als „präklinische MS“ zu bezeichnen, da die Beweislage unzureichend war.

Diese Evidenz liegt nun vor. Das RIS-Konsortium (RISC), eine internationale Forschungsgruppe, verfolgte Personen mit RIS prospektiv und fand heraus, dass 34 % nach 5 Jahren Follow-up ein erstes klinisches Ereignis erlebten, das auf MS hindeutete, und 51,2 % taten dies nach 10 Jahren. Junges Alter, Läsionen im Rückenmark und gadoliniumanreichernde Läsionen (Bereiche aktiver Entzündung im MRT) zum Zeitpunkt der RIS-Diagnose sagten eine Umwandlung in MS innerhalb der ersten 2 Jahre voraus.

Zwei internationale randomisierte, placebokontrollierte Studien lieferten weiteren Beweis. Bei Personen mit RIS reduzierten teriflunomide (Aubagio) und dimethylfumarat (Tecfidera) — beide krankheitsmodifizierende Therapien, die bereits bei schubförmig-remittierender Multiple Sklerose eingesetzt werden — das Auftreten eines ersten klinischen Ereignisses bis zur Woche 96 im Vergleich zu Placebo um den Faktor 4 bis 5.

Das RISC zeigte auch, dass selbst Personen mit weniger MRT-Läsionen als von den RIS-Kriterien von 2009 gefordert nicht sicher waren: 29 % der asymptomatischen Personen mit einer geringen Anzahl demyelinisierender Läsionen entwickelten innerhalb von 5 Jahren symptomatische MS. Diese Zahl stieg auf 38 %, wenn zusätzlich eine Rückenmarks-Läsion im MRT sowie oligoklonale Banden (OCB) vorlagen — spezifische Immunglobuline, die im Liquor gefunden werden. Im Jahr 2023 wurden die diagnostischen Kriterien für RIS überarbeitet, um Personen zu identifizieren, die innerhalb von 5 Jahren ein Risiko für symptomatische MS haben, mit einer Genauigkeit von 60 %.

Angesichts dieser Evidenz sind sich die meisten Experten heute einig, dass die meisten Menschen mit RIS tatsächlich eine präklinische MS haben — das heißt, die Krankheit ist vorhanden und aktiv, zeigt aber noch keine Symptome. Im Jahr 2024 traf sich ein internationales Expertengremium aus 16 Ländern, das vom European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) und der National MS Society mitgetragen wurde, um die McDonald-Kriterien zu aktualisieren. Zu ihren Zielen gehörte ein wichtiger Schritt: Es soll möglich sein, MS im präklinischen Stadium zu diagnostizieren.

Der Vorschlag von 2024: Diagnose von MS, bevor Symptome beginnen

Die vorgeschlagene Überarbeitung von 2024 führt mehrere Schlüsseländerungen ein. Der Sehnerv wurde als fünfte Topografie (Lokalisation) hinzugefügt, um die „Dissemination in Space“ (DIS) — die Anforderung, dass MS-Läsionen in mehreren separaten Bereichen des Nervensystems auftreten — zu erfüllen. Bisher zählten nur vier Orte im Gehirn und Rückenmark.

Nach dem Vorschlag könnte eine Diagnose von präklinischer MS bei einer Person ohne MS-Symptome gestellt werden, wenn sie beide folgenden Bedingungen erfüllt:

1. Sie weist typische demyelinisierende weiße Substanz-Läsionen in der T2-gewichteten MRT in mindestens 2 der 5 DIS-Lokalisationen auf (nun einschließlich des Sehnervs).
2. Sie weist mindestens einen spezifischen diagnostischen Biomarker im MRT oder biologisch auf.

Drei Biomarker können diese zweite Bedingung erfüllen:

• Dissemination in Time (DIT): mindestens eine gadoliniumanreichernde Läsion (aktive Entzündung) oder eine neue T2-gewichtete Läsion bei einer Follow-up-MRT.
• Intrathekale Immunglobulinsynthese: Nachweis, dass das Immunsystem Antikörper im Liquor produziert, erkannt entweder durch oligoklonale Banden (OCB) oder einen positiven kappa-free-light-chain-(kFLC)-Index.
• Mindestens sechs Läsionen mit dem zentralen Venenzeichen (CVS): ein spezifisches MRT-Merkmal, das unten beschrieben wird.

Wichtig ist, dass der Vorschlag eine zusätzliche Vorsichtsmaßnahme für bestimmte Patientengruppen vorsieht. Bei Menschen mit Komorbiditäten — wie Gefäßrisikofaktoren, einer bekannten Gefäßerkrankung oder Kopfschleidenstörung — oder bei Personen über 50 Jahren empfiehlt die Arbeitsgruppe, dass ein zusätzlicher Biomarker aus dieser Liste erforderlich ist: intrathekale Immunglobulinsynthese, mindestens 6 CVS-positive Läsionen oder mindestens eine Rückenmarks läsion, die mit einer Demyelinisierung vereinbar ist. Der verwendete zusätzliche Biomarker muss sich von demjenigen unterscheiden, der bereits zur Erfüllung der diagnostischen Biomarker-Anforderung herangezogen wurde. Diese Schutzmaßnahme hilft, Fehldiagnosen von Erkrankungen zu vermeiden, die im MRT MS imitieren können, wie etwa eine Kleinstgefäßerkrankung infolge von Bluthochdruck oder Diabetes.

Diese vorgeschlagene Definition der präklinischen Multiple Sklerose unterscheidet sich leicht von den RIS-Kriterien von 2023. Die Kriterien von 2024 erfordern Läsionen in 2 von 5 DIS-Lokalisationen (im Gegensatz zur Erfüllung der älteren RIS-Kriterien von 2005) und verlangen einen diagnostischen Biomarker (im Gegensatz zu zwei von drei bei RIS). Beide Ansätze konvergieren auf die gleiche Idee, aber die Version von 2024 ist speziell für die Erstellung einer formalen MS-Diagnose konzipiert.

Eine wichtige Einschränkung: Zum Zeitpunkt dieser Überprüfung waren die McDonald-Kriterien von 2024 auf dem ECTRIMS-Treffen in Kopenhagen (17.–20. September 2024) vorgestellt worden, aber noch nicht offiziell veröffentlicht. Dieser Artikel basiert auf dem Vortrag von Montalban und Kollegen.

Die Biologie hinter dem kFLC-Index: Was die Liquoruntersuchung offenbart

Um den kFLC-Index zu verstehen, ist es hilfreich, mit dem zu beginnen, was im Liquor von Menschen mit Multiple Sklerose geschieht. Die meisten Menschen mit MS, die sich einer Lumbalpunktion (Liquorpunktion) unterziehen, weisen Hinweise auf Entzündungen in ihrem Liquor cerebrospinalis (LCR) auf. Diese Entzündung wird größtenteils durch Immunzellen namens meningeale follikuläre Plasmazellen und aktivierte B-Zellen getrieben.

In der klinischen Praxis suchen Ärzte nach einem spezifischen Zeichen dieses Prozesses: einer CSF-restringierten B-Zell-Immunglobulinproduktion, auch intrathekale Ig-Synthese genannt. Das bedeutet, dass das Immunsystem im Gehirn und Rückenmark Antikörper (Immunglobuline) in größeren Mengen produziert, als es allein aus dem Blut zu erwarten wäre.

Zwei Standardmethoden detektieren diese Synthese. Die erste berechnet einen IgG-Index, indem sie die IgG-Konzentrationen im LCR und im Serum (Blut) vergleicht. Die zweite sucht nach oligoklonalen Banden (OCB) unter Verwendung einer Technik namens Isoelektrisches Fokussieren. Der OCB-Test gilt als Goldstandard.

Eine positive OCB-Ergebnislage unterstützt die Diagnose einer Multiple Sklerose, mit einer Gesamtsensitivität von 80 bis 100 % und einer Spezifität von 54 bis 94 %, abhängig von der zur Vergleichszwecken verwendeten Kontrollgruppe. Die breite Spanne ergibt sich aus Unterschieden in den Labormethoden und daraus, dass die Interpretation von OCB-Ergebnissen zwischen verschiedenen Auswertern variieren kann. Techniken wie das isoelektrische Fokussieren auf Polyacrylamid-Gele mit Silberfärbung erreichen eine höhere Sensitivität, werden aber nicht in jedem Labor eingesetzt.

OCB sagt auch die zukünftige Erkrankung voraus. Bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) ist eine positive OCB-Ergebnislage mit einer höheren MRT- und klinischen Aktivität während der Nachbeobachtung verbunden, was wichtige Informationen zur Baseline-MRT hinzufügt. Diese Evidenz führte dazu, dass OCB in den McDonald-Kriterien von 2017 als diagnostischer Biomarker aufgenommen wurde. Bei Menschen mit RIS wird OCB in fast 70 % der Fälle gefunden und ist mit einem höheren Risiko für klinische Schübe und eine Umwandlung in eine symptomatische Multiple Sklerose verbunden.

Aber die Geschichte endet nicht mit IgG. Gesunde Immunzellen (Plasmazellen) produzieren Antikörper, die aus zwei schweren Ketten und zwei leichten Ketten bestehen. Plasmazellen produzieren tatsächlich leichte Ketten im Überfluss im Verhältnis zu schweren Ketten und sezernieren den Überschuss als freie leichte Ketten (FLC). Seit den 1990er Jahren wissen Forscher, dass bei MS eine oligoklonale Überproduktion der Kappa-Art freier leichter Ketten vorliegt — nicht jedoch der Lambda-Art.

Der kFLC-Index ist ein berechneter Wert, der die Konzentrationen von Kappa-freien leichten Ketten und Albumin im LCR und im Serum vergleicht. Die Formel lautet:

FLC-Index = QFLC / QA = (FLC im LCR ÷ FLC im Serum) ÷ (Albumin im LCR ÷ Albumin im Serum)

Albumin dient als Referenzmolekül, um zu berücksichtigen, wie viel Protein normalerweise vom Blut in den Liquor übertritt. Ein erhöhter Index bedeutet, dass Kappa-leichte Ketten innerhalb des zentralen Nervensystems produziert werden — ein Merkmal der MS-bedingten Entzündung.

Einige Forscher bevorzugen eine grafische Methode namens Reiber-Diagramm, das eine hyperbolische Funktion verwendet, um die nicht-lineare Beziehung zwischen dem FLC-Quotienten und dem Albumin-Quotienten zu berücksichtigen. Einige Studien berichten von sehr guten Ergebnissen mit diesem Ansatz, einschließlich einer höheren Sensitivität als beim Index, aber einer niedrigeren Spezifität — und es kann bei nicht-MS-Entzündungen und nicht-entzündlichen Zuständen positiv ausfallen. Große Studien, die die beiden Techniken direkt verglichen haben, fanden jedoch eine ähnliche diagnostische Genauigkeit. Da die McDonald-Kriterien von 2024 spezifisch den kFLC-Index (nicht das Reiber-Diagramm) als Biomarker für die intrathekale Synthese aufnehmen, konzentriert sich dieser Beitrag auf den Index.

Wie genau ist der kFLC-Index für die Diagnose von Multiple Sklerose?

Viele multizentrische Kohortenstudien haben kFLC-Index-Werte zwischen Menschen mit MS und Kontrollgruppen verglichen. Insgesamt schneidet der kFLC-Index beeindruckend ab. Wenn ein positiver kFLC-Index unter Verwendung standortspezifischer Schwellenwerte definiert wird, beträgt seine Gesamtsensitivität für die Diagnose einer Multiple Sklerose 88 % und seine Gesamtspezifität 89 % — bemerkenswert ähnlich dem OCB-Test. Bemerkenswerterweise hat der kFLC-Index eine leicht höhere Sensitivität als OCB, wahrscheinlich weil Kappa-leichte Ketten die Überproduktion von IgM und anderen Antikörpertypen widerspiegeln, nicht nur von IgG.

Die folgende Tabelle fasst 17 wichtige Studien zur Fähigkeit des kFLC-Index zusammen, Menschen mit MS von Kontrollteilnehmern zu unterscheiden. Die Werte für die „Genauigkeit“ repräsentieren den Anteil der Personen, die vom Test korrekt klassifiziert wurden (zum Beispiel bedeutet 0,94, dass 94 von 100 Personen korrekt klassifiziert wurden). Studien, die mit einem Symbol markiert sind, haben MS- und CIS-Patienten zu einer Gruppe zusammengefasst.

*Studien, die MS- und CIS-Patienten in derselben Gruppe zusammenfassten.

Der kFLC-Index wurde auch bei primär progrediente Multiple Sklerose und bei pädiatrischer MS untersucht, wobei die Ergebnisse denen bei schubförmiger MS ähnelten. Die in verschiedenen Studien berichteten Grenzwerte für ein positives Ergebnis variierten zwischen 2,4 und 10,6, und der Grenzwert tendierte dazu, höher zu sein, wenn Patienten mit anderen entzündlichen neurologischen Erkrankungen als Kontrollgruppe dienten. Eine aktuelle Metaanalyse legte nahe, dass ein optimierter Schwellenwert für die klinische Praxis 6,1 betragen könnte.

Warum so viele verschiedene Grenzwerte? Teilweise unterscheiden sich die Studienpopulationen, und teilweise gehen Forscher unterschiedlich mit nicht nachweisbaren Liquorwerten um. Ein entscheidender technischer Punkt ist, dass verschiedene Geräte unterschiedliche Nachweisgrenzen haben — beispielsweise 0,28 mg/L für das Optilite-Gerät im Vergleich zu 0,09 mg/L für bestimmte Siemens-Geräte. Werte unterhalb dieser Grenzen sollten als negativ behandelt werden.

Die gute Nachricht für die klinische Praxis: Eine aktuelle multizentrische Studie fand eine Übereinstimmung von 98 %, wenn standortspezifische kFLC-Index-Grenzwerte (im Bereich von 4,6 bis 7,5) mit dem vorgeschlagenen Grenzwert von 6,1 verglichen wurden. Einfach ausgedrückt: Die meisten berichteten Grenzwerte funktionieren gut. Höhere Grenzwerte bieten eine bessere Spezifität (weniger falsch-positive Ergebnisse), während niedrigere Grenzwerte eine bessere Sensitivität bieten (weniger falsch-negative Ergebnisse). Die meisten Menschen mit MS haben ohnehin sehr hohe kFLC-Index-Werte, wodurch die genaue Wahl des Schwellenwerts für sie weniger kritisch ist.

Der kFLC-Index als Kristallkugel: Vorhersage der zukünftigen Krankheitsaktivität

Über die Diagnose hinaus hat der kFLC-Index einen prognostischen Wert – er hilft vorherzusagen, was als Nächstes geschehen wird. In verschiedenen Studien hatten Personen mit CIS, bei denen später ein klinischer Schub auftrat, höhere mediane kFLC-Indexwerte bei der Diagnose als diejenigen, die stabil blieben.

Drei Schlüsselstudien — Arrambide et al. (214 Patientinnen und Patienten), Gaetani et al. (23 Patientinnen und Patienten) und Levraut et al. (146 Patientinnen und Patienten) — kamen alle zum selben Schluss: Personen mit CIS und einem positiven kFLC-Index haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, während der Nachbeobachtungszeit einen zweiten klinischen Schub zu erleiden. Das erhöhte Risiko wurde auf das Doppelte im Vergleich zu Patientinnen und Patienten mit CIS und einem negativen kFLC-Index geschätzt.

Der kFLC-Index kann sogar als kontinuierliche Skala verwendet werden. Eine Studie legte nahe, dass ein kFLC-Indexwert über 100 mit einem doppelt so hohen Risiko für einen zweiten Schub pro Jahr einhergeht. Eine andere (Levraut et al.) fand, dass das Risiko um 40 % pro Jahr steigt für jede Erhöhung des Index um 100. In einer separaten Studie mit 86 Patientinnen und Patienten mit CIS sagte ein erhöhter kFLC-Index einen zweiten Schub besser voraus als erhöhte Neurofilament-Leichtketten (NfL), ein weit erforschter Marker für Nervenschäden.

Bei bereits mit MS diagnostizierten Personen ist ein hoher kFLC-Index zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung mit einer aktiveren Erkrankung verbunden. Das bedeutet höhere Behinderungswerte auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS), mehr gadoliniumanreichernde Läsionen in der MRT, ein erhöhtes Risiko, während der Nachbeobachtungszeit eine klinische Behinderung zu erreichen, eine bestätigte Behinderungsprogression unabhängig von der Schubaktivität und eine kürzere Zeit bis zur Notwendigkeit, die Therapie auf hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapien umzustellen.

Die Evidenz bei RIS ist dünner, aber auffällig. In der einzigen spezifischen Studie (Levraut et al., 36 Personen mit RIS) betrug der mediane kFLC-Index 19, und 61 % hatten einen positiven Index. Diejenigen mit einem positiven Index hatten während der Nachbeobachtungszeit ein um das 3,5-fache erhöhtes Risiko für MRT-Aktivität — was die Vorstellung stützt, dass eine kFLC-Positivität eine echte präklinische MS identifiziert. Dieselbe Studie fand ein um das 3,6-fache erhöhtes Risiko für eine Dissemination in der Zeit (neue MRT-Läsionen) bei RIS-Patientinnen und -Patienten mit einem positiven kFLC-Index im Vergleich zu denen mit einem negativen.

Diese Studie hatte eine begrenzte statistische Power, um klinische Schübe zu erfassen (nur 36 Patientinnen und Patienten mit RIS, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren). Eine laufende internationale Studie (Versuchsnummer NCT06395662) arbeitet jedoch derzeit daran, das Risiko des klinischen Übergangs bei Personen mit RIS mithilfe verschiedener Serum- und Liquor-Biomarker, einschließlich des kFLC-Index, zu stratifizieren. Ihre Ergebnisse sollten fundiertere Antworten liefern.

kFLC-Index vs. Oligoklonale Banden: Die gleiche Geschichte, zwei Tests

Da der kFLC-Index und OCB denselben zugrunde liegenden Prozess erfassen — die intrathekale Immunglobulinsynthese — ist es nicht überraschend, dass sie hoch korreliert sind. Studien berichten von einer Übereinstimmung zwischen den beiden Biomarkern von 85 % bis 90 %. Selbst die Höhe des kFLC-Index korreliert mit der Anzahl der vorhandenen OCB-Banden.

Wenn die beiden Tests widersprüchliche Ergebnisse liefern, spricht die Diskrepanz meist für einen positiven kFLC-Index bei negativem OCB-Ergebnis. Das spiegelt die höhere Sensitivität des kFLC-Index wider. Aber der kFLC-Index ist nicht perfekt. Er kann auch bei negativer OCB-Testung in bestimmten anderen Erkrankungen positiv ausfallen, darunter:

• Zentralnervöse Infektionen
• AQP4-IgG-positive Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD), eine andere Autoimmunerkrankung, die ebenfalls das zentrale Nervensystem befällt
• Menschen mit HIV, die neurologische Symptome aufweisen

Der kFLC-Index kann auch einen Mehrwert bieten, wenn die OCB-Ergebnisdeutung unsicher ist — insbesondere das Isoelektrofokussierungs-Muster "Muster V", das schwer zu interpretieren ist.

Welcher Test sollte also zuerst erfolgen? Der kFLC-Index ist kosteneffektiv, schneller und sensitiver als OCB. Viele Autorinnen und Autoren schlagen daher vor, ihn als Screening-Tool zu verwenden und die OCB-Testung für Fälle mit hohem Verdacht auf eine Entzündung des zentralen Nervensystems bei negativem kFLC-Index zu reservieren. Dieser zweistufige Ansatz muss die intrathekale Synthese eindeutig ausschließen, und solche Algorithmen gelten als sehr genau.

Andererseits kann die alleinige Verwendung des kFLC-Index zu Fehldiagnosen führen, angesichts der oben aufgeführten Erkrankungen. Die Deutsche Liquor-Gesellschaft hat kürzlich eine pragmatische Lösung vorgeschlagen: Da eine Lumbalpunktion invasiv ist und in der Regel nur einmal während des diagnostischen Work-ups durchgeführt wird, sollten Labore erwägen, beide Biomarker gleichzeitig zu bestimmen. Die endgültige Wahl — ein Test oder beide — hängt davon ab, womit jedes Labor vertraut ist, unter Abwägung von Kosten, Prozedurzeit und der Invasivität der Lumbalpunktion.

Laborpraktische Aspekte: Wie die kFLC-Testung funktioniert

Die Berechnung des kFLC-Index erfordert die Messung von kappa-freien Leichtketten und Albumin sowohl im Serum als auch im Liquor cerebrospinalis. Die empfohlenen Messverfahren basieren auf Turbidimetrie und Nephelometrie — automatisierte Methoden, die messen, wie viel Licht gestreut oder blockiert wird, wenn Antikörper an die kappa-Leichtketten binden. Beide sind automatisiert, kosteneffektiv und liefern reproduzierbare Ergebnisse.

Zwei Hauptplattformen dominieren die MS-Forschung. Die Optilite (von The Binding Site) verwendet Turbidimetrie mit dem Freelight-Assay. Siemens-Plattformen, wie das BN Prospec, verwenden Nephelometrie mit dem N-latex-Assay. Studien, die eine der beiden Plattformen nutzten, erzielten eine ähnliche diagnostische Genauigkeit, wie in der obigen Tabelle zu sehen.

Verschiedene Faktoren können die Ergebnisse beeinträchtigen und sollten bei der Interpretation berücksichtigt werden. Da die Indexformel den Liquor-kFLC durch den Serum-kFLC teilt, können Erkrankungen, die die Blut-kFLC-Konzentration erhöhen, den Index künstlich senken und potenziell zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Ein Nierenversagen ist ein wichtiges Beispiel, da freie Leichtketten normalerweise über die Nieren ausgeschieden werden. Die Exposition gegenüber hochwirksamen krankheitsmodifizierenden Therapien vor der Lumbalpunktion ist ein weiterer Faktor, der bei der Interpretation des kFLC-Index berücksichtigt werden muss, da die Behandlung genau die Entzündung unterdrücken kann, die der Test nachweist.

Das zentrale Venenzeichen: Ein neuer MRI-Biomarker

Der zweite neue Biomarker in den vorgeschlagenen Kriterien ist das zentrale Venenzeichen (CVS) — ein radiologisches Befund, der auf spezialisierten MRT-Scans sichtbar ist. Bei MS entwickeln sich die im Gehirn entstehenden demyelinisierenden Läsionen charakteristisch um kleine Venen herum. Wenn eine Vene durch das Zentrum einer Läsion verläuft, liegt das „zentrale Venenzeichen“ vor.

Dieses Merkmal hilft dabei, MS-Läsionen von solchen abzugrenzen, die durch andere Erkrankungen verursacht werden, wie z. B. eine Kleingefäßerkrankung im Zusammenhang mit Alterung, Bluthochdruck oder Diabetes — die auf Standard-MRTs oft ähnlich aussehen, sich aber nicht um Venen herum bilden.

Für eine genaue CVS-Bewertung empfehlen Experten verschmolzene 1-mm-FLAIR- und T2*-gewichtete Sequenzen oder susceptibility-weighted imaging (SWI). Die Bewertung sollte an typischen, auf MS hinweisenden Läsionen durchgeführt werden — solchen, die oval (eiförmig) sind, nicht konfluent (nicht ineinander übergehen) und einen Durchmesser von mehr als 3 mm haben.

Es wurden zwei Regeln entwickelt, um ein „CVS-positives“ MRT zu definieren:

• Die Select-6-Regel: mindestens 6 Läsionen, die das zentrale Venenzeichen aufweisen.
• Die 40%-Schwellenwertregel: mindestens 40 % der sichtbaren Läsionen weisen das zentrale Venenzeichen auf (wird bei Patienten mit einer geringen Gesamtlast an Läsionen angewendet, bei denen die Select-6-Regel nicht angewendet werden kann).

Beide Regeln erreichen eine hohe Sensitivität und Spezifität für die MS-Diagnostik. In den vorgeschlagenen Kriterien von 2024 dient das Vorhandensein von mindestens sechs CVS-positiven Läsionen als einer der drei akzeptablen diagnostischen Biomarker, die — kombiniert mit der Dissemination im Raum — eine präklinische MS-Diagnose unterstützen.

Was diese Änderungen für Patienten bedeuten

Wenn die McDonald-Kriterien von 2024 übernommen werden, wird sich das Gespräch im Arztzimmer verändern. Eine Person, deren Gehirn-MRT MS-ähnliche Läsionen zeigt, die sich aber völlig gesund fühlt, könnte das Arztgespräch mit einer formalen MS-Diagnose verlassen, anstatt mit einem vagen Label wie RIS und einem „Abwarten“-Ansatz.

Das hat echte Konsequenzen — und echte Vorteile. Symptomfreien Menschen, die die neuen Kriterien erfüllen, könnten krankheitsmodifizierende Therapien angeboten werden. In den oben genannten RIS-Studien reduzierten teriflunomid und dimethylfumarat das erste klinische Ereignis im Zeitraum von 96 Wochen um den Faktor 4 bis 5. Eine frühe Behandlung der MS ist mit einer geringeren langfristigen Behinderung verbunden. Die vorgeschlagenen Kriterien sollen beide Probleme der Regeln von 2017 verhindern: zu wenige Menschen, die früh behandelt werden, und zu viele Menschen, die falsch diagnostiziert werden.

Für Patienten, die sich einer diagnostischen Untersuchung unterziehen, ergeben sich folgende praktische Implikationen:

• Eine Lumbalpunktion bleibt wertvoll. Der kFLC-Index kann nun aus derselben Liquorprobe gemessen werden, die auch für die OCB-Testung verwendet wird, und die beiden Tests zusammen liefern starke diagnostische Informationen.
• Die OCB-Testung erfordert eine spezialisierte Technik (isoelektrische Fokussierung) und eine Experteninterpretation. Der kFLC-Index ist automatisiert, schneller und weniger subjektiv — was bedeuten kann, dass Patienten schnellere Antworten erhalten.
• MRT-Protokolle müssen möglicherweise aktualisiert werden. Die Detektion des zentralen Venenzeichens erfordert spezifische Sequenzen (FLAIR verschmolzen mit T2* oder SWI), die nicht Teil jedes routinemäßigen MRT-Scans sind.
• Ein positiver kFLC-Index bei einer Person mit RIS ist kein abstrakter Laborwert. Er entspricht einem um das 3,5-fachen höheren Risiko für MRT-Aktivität und einem um das 3,6-fache höheren Risiko für neue Läsionen — Informationen, die Entscheidungen über Überwachung und Behandlung lenken können.

Einschränkungen: Was die Forschung noch nicht beweisen konnte

Die Autoren weisen sorgfältig auf mehrere Einschränkungen hin. Am wichtigsten ist, dass die McDonald-Kriterien von 2024 zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Reviews noch nicht offiziell veröffentlicht waren; der Artikel stützt sich auf den Vortrag auf dem ECTRIMS-Treffen im September 2024. Die final veröffentlichten Kriterien können in Details abweichen.

Die Evidenzbasis für den kFLC-Index bei RIS ist viel dünner als bei symptomatischer MS. Nur eine einzige dedizierte Studie hat den kFLC-Index bei Personen mit RIS ausgewertet, und sie umfasste nur 36 Teilnehmer mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren. Die Studie konnte nicht bestimmen, ob ein positiver kFLC-Index tatsächliche klinische Schübe (nicht nur MRT-Veränderungen) bei RIS vorhersagt. Größere und längere Studien sind erforderlich.

Es gibt auch keinen allgemein anerkannten Grenzwert für den kFLC-Index. Die berichteten Schwellenwerte reichen von 2,4 bis 10,6, abhängig von der Studiengruppe, dem verwendeten Analysator und der Handhabung nicht detektierbarer Werte. Unterschiedliche Geräte haben unterschiedliche Detektionsgrenzen, was den Vergleich von Ergebnissen zwischen Laboren erschwert.

Eine Fehldiagnose bleibt möglich. Ein positiver kFLC-Index tritt auch bei anderen Erkrankungen als der Multiplen Sklerose auf, darunter Infektionen des zentralen Nervensystems, AQP4-positive Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und HIV mit neurologischen Symptomen. Die zusätzlichen Biomarker-Anforderungen der vorgeschlagenen Kriterien für Patienten über 50 Jahre oder solche mit vaskulären Komorbiditäten dienen als Sicherheitsmaßnahme, ihre Leistungsfähigkeit in der Praxis muss jedoch noch validiert werden.

Dieser Artikel ist ein narrativer Review der Autoren und kein systematischer Review oder eine Metaanalyse der gesamten verfügbaren Literatur.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Für Patientinnen und Patienten sowie deren Familien, die diese Veränderungen bewältigen, stehen einige praktische Punkte im Vordergrund:

1. Fragen Sie nach beiden Biomarkern. Wenn Sie eine Lumbalpunktion zur Abklärung einer möglichen Multiplen Sklerose durchführen lassen, fragen Sie, ob der kFLC-Index zusammen mit den oligoklonalen Banden gemessen wird. Die Deutsche Gesellschaft für Liquordiagnostik empfiehlt, beide zu bestimmen, da die Lumbalpunktion in der Regel ein einmaliger Eingriff ist.
2. Verstehen Sie die Zahlen. Von 100 Personen mit Multipler Sklerose weisen etwa 88 einen positiven kFLC-Index auf (Sensitivität), und von 100 Personen ohne Multiple Sklerose haben etwa 89 ein negatives Ergebnis (Spezifität). Kein Test ist perfekt — ein positives Ergebnis ist nur ein Puzzleteil der Diagnose, nicht das ganze Bild.
3. Die Interpretation hängt vom Kontext ab. Ein positiver kFLC-Index hat bei einer jungen Person mit typischen MS-Symptomen eine andere Bedeutung als bei einer 60-Jährigen mit vaskulären Risikofaktoren. Die vorgeschlagenen Kriterien berücksichtigen dies, indem sie bei älteren Patientinnen und Patienten sowie solchen mit Komorbiditäten eine zusätzliche Bestätigung erfordern.
4. Wenn Sie ein RIS haben, ignorieren Sie es nicht. Die Daten zeigen, dass etwa jeder dritte Mensch mit einem RIS innerhalb von 5 Jahren einen ersten MS-Schub erleidet und etwa die Hälfte innerhalb von 10 Jahren. Biomarker wie der kFLC-Index und die oligoklonalen Banden können Ihr persönliches Risiko präzisieren. Besprechen Sie Überwachungs- und Behandlungsoptionen mit Ihrer Neurologin oder Ihrem Neurologen.
5. Fragen Sie nach dem MRT-Protokoll. Wenn die Beurteilung des Central-Vein-Zeichens in Betracht gezogen wird, muss das MRT die entsprechenden Sequenzen enthalten. Nicht alle Bildgebungszentren führen diese routinemäßig durch.

Diese diagnostischen Fortschritte ändern nichts daran, dass Multiple Sklerose eine hochindividuelle Erkrankung ist. Eine Diagnose — selbst eine präklinische — sollte immer zu einem persönlichen Gespräch mit einer Neurologin oder einem Neurologen über Risiken, Nutzen und Zeitpunkt der Behandlung führen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Kappa-Free-Light-Chain-(kFLC)-Index und wie wird er gemessen?

Der kFLC-Index ist ein berechneter Wert, der die Konzentrationen von Kappa-Free-Light-Chains und Albumin in Liquor und Serum vergleicht. Er weist auf Aktivität des Immunsystems im zentralen Nervensystem hin. Die Messung erfolgt mittels automatisierter Turbidimetrie oder Nephelometrie, was kosteneffektiv und reproduzierbar ist. Der Index kann aus derselben Liquorprobe bestimmt werden, die auch für den Nachweis oligoklonaler Banden verwendet wird.

Wie genau ist der kFLC-Index bei der Diagnosestellung von Multipler Sklerose?

Wenn ein positiver kFLC-Index anhand standortspezifischer Grenzwerte definiert wird, beträgt seine Gesamtsensitivität für die Diagnosestellung von MS laut zusammengeführten Daten aus mehreren Studien 88 % und die Gesamtspezifität 89 %. Dies ist vergleichbar mit dem Nachweis oligoklonaler Banden. Ein positives Ergebnis bedeutet, dass etwa 88 von 100 getesteten Personen tatsächlich an Multipler Sklerose erkrankt sind; es ist jedoch nur ein Puzzleteil der Diagnose.

Kann der kFLC-Index die zukünftige Krankheitsaktivität bei Multipler Sklerose vorhersagen?

Ja. Bei Personen mit einem klinisch isolierten Syndrom ist ein positiver kFLC-Index mit einem doppelt so hohen Risiko für einen zweiten klinischen Schub im Vergleich zu einem negativen Index verbunden. Bei bereits diagnostizierter Multipler Sklerose ist ein hoher Baseline-kFLC-Index mit einer aktiveren Erkrankung verbunden, einschließlich höherer Behinderungswerte und mehr gadoliniumanreichernder Läsionen im MRT.

Was ist das Central-Vein-Zeichen und wie wird es bei der Diagnosestellung von Multipler Sklerose verwendet?

Das Central-Vein-Zeichen ist ein MRT-Befund, bei dem eine kleine Vene durch das Zentrum einer demyelinisierenden Läsion verläuft. Es hilft dabei, MS-Läsionen von solchen abzugrenzen, die durch andere Erkrankungen wie eine Kleinstgefäßerkrankung verursacht wurden. In den vorgeschlagenen Kriterien von 2024 können mindestens sechs Läsionen mit Central-Vein-Zeichen als einer von drei akzeptablen diagnostischen Biomarkern dienen.

Was bedeutet es, wenn ich ein radiologisch isoliertes Syndrom (RIS) habe?

RIS bedeutet, dass Sie keine MS-Symptome haben, aber Ihr MRT weiße Matter-Läsionen zeigt, die wie MS aussehen. Studien zeigen, dass 34 % der Menschen mit RIS nach 5 Jahren ein erstes klinisches Ereignis erleben, das auf MS hindeutet, und 51,2 % nach 10 Jahren. Biomarker wie der kFLC-Index und oligoklonale Banden können Ihr persönliches Risiko präzisieren; besprechen Sie daher die Überwachung mit Ihrem Neurologen.

Was sind die Grenzen des kFLC-Index und der 2024 vorgeschlagenen Kriterien?

Die McDonald-Kriterien von 2024 waren zum Zeitpunkt der Erstellung des Übersichtsartikels noch nicht offiziell veröffentlicht. Die Evidenz für den kFLC-Index bei RIS ist dünn und stammt aus einer Studie mit 36 Teilnehmenden mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren. Es gibt keinen allgemein anerkannten Grenzwert, und ein positiver kFLC-Index kann auch bei anderen Erkrankungen wie Infektionen des zentralen Nervensystems oder AQP4+ Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung auftreten.

Sollte ich nach beiden Tests, dem kFLC-Index und den oligoklonalen Banden, fragen?

Die Deutsche Liquor-Gesellschaft empfiehlt, beide Biomarker gleichzeitig zu bestimmen, da eine Lumbalpunktion invasiv ist und in der Regel nur einmal durchgeführt wird. Der kFLC-Index ist automatisiert, schneller und weniger subjektiv als der Test auf oligoklonale Banden, der eine spezielle isoelektrische Fokussierung und die Interpretation durch Expert:innen erfordert. Fragen Sie Ihren Neurologen, ob beide Werte aus Ihrer Liquorprobe gemessen werden.

Wenn mein MRT MS-ähnliche Läsionen zeigt, ich aber keine Symptome habe, wann sollte ich eine zweite Meinung zur Diagnose einer präklinischen MS einholen?

Eine Diagnose einer präklinischen MS basiert auf MRT-Läsionen in mindestens 2 von 5 Regionen sowie einem Biomarker: Dissemination in der Zeit, intrathekale Immunglobulin-Synthese (oligoklonale Banden oder ein positiver kappa-freier Leichtketten-Index) oder mindestens 6 Läsionen mit zentralem Venenzeichen. Da die Kriterien von 2024 vorgestellt, aber noch nicht offiziell veröffentlicht wurden und ein positiver kappa-freier Leichtketten-Index auch bei Infektionen des zentralen Nervensystems, AQP4-positiver Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung und HIV mit neurologischen Symptomen auftreten kann, ist eine unabhängige Überprüfung Ihrer MRT-Sequenzen und Liquorergebnisse vor der Festlegung einer Diagnose und Langzeittherapie sinnvoll. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: The Kappa Free Light Chains Index and Central Vein Sign: Two New Biomarkers for Multiple Sclerosis Diagnosis.

Authors: Levraut M, Landes-Chateau C, Mondot L, Cohen M, Lebrun-Frenay C.

Journal: Neurology and Therapy (Neurol Ther), 2025, Volume 14, pages 711–731. Published online April 6, 2025.

DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-025-00737-7

Important note: This manuscript focuses on the 2024 McDonald criteria presented by Montalban X. and colleagues at the ECTRIMS meeting held September 17–20, 2024, in Copenhagen, Denmark. The 2024 McDonald criteria had not yet been published at the time of this review.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Besprechen Sie diagnostische und therapeutische Entscheidungen immer mit Ihrem Neurologen oder Ihrer Ärztin/Ihrem Arzt.