Wie Metformin wirkt: Ein Patientenleitfaden zu den Wirkmechanismen des weltweit am häufigsten eingesetzten Diabetes-Medikaments

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Ein 60 Jahre altes Medikament, das immer noch Rätsel aufgibt
• Die Ursprünge von Metformin: Von einem mittelalterlichen pflanzlichen Heilmittel
• Wie Metformin durch den Körper wandert
• Metformin und die Leber: Die traditionelle Sichtweise
• Die mitochondriale Verbindung: Wie Metformin den zellulären Energiestoffwechsel beeinflusst
• AMPK: Der zelluläre Energiesensor und der wichtigste Partner von Metformin
• AMPK-abhängige und AMPK-unabhängige Effekte auf die Glukoseproduktion
• Metformin und der Darm: Ein wachsendes Forschungsinteresse
• Metformin-Intoleranz und Verdauungsnebenwirkungen
• Entzündung, Alterung und das Mikrobiom: Überraschende neue Zusammenhänge
• Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten? Klinische Implikationen
• Einschränkungen der Forschung: Was wir noch nicht wissen
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Metformin senkt den Blutzucker über mehrere Mechanismen in der Leber, im Darm, im Darmmikrobiom und in den zellulären Energiesystemen.
• Der Darm ist ein wichtiges Ziel: Eine verzögert freisetzende Form, die im Darm verbleibt, ist genauso wirksam wie die Standardform.
• Gastrointestinal (GI) Nebenwirkungen betreffen 20–30 % der Patienten; langsam freisetzende Formulierungen können diese reduzieren.
• Metformin verändert die Darmbakterien, indem es Akkermansia und Escherichia konsistent erhöht und Intestinibacter verringert, doch ob dies zu den Vorteilen beiträgt, ist unbekannt.
• Metformin unterdrückt Entzündungsmarker wie das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis und das Zytokin CCL11 bei Diabetes mellitus Typ 2.

Einleitung: Ein 60 Jahre altes Medikament, das immer noch Rätsel aufgibt

Metformin ist ein weit verbreitetes Arzneimittel, das klare, gut dokumentierte Vorteile für den Blutzuckerstoffwechsel und die Verringerung diabetesbedingter Komplikationen bietet. Die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Vorteile sind jedoch komplex und noch nicht vollständig verstanden. Die Autoren des Übersichtsartikels von der University of Dundee in Schottland erklären, dass wir zwar viel gelernt haben, das vollständige Bild davon, wie dieses Arzneimittel im Körper wirkt, jedoch noch in Arbeit ist.

Physiologisch wurde gezeigt, dass Metformin die hepatische Glukoseproduktion reduziert — das bedeutet, es verringert die Menge an Zucker, die die Leber in den Blutkreislauf abgibt. Doch nicht alle seine Effekte lassen sich durch diesen einzelnen Mechanismus erklären. Es gibt zunehmende Hinweise darauf, dass der Darm eine Schlüsselrolle bei den Vorteilen von Metformin spielt.

Auf molekularer Ebene variieren die Forschungsergebnisse je nach verwendeter Metformin-Dosis und Behandlungsdauer. Es gibt klare Unterschiede zwischen akuter (kurzfristiger) und chronischer (langfristiger) Verabreichung. Das Arzneimittel wirkt über mehrere Wege, einschließlich sowohl AMPK-abhängiger als auch AMPK-unabhängiger Mechanismen; durch Hemmung der mitochondrialen Atmung (der energieproduzierenden Maschinerie der Zellen); durch Hemmung eines Enzyms namens mitochondriale Glycerinphosphat-Dehydrogenase (mGPD); und durch einen Mechanismus, der das Lysosom — das Recyclingzentrum der Zelle — einbezieht.

In den letzten 10 Jahren hat sich die wissenschaftliche Gemeinschaft von einem einfachen Bild — dass Metformin den Blutzucker verbessert, indem es über die Aktivierung von AMPK auf die Leber wirkt — zu einem viel komplexeren Bild bewegt, das die multiple Wirkweise des Arzneimittels widerspiegelt. Wie die Autoren schlussfolgern: "Es ist weitere Arbeit erforderlich, um wirklich zu verstehen, wie dieses Arzneimittel in seiner Zielgruppe wirkt: Personen mit Diabetes mellitus Typ 2."

Die Ursprünge von Metformin: Von einem mittelalterlichen pflanzlichen Heilmittel

Metformin hat im Vergleich zu den meisten modernen Arzneimitteln eine ungewöhnliche Entstehungsgeschichte. Es wird aus einem Naturstoff namens Galegin abgeleitet, der aus der Pflanze Galega officinalis (auch Ziegenkraut oder Französischer Flieder genannt) stammt. Diese Pflanze wurde in der Kräutermedizin im mittelalterlichen Europa verwendet, lange bevor die moderne pharmazeutische Entwicklung existierte.

Galegin wurde in den 1920er Jahren als blutzuckersenkender Wirkstoff am Menschen getestet, erwies sich jedoch als zu toxisch. Ungefähr zur gleichen Zeit wurden zwei synthetische Derivate von Galegin — Metformin und Phenformin — erstmals synthetisiert und getestet. Sie wurden jedoch erst in den 1950er Jahren in die klinische Anwendung eingeführt. Phenformin wurde später in den meisten Ländern aus der Diabetesbehandlung zurückgezogen, aufgrund der gefährlichen Nebenwirkung der Laktatazidose (eine Ansammlung von Milchsäure im Körper).

Chemisch ist Galegin ein Isoprenyl-Derivat von Guanidin, während Metformin (Dimethylbiguanid) und Phenformin (Phenethylbiguanid) Biguanide sind — Verbindungen, die zwei gekoppelte Moleküle von Guanidin mit zusätzlichen chemischen Substitutionen enthalten.

Im Gegensatz zu den meisten modernen Arzneimitteln wurde Metformin nicht entwickelt, um einen bestimmten Weg oder eine bestimmte Krankheitsmechanismus zu targeten. Es wurde als sichere und wirksame Therapie etabliert, bevor detaillierte mechanistische Studien möglich wurden, und trotz 60 Jahren klinischer Anwendung bleiben seine molekularen Wirkmechanismen stark umstritten.

Wie Metformin durch den Körper wandert

Das Verständnis des Verhaltens von Metformin im Körper ist entscheidend für das Verständnis seiner Wirkung. Wenn Menschen sofort freisetzendes Metformin oral einnehmen, werden etwa 70 % der Dosis aus dem Dünndarm absorbiert, während der Rest in den Dickdarm gelangt und anschließend mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden, ohne dass Abbauprodukte (Metaboliten) berichtet wurden.

Die Konzentrationen von Metformin im menschlichen Blutplasma liegen typischerweise im unteren mikromolaren Bereich — beispielsweise 8–24 μmol/l. Die Konzentrationen im Jejunum (einem Teil des Dünndarms) sind jedoch 30–300 Mal höher als im Blut.

Eine aktuelle Positronenemissionstomographie (PET)-Studie mit einer radioaktiv markierten Form von Metformin ([11C]Metformin) hat gezeigt, dass sich Metformin nach oraler Gabe stark im Darm, in der Leber, den Nieren und der Blase anreichert — was seinem Ausscheidungsweg entspricht — mit nur langsamer Anreicherung im Muskel. In dieser Studie betrug das hepatische (Leber)-Gewebe-zu-systemischem Blut-Aktivitätsverhältnis nach oraler Gabe ungefähr 5, was zeigt, dass in der Leber viel höhere Metformin-Konzentrationen erreicht werden als im Blutplasma. Durch Extrapolation von systemischen Konzentrationen schätzen Forscher, dass die hepatischen Konzentrationen nach einer oralen Dosis ungefähr 50–100 μmol/l betragen.

Bei Ratten, denen Metformin intravenös verabreicht wurde, wurde auch eine Anreicherung in der Bauchspeicheldrüse und im Fettgewebe (Fettgewebe) beobachtet, bei einer Konzentration von ungefähr der Hälfte dessen, was in der Leber gesehen wurde. Die pharmakokinetischen Daten beim Menschen deuten auf die Leber, die Nieren und den Darm als die wichtigsten Zielorgane von Metformin hin. In dieser Übersicht konzentrieren sich die Autoren hauptsächlich auf die Leber und den Darm, insbesondere im Hinblick auf die vorteilhaften Auswirkungen von Metformin auf den Stoffwechsel und Entzündungen.

Metformin und die Leber: Die traditionelle Sichtweise

Es wird traditionell angenommen, dass Metformin auf die Leber wirkt, um die Blutzuckerwerte zu verbessern, und mehrere Beweislinien unterstützen diese Ansicht.

Erstens ist Metformin bei Mäusen ohne den organischen Kationstransporter 1 (OCT1) — ein Protein, das Metformin in Leberzellen transportiert — unwirksam bei der Verbesserung des Blutzuckers nach einer fettreichen Ernährung. Ohne OCT1 nimmt die Leber wenig oder kein Metformin auf, und die blutzuckersenkende Wirkung des Arzneimittels geht verloren.

Zweitens zeigen Tracer-Studien am Menschen, dass Metformin die hepatische Glukoseproduktion senkt, mit minimaler Auswirkung auf die periphere, insulinvermittelte Glukoseaufnahme (die Fähigkeit von Muskeln und anderem Gewebe, Zucker aus dem Blut in Reaktion auf Insulin aufzunehmen). Wenn jedoch nur placebokontrollierte Studien analysiert wurden, war die Auswirkung von Metformin auf die endogene Glukoseproduktion (EGP) nicht signifikant, es sei denn, die gleichzeitige medikamentös induzierte Senkung des Plasmainsulins wurde verwendet, um die EGP-Messung zu "korrigieren". Dies deutet darauf hin, dass die Leberwirkung subtiler sein könnte als früher angenommen.

Drittens liefern mehrere Studien an Maushepatozyten (Leberzellen) und transgenen Mäusen Hinweise auf eine Rolle von Metformin bei der Verringerung der hepatischen Glukoneogenese (die Produktion neuer Glukose durch die Leber) und/oder der Verbesserung der Insulinsensitivität.

Die mitochondriale Verbindung: Wie Metformin den zellulären Energiestoffwechsel beeinflusst

Um die Wirkungen von Metformin auf zellulärer Ebene zu verstehen, ist es hilfreich, ein wenig über Mitochondrien zu wissen — die winzigen Strukturen innerhalb von Zellen, die als Kraftwerke fungieren und das Energiemolekül ATP (Adenosintriphosphat) erzeugen, das nahezu alle zellulären Aktivitäten antreibt.

Die Glukoneogenese ist ein energieintensiver Prozess: Sie verbraucht sechs ATP-Äquivalente für jedes synthetisierte Glukosemolekül. Das bedeutet, dass Leberzellen (Hepatozyten) ihre Nachfrage nach ATP mit ihrem Angebot in Einklang bringen müssen, wobei das Angebot hauptsächlich von den Mitochondrien bereitgestellt wird.

Metformin reichert sich in Mitochondrien in Konzentrationen an, die bis zu 1000-mal höher sind als in der extrazellulären (außerhalb der Zelle liegenden) Umgebung. Dies geschieht, weil Metformin eine positive Ladung trägt und die Membranpotenziale sowohl über die Plasmamembran als auch über die innere Mitochondrienmembran (positiv auf der Außenseite) Metformin in die Zelle und anschließend in die Mitochondrien treiben.

Die am intensivsten untersuchte mitochondriale Wirkung von Metformin ist die Inhibition des Komplex I der Atmungskette — dem ersten Proteinkomplex in der Reaktionskette, die ATP produziert. Diese Inhibition unterdrückt die ATP-Produktion.

Eine anhaltende Kritik an diesem Mechanismus war die hohe extrazelluläre Konzentration (im Millimolbereich), die erforderlich ist, um schnelle Effekte zu beobachten. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass niedrigere Metforminkonzentrationen (50–100 μmol/l) den Komplex I in Rattenhepatomzellen (Leberkrebszellen) vom Typ H4IIE nach mehrstündiger Exposition tatsächlich hemmen. Diese Verzögerung wurde der langsamen Aufnahme von Metformin durch die Mitochondrien zugeschrieben, was kürzlich experimentell beobachtet wurde.

Interessanterweise zeigen einige Studien keine Veränderungen in den zellulären ADP:ATP-Verhältnissen nach Metformin-Behandlung, obwohl solche Veränderungen mit Phenformin beobachtet werden können. In Zellen, die Glukoneogenese betreiben, könnte die gleichzeitige Unterdrückung dieses energieverbrauchenden Weges die modesten Auswirkungen auf die ADP:ATP-Verhältnisse erklären. Andere Folgen der Hemmung der Atmungskette neben der reduzierten ATP-Produktion — wie Veränderungen im NAD+:NADH-Verhältnis (Moleküle, die am zellulären Energietransfer beteiligt sind) — können ebenfalls zu den Wirkungen von Metformin auf die Glukoneogenese beitragen.

Ein alternatives mitochondriales Ziel: mGPD

Kürzlich wurde ein alternatives mitochondriales Ziel für Metformin vorgeschlagen. Die endogene Glukoseproduktion (hauptsächlich durch die Leber) wurde bereits nach 1 Stunde intravenöser Metformin-Verabreichung an Ratten gehemmt. Dies ging mit einer Erhöhung des Laktat:Pyruvat-Verhältnisses einher, was auf ein Problem bei der Re-Oxidation von cytoplasmatischem NADH (einem Molekül, das am Energiestoffwechsel beteiligt ist) hindeutet.

Der Glycerinphosphat-Shuttle ist eines von zwei Systemen, die reduzierende Äquivalente vom Cytoplasma in das Mitochondrium zur Re-Oxidation transportieren. In zellfreien Assays wurde festgestellt, dass Metformin die mitochondriale Glycerinphosphat-Dehydrogenase (mGPD) hemmt, eine Schlüsselkomponente dieses Shuttles.

Diesen Mechanismus stützend senkte die Verabreichung von Antisense-Oligonukleotiden gegen mGPD (die die Produktion des Proteins blockieren) oder die Verwendung eines globalen Maus-Knockouts (Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass sie das Gen fehlen) die EGP und hob die Wirkungen von Metformin auf den Plasmaglukose- und EGP-Wert vollständig auf.

Wie jedoch von anderen Forschern erörtert, kann die Hemmung des Glycerinphosphat-Shuttles allein möglicherweise nicht ausreichen für eine anhaltende Auswirkung auf die Glukoneogenese, da der Malat/Aspartat-Shuttle (das andere System, das reduzierende Äquivalente transportiert) kompensieren wird, es sei denn, das mitochondriale Membranpotenzial (aufrechterhalten durch die Atmungskette) wird ebenfalls unterdrückt. Somit müssen die relativen Beiträge der mGPD-Hemmung und der Komplex-I-Hemmung zu den blutzuckersenkenden Wirkungen von Metformin noch ermittelt werden, ebenso wie die mögliche Rolle seiner weniger verstandenen Auswirkungen auf Membraneigenschaften sowie auf Interaktionen und Oxidation von an Aminosäuren gebundenen Kupferionen.

AMPK: Der zelluläre Energiesensor und der wichtigste Partner von Metformin

Die Hemmung der mitochondrialen Funktion kann auch die Fähigkeit von Metformin erklären, einen entscheidenden zellulären Energiesensor zu aktivieren, der als AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) bezeichnet wird.

AMPK fungiert als zellulärer Kraftstoffmesser. Wenn es durch Anstiege der AMP:ATP- und ADP:ATP-Verhältnisse aktiviert wird — Indikatoren dafür, dass das zelluläre Energiegleichgewicht gestört ist — arbeitet AMPK auf zwei Wegen daran, die Energiewiederherstellung (Homöostase) wiederherzustellen:

• Aktivierung katabolischer Wege, die ATP erzeugen (Abbau von Nährstoffen zur Energiegewinnung)
• Deaktivierung anaboler Prozesse, die ATP verbrauchen (Aufbau zellulärer Nährstoffspeicher)

Da Metformin einen Wechsel von der Synthese zellulärer Nährstoffspeicher zu deren Abbau bewirkt, erschien die Idee attraktiv, dass AMPK an der Wirkung von Metformin beteiligt sein könnte. Im Jahr 2001 wurde erstmals berichtet, dass Metformin AMPK in Ratenhepatozyten und in der Leber von Ratten in vivo aktiviert.

Während hohe Konzentrationen (500 μmol/l) von Metformin erforderlich waren, um eine AMPK-Aktivierung nach kurzer (1-stündiger) Behandlung von Zellen zu beobachten, wurden signifikante Effekte nach längerer Inkubation mit nur 20 μmol/l Metformin beobachtet — eine Konzentration, die besser mit den im Pfortaderblut (dem Blutgefäß, das Blut von den Verdauungsorganen zur Leber transportiert) gefundenen Medikamentenspiegeln vereinbar ist.

Die Idee, dass Biguanide durch Erhöhung des AMP:ATP- und ADP:ATP-Verhältnisses in der Zelle wirken, wird dadurch gestützt, dass AMPK weder durch Metformin noch durch Phenformin in Zellen aktiviert wurde, die eine AMPK-Mutante exprimieren, die unempfindlich gegenüber Veränderungen von AMP oder ADP ist.

Allerdings kann AMPK auch durch Glukosemangel und durch niedrige Konzentrationen von Metformin über einen anderen Mechanismus aktiviert werden — einen Mechanismus, der die Bildung eines Komplexes mit den Proteinen Axin und LAMTOR1 (spätendosomaler/lysosomaler Adapter, MAPK- und mTOR-Aktivator 1) umfasst, wobei Letzteres ein lysosomales Protein ist. Somit könnte Metformin AMPK auch über einen Mechanismus aktivieren, der das Lysosom (das Abfallentsorgungs- und Recyclingzentrum der Zelle) und nicht das Mitochondrium betrifft. Dies fügt dem Bild eine weitere Komplexitätsebene hinzu.

AMPK-abhängige und AMPK-unabhängige Effekte auf die Glukoseproduktion

Eine der Schlüsselfragen in der Metforminforschung war: Welche seiner Effekte hängen von AMPK ab, und welche nicht?

Der erste entwickelte pharmakologische Aktivator von AMPK war eine Verbindung namens AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleosid). AICAR wird in Zellen aufgenommen und zu einem Nukleotid namens ZMP (5-Amino-4-imidazolcarboxamid-Ribosid-5′-monophosphat) phosphoryliert, das alle Effekte von AMP auf das AMPK-System nachahmt.

Die Beobachtung, dass AICAR die Expression der glukoneogenen Enzyme PEPCK (Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase) und G6Pase (Glucose-6-phosphatase) herunterregulierte, unterstützte zunächst die Idee, dass die AMPK-Aktivierung für die Fähigkeit von Metformin verantwortlich sein könnte, die hepatische Glukoseproduktion zu hemmen.

Es gibt jedoch eine wichtige Einschränkung: ZMP moduliert auch andere AMP-sensitive Enzyme, wie die Fructose-1,6-bisphosphatase — ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das allosterisch gehemmt wird (was bedeutet, dass seine Aktivität direkt blockiert wird) durch sowohl AMP als auch ZMP.

Die AMPK-unabhängigen akuten Effekte

Überzeugende Beweise für AMPK-unabhängige Effekte stammen aus Experimenten mit genetisch modifizierten Mäusen. Die akute Behandlung mit Metformin oder AICAR hemmte die Glukoseproduktion in Hepatozyten von Kontrollmäusen und von Mäusen, denen beide katalytischen Untereinheiten von AMPK in der Leber fehlten, gleichermaßen gut. Metformin verbesserte auch akut die Glukosetoleranz in beiden Mausstämmen. Metformin erhöhte das zelluläre AMP:ATP-Verhältnis in Hepatozyten, was mit einer Hemmung der Atmungskette übereinstimmt.

Diese Befunde deuten darauf hin, dass die akute Hemmung der Glukoseproduktion durch Metformin oder AICAR wahrscheinlich auf die Hemmung der Fructose-1,6-bisphosphatase durch AMP bzw. ZMP zurückzuführen war. Allerdings wurde auch die Expression von Boten-RNA (mRNA), die G6Pase und PEPCK kodiert, durch AICAR und Metformin in sowohl Kontroll- als auch AMPK-nul Hepatozyten reduziert, was darauf hindeutet, dass der Effekt auf die Genexpression ebenfalls AMPK-unabhängig sein könnte.

Eine mögliche Erklärung dafür ergab sich aus einem Bericht, dass Adenylatcyclase — das Enzym, das in Maushepatozyten cAMP (ein wichtiges Signalmolekül) als Reaktion auf das Hungerhormon Glucagon erzeugt — wie die Fructose-1,6-bisphosphatase durch AMP gehemmt wird. Somit könnte AMP selbst eine zusätzliche AMPK-unabhängige Wirkung haben: Senkung von cAMP und damit Verringerung der Expression glukoneogener Enzyme.

In jüngerer Zeit hat eine andere Gruppe einen AMPK-abhängigen Mechanismus vorgeschlagen, durch den Metformin cAMP reduziert. Die Behandlung von Maushepatozyten mit einem spezifischeren AMPK-Aktivator reduzierte die glucagoninduzierten cAMP-Spiegel. Dies ließ sich auf die direkte AMPK-vermittelte Phosphorylierung eines bestimmten Enzyms namens cAMP-spezifische 3′,5′-zyklische Phosphodiesterase 4B (PDE4B) zurückführen, die den Abbau von cAMP auslöst.

Obwohl weiterhin Kontroversen bestehen, scheint sicher zu sein, dass einige der akuten Effekte von Metformin auf die hepatische Glukoseproduktion AMPK-unabhängig sind, wobei die Hemmung der Fructose-1,6-bisphosphatase durch AMP eine wahrscheinliche Erklärung darstellt.

Die AMPK-abhängigen langfristigen Effekte

Ein wichtiger langfristiger, klinisch relevanter Effekt von Metformin ist die Verbesserung der hepatischen Insulinsensitivität, und Mausstudien deuten darauf hin, dass dieser Effekt durch AMPK vermittelt wird.

AMPK hemmt akut die Fettsynthese und aktiviert die Fettoxidation in der Leber, indem es direkt zwei Isoformen eines Enzyms namens Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC1 und ACC2) an äquivalenten Serinresten phosphoryliert (eine chemische Phosphatgruppe hinzufügt).

Um die Bedeutung dieser spezifischen Phosphorylierung zu testen, erstellten Forscher „Knock-in“-Mäuse, bei denen beide Serinreste durch nicht-phosphorylierbare Alaninreste ersetzt wurden (ACC1-S79A und ACC2-S212A). Wie vorhergesagt, führten diese Mäuse — obwohl sie nicht fettleibig waren — zu erhöhten Diacylglycerol- und Triacylglycerolwerten (Fettarten) in Leber und Muskeln, was die Steigerung der Fettsynthese und die Verringerung der Fettoxidation bestätigte.

Die Folgen dieser Fettansammlung waren auffällig:

• Hyperglykämie (hoher Blutzuckerspiegel)
• Hyperinsulinämie (hohe Insulinspiegel im Blut)
• Glukoseintoleranz (eingeschränkte Fähigkeit, Zucker zu verarbeiten)
• Insulinresistenz (die Zellen des Körpers reagieren schlecht auf Insulin)

Diese Effekte waren auch dann vorhanden, wenn die Mäuse mit einer normalen Standardnahrung gefüttert wurden. Als Kontrollmäuse 6 Wochen lang eine fettreiche Diät erhielten, entwickelten sie dieselbe Hyperglykämie und Glukoseintoleranz wie die Knock-in-Mäuse.

Der aufschlussreichste Befund ergab sich, als beide Gruppen 6 Wochen lang mit Metformin behandelt wurden:

• Die metabolischen Messwerte der Kontrollmäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert worden waren, verbesserten sich erheblich durch die Metformin-Behandlung.
• Die metabolischen Messwerte der Knock-in-Mäuse blieben durch die Metformin-Behandlung völlig unverändert.

Diese faszinierenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin die Insulinsensitivität — zumindest bei Mäusen — durch die Phosphorylierung von ACC1 und ACC2 erhöht. Da die Phosphorylierung von ACC durch den Knockout von AMPK aufgehoben wird, scheinen die langfristigen insulin-sensibilisierenden Effekte von Metformin vollständig über AMPK vermittelt zu werden.

Metformin und der Darm: Ein wachsendes Fokusgebiet

Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass der Darm ein Zielorgan für Metformin sein kann. Das Medikament erhöht den anaeroben Glukosestoffwechsel (Zuckerabbau ohne Sauerstoff) in Enterozyten (Darmepithelzellen), was zu einer verringerten Netto-Glukoseaufnahme und einer erhöhten Laktatlieferung an die Leber führt.

Mehrere aktuelle Studien haben das Interesse am Darm als wichtiger Wirkort für Metformin wiederbelebt. Drei Beweislinien verdeutlichen, dass die Leber für die Wirkung von Metformin bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 möglicherweise nicht so wichtig ist, wie allgemein angenommen:

1. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin lässt sich nur teilweise durch eine Verringerung der endogenen Glukoseproduktion (EGP) erklären, was darauf hindeutet, dass weitere blutzuckersenkende Mechanismen im Spiel sind.
2. Genetische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Funktionsverlust-Varianten im SLC22A1-Gen (das für OCT1 kodiert), welche die hepatische Aufnahme von Metformin verringern, die Wirksamkeit von Metformin bei der Senkung von HbA_1c (ein langfristiger Marker der Blutzuckereinstellung) bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht beeinträchtigen.
3. Eine verzögert freisetzende Formulierung von Metformin, die weitgehend im Darm verbleibt und nur minimal systemisch absorbiert wird, ist bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 genauso wirksam bei der Senkung des Blutzuckers wie die Standard-Formulierung mit sofortiger Freisetzung.

Wie wirkt Metformin auf den Darm?

Es gibt eine Reihe vorgeschlagener Mechanismen, wie Metformin über Wirkungen im Darm den Glukosestoffwechsel beeinflusst:

Erhöhte Glukoseverwertung durch den Darm. Metformin erhöht die Glukoseverwendung durch den Darm selbst — ein Effekt, der in der PET-Bildgebung sichtbar wird. Mit Metformin behandelte Patienten zeigen eine erhebliche Aufnahme von Fluorodeoxyglucose (FDG) im Darm, insbesondere im Colon. Eine aktuelle Mausstudie ergab, dass die FDG-Aufnahme im Colon nach 48 Stunden Metformin-Behandlung nicht erhöht war, aber nach 30 Tagen Behandlung zunahm. Dieser Effekt hielt auch nach einer 48-stündigen Washout-Phase (einer Unterbrechung der Medikamenteneinnahme) an. Die Zunahme der FDG-Aufnahme ging mit einer Zunahme der AMPK-Phosphorylierung einher. Bemerkenswerterweise wurde dieser Effekt nur in den enterozytären Zellen des Colons beobachtet, wo luminales Glukose (Glukose im Darminhalt) fast vollständig fehlte — was darauf hindeutet, dass Metformin die Aufnahme und den Stoffwechsel von Glukose aus dem Blutkreislauf durch das Colon erhöht.

Erhöhte GLP-1-Sekretion. Metformin kann den Glukosestoffwechsel auch beeinflussen, indem es die Freisetzung von Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) steigert — einem wichtigen Darmhormon, das die Insulinausschüttung stimuliert und den Appetit unterdrückt. Dieser Effekt wurde für sowohl sofort freisetzende als auch verzögert freisetzende Metformin-Formulierungen beschrieben.

Kommunikation zwischen Darm, Gehirn und Leber. Bei Ratten wurde ein weiterer faszinierender, darmvermittelter Mechanismus identifiziert. Dieser umfasst einen Signalweg, der die Metformin-Exposition im Zwölffingerdarm mit der Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion verbindet. Das Signal wird über den Nucleus tractus solitarius (eine Region im Hirnstamm) und vagale Efferenzen (Nervenfasern des Vagusnervs) sowie durch die Aktivierung von AMPK und GLP-1-Rezeptoren weitergeleitet. Diese „Darm-Gehirn-Leber-Kommunikation“ stellt eine völlig neue Denkweise darüber dar, wie Metformin wirkt.

Veränderung des intestinalen Mikrobioms. Ein weiterer potenzieller darmvermittelter Mechanismus umfasst Veränderungen der Billionen von Bakterien, die im Darm leben (das Mikrobiom). Dies wird im Folgenden im Zusammenhang mit Entzündungen erläutert, doch wie dies zur blutzuckersenkenden Wirkung und zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin beiträgt, bleibt unbekannt.

Metformin-Intoleranz und Verdauungsnebenwirkungen

Die Metformin-Behandlung ist häufig mit gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen verbunden, die 20–30 % der Patienten betreffen. Schwerwiegende Nebenwirkungen führen bei etwa 5 % der Patienten zur Einstellung der Metformin-Einnahme. Für viele Patienten sind diese Verdauungsprobleme das Haupthindernis dafür, die Medikation fortzusetzen.

Der Mechanismus, durch den Metformin GI-Nebenwirkungen verursacht, ist weiterhin unklar. Es gibt jedoch eine Reihe potenzieller Erklärungen:

• Hohe lokale Konzentrationen: Die Nebenwirkungen könnten einfach mit der sehr hohen Konzentration von Metformin in den Darmepithelzellen zusammenhängen. Dies würde erklären, warum langsam freisetzende Formulierungen, die sich langsam verteilen und die lokale luminalen Metforminkonzentrationen reduzieren, die GI-Intoleranz verringern.
• Beteiligung von Serotonin: Metformin kann die Serotoninsignalgebung beeinflussen — entweder durch Stimulierung der Serotoninfreisetzung aus enterochromaffinen Zellen (spezialisierte Zellen in der Darmwand) oder durch Verringerung des Serotonintransports über den Serotonintransporter (SERT), was zu einer erhöhten luminalen Serotoninkonzentration führt (dem „Wohlfühl-Chemikalie“, die auch wichtige Funktionen im Darm hat).
• Genetische Faktoren: Genetische Studien haben Schlüsselrollen für OCT1 und SERT bei der Vermittlung der Metformin-Intoleranz identifiziert.
• Mikrobiom-Veränderungen: Ein dritter potenzieller Mechanismus der Intoleranz könnte auf die Auswirkungen von Metformin auf das intestinale Mikrobiom zurückzuführen sein.

Die Autoren weisen darauf hin, dass weitere Studien erforderlich sind, um die Mechanismen der Metformin-Intoleranz zu klären, da dies Ansätze zur Verringerung oder Vermeidung der unangenehmen Nebenwirkungen dieses Arzneimittels ermöglichen könnte. Beispielsweise würden Studien, die eine Rolle von OCT1 bei der Metformin-Intolerzung belegen, einen Ansatz unterstützen, bei dem OCT1-interagierende Arzneimittel — wie Protonenpumpenhemmer (häufig verwendete Medikamente zur Reduzierung der Magensäure) — bei Personen vermieden werden sollten, die bei der Einnahme von Metformin GI-Nebenwirkungen erfahren.

Entzündung, Altern und das Mikrobiom: Überraschende neue Zusammenhänge

Beim winzigen Fadenwurm Caenorhabditis elegans verlängert Metformin die Lebensdauer durch Auswirkungen auf das Wachstum intestinaler Mikroorganismen. Diese Erkenntnis steht im Einklang mit einem faszinierenden Konzept: dass Metformin den Wirtsstoffwechsel indirekt beeinflussen kann, indem es die Population der im Darm lebenden Bakterien verändert.

Die jüngste Forschung auf diesem Gebiet hat bemerkenswerte Ergebnisse hervorgebracht:

• In Tierversuchen erweiterte Metformin die Darmpopulation von Akkermansia-Arten. Dies wurde mit einer verringerten Entzündung des Fettgewebes (Fettgewebe) in Verbindung gebracht.
• Über Datensätze aus verschiedenen Ländern hinweg waren die Zunahme von Escherichia- und Akkermansia-Arten sowie die Abnahme von Intestinibacter-Arbeiten die am konsistentesten beobachteten Auswirkungen auf das Mikrobiom.
• Diese Arbeiten betonen, dass Veränderungen des Mikrobioms bei Diabetes mellitus Typ 2 überwiegend mit Metformin selbst und nicht mit Diabetes mellitus Typ 2 an sich assoziiert sind.

Ob die Mikrobiom-Veränderungen jedoch eine Ursache oder eine Folge des therapeutischen Nutzens sind, erfordert weiterhin Untersuchungen.

Metformin scheint auch direkte Auswirkungen auf Entzündungen zu haben. Dazu gehören Effekte auf die NF-κB-Signalgebung (ein Proteinkomplex, der die Aktivität von an Entzündungen beteiligten Genen steuert) sowie auf die Differenzierung von Monozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) zu Makrophagen (Zellen, die Trümmer und Krankheitserreger aufnehmen und verdauen). Metformin unterdrückt proinflammatorische Zytokine (entzündungsfördernde Botenstoffe) aus diesen Makrophagen.

Im Einklang mit seinen entzündungshemmenden Effekten unterdrückt Metformin das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) bei Diabetes mellitus Typ 2. NLR ist ein Entzündungsmarker, der in jüngster Zeit Aufmerksamkeit erhalten hat. Bei diesen Befunden im Blut werden diese Ergebnisse durch Beobachtungsstudien gestützt, die eine Unterdrückung von NLR bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigen, sowie durch randomisierte placebokontrollierte Studien, die eine Unterdrückung von Zytokinen, einschließlich C-C-Motiv-Chemokin 11 (CCL11, auch bekannt als Eotaxin-1), bei Metformin-Behandlung aufzeigen.

Was bedeutet das für Patienten: Klinische Implikationen

Was bedeutet all diese komplexe Wissenschaft also für einen Patienten, der Metformin einnimmt? Es ergeben sich mehrere wichtige praktische Implikationen:

1. Metformin wirkt über mehrere Wege, nicht nur über einen. Das ist gute Nachricht für Patienten, denn es bedeutet, dass das Medikament wirksam sein kann, selbst wenn ein Weg nicht optimal funktioniert. Selbst Patienten mit genetischen Variationen, die die Aufnahme von Metformin in die Leber verringern, erfahren weiterhin den vollständigen blutzuckersenkenden Nutzen — wahrscheinlich, weil der Darm und andere Mechanismen dies ausgleichen.
2. Der Darm ist ein wichtiges Ziel, nicht nur die Leber. Die Erkenntnis, dass eine verzögert freisetzende Metformin-Formulierung, die weitgehend im Darm verbleibt, genauso wirksam ist wie die Standard-Formulierung mit sofortiger Freisetzung, bestätigt, dass Patienten von den Wirkungen von Metformin auf den Darm profitieren. Dieses Wissen wird bereits genutzt, um Formulierungen mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln.
3. Die Ursachen für gastrointestinale Nebenwirkungen sind identifizierbar. Die 20–30 % der Patienten, die GI-Nebenwirkungen erleben, und die ~5 %, die das Medikament absetzen müssen, könnten von Strategien profitieren, wie dem Wechsel zu langsam freisetzenden Formulierungen oder dem Vermeiden von Arzneimitteln, die mit OCT1 interagieren (wie Protonenpumpenhemmer).
4. Die Verbindung zum Mikrobiom könnte neue Türen öffnen. Die Erkenntnis, dass Metformin die Darmbakterien erheblich verändert — indem es vorteilhafte Akkermansia-Arten erhöht — deutet darauf hin, dass ein Teil der Vorteile des Medikaments von seinen Auswirkungen auf die mikrobielle Gemeinschaft im Darm stammt. Dies könnte in Zukunft zu neuen Behandlungsstrategien führen.
5. Entzündungshemmende Effekte könnten zu breiteren gesundheitlichen Vorteilen beitragen. Die Fähigkeit von Metformin, Entzündungen zu unterdrücken (durch Verringerung von NLR und entzündungsfördernden Zytokinen), könnte helfen, seine Vorteile zu erklären, die über die Glukosekontrolle hinausgehen, einschließlich potenzieller Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesundheit, die Krebsprävention und das Altern.

Einschränkungen der Forschung: Was wir noch nicht wissen

Die Autoren sind transparent bezüglich der Einschränkungen des aktuellen Wissensstands:

• Viele Erkenntnisse stammen aus Tiermodellen. Viele der mechanistischen Ergebnisse stammen aus Studien an Mäusen, Ratten oder Zellkulturen. Obwohl dies leistungsstarke Forschungsinstrumente sind, spiegeln sie nicht immer perfekt wider, wie das Medikament beim Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 wirkt.
• Die Frage der Dosierung. Viele Laborexperimente verwendeten Metformin-Konzentrationen, die viel höher waren als die im menschlichen Plasma erreichten Werte (8–24 μmol/l). Obwohl die Konzentrationen in der Leber höher geschätzt werden (50–100 μmol/l), bleibt die Relevanz einiger in-vitro-Ergebnisse für die Therapie in der Praxis umstritten.
• Akute versus chronische Effekte. Der Überblick hebt klare Unterschiede zwischen der akuten und der chronischen Verabreichung von Metformin hervor. Die meisten Patienten nehmen Metformin chronisch (langfristig) ein, und die relativen Beiträge der verschiedenen Mechanismen im Laufe der Zeit werden noch ermittelt.
• Multiple potenzielle Zielstrukturen. Die relativen Beiträge der Hemmung von Komplex I, der Hemmung von mGPD, der Aktivierung von AMPK, der lysosomalen Signalgebung und darmvermittelter Mechanismen zur gesamten blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin sind noch ungewiss.
• Ursache oder Folge des Mikrobioms? Während Metformin das Darmmikrobiom eindeutig verändert, muss noch untersucht werden, ob diese Veränderungen eine Ursache oder eine Folge seines therapeutischen Nutzens sind.
• Nebenwirkungen bleiben schlecht verstanden. Trotz der Tatsache, dass es ein großes klinisches Problem darstellt, sind die Mechanismen der GI-Intoleranz noch nicht vollständig geklärt.

Empfehlungen für Patienten

Basierend auf diesem Überblick und dem aktuellen klinischen Wissen finden Sie hier praktische Empfehlungen für Patienten, die Metformin einnehmen oder in Erwägung ziehen:

1. Lassen Sie sich nicht entmutigen, wenn Metformin nicht über einen einzigen Mechanismus zu wirken scheint. Die Wirksamkeit des Medikaments beruht auf mehreren ergänzenden Wirkungen in Leber, Darm und Immunsystem.
2. Wenn Sie Verdauungsnebenwirkungen erleben, fragen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister nach einer langsam freisetzenden (retardierten) Formulierung. Die Forschung zeigt, dass diese Formulierungen die lokale intestinale Konzentration des Medikaments verringern und mit weniger GI-Intoleranz verbunden sind, während sie bei der Senkung des Blutzuckers genauso wirksam bleiben.
3. Überprüfen Sie Ihre anderen Medikamente. Wenn Sie Protonenpumpenhemmer (gegen Sodbrennen oder Magengeschwüre) einnehmen und GI-Nebenwirkungen mit Metformin erleben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Die Interaktion könnte mit OCT1 zusammenhängen, einem Transporter, der sowohl an der Aufnahme von Metformin als auch an der Intoleranz gegenüber Metformin beteiligt ist.
4. Verstehen Sie, dass die Darmwirkungen Teil des Nutzens sind. Die Wirkungen von Metformin auf den Darm — einschließlich der Freisetzung von GLP-1 und Veränderungen der Darmflora — werden heute als wesentliche Beiträge zur blutzuckersenkenden Wirksamkeit anerkannt und nicht lediglich als ertragbare Nebenwirkungen.
5. Bleiben Sie informiert. Die Forschung zu den Wirkmechanismen von Metformin läuft weiter, und ein besseres Verständnis der Funktionsweise dieses Arzneimittels führt bereits zu verbesserten Darreichungsformen und Strategien zur Verringerung von Nebenwirkungen.
6. Setzen Sie Metformin niemals ohne Rücksprache mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt ab oder ändern Sie die Dosierung. Auch wenn dieser Überblick die Wirkmechanismen in den Mittelpunkt stellt, sollten klinische Entscheidungen über die Anwendung von Metformin stets im Einvernehmen mit Ihrem medizinischen Team getroffen werden.

Häufig gestellte Fragen

Wie senkt Metformin den Blutzuckerspiegel?

Metformin senkt den Blutzuckerspiegel durch mehrere Wirkmechanismen. Es reduziert die Glukoseproduktion in der Leber, erhöht die Glukoseaufnahme im Darm, steigert die Freisetzung des GLP-1-Hormons, verändert die Darmbakterien und beeinflusst zelluläre Energiestoffwechselwege. Diese ergänzenden Mechanismen tragen gemeinsam zur Kontrolle des Blutzuckers bei, selbst wenn ein einzelner Weg nicht optimal funktioniert.

Warum verursacht Metformin Verdauungsnebenwirkungen?

Verdauungsnebenwirkungen betreffen 20–30 % der Patientinnen und Patienten und sind bei etwa 5 % schwerwiegend genug, um den Abbruch der Therapie zu veranlassen. Mögliche Ursachen sind sehr hohe Metformin-Konzentrationen in den Darmzellen, Auswirkungen auf die Serotonin-Signalübertragung, genetische Faktoren im Zusammenhang mit OCT1 und Serotonin-Transportern sowie Veränderungen der Darmflora. Retardierte Darreichungsformen können diese Nebenwirkungen oft verringern.

Ist Metformin nur wirksam, wenn es auf die Leber wirkt?

Nein. Der Darm ist ein wichtiges Wirkziel. Eine verzögert freisetzende Metformin-Formulierung, die weitgehend im Darm verbleibt, senkt den Blutzuckerspiegel ebenso gut wie die Standard-Immediate-Release-Form. Auch Personen mit genetischen Varianten, die die Aufnahme in die Leber verringern, erhalten weiterhin den vollen blutzuckersenkenden Nutzen, wahrscheinlich weil Darm und andere Mechanismen dies kompensieren.

Kann Metformin meine Darmflora verändern?

Ja. Studien zeigen, dass Metformin das Darmmikrobiom verändert, wobei am konsistentesten die Zunahme von Akkermansia- und Escherichia-Arten sowie die Abnahme von Intestinibacter-Arten beobachtet wird. Diese Veränderungen des Mikrobioms sind hauptsächlich auf Metformin selbst und weniger auf Diabetes mellitus Typ 2 zurückzuführen. Ob diese Veränderungen eine Ursache oder eine Folge der therapeutischen Wirkung von Metformin sind, wird weiterhin erforscht.

Hat Metformin entzündungshemmende Wirkungen?

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin Entzündungen unterdrückt. Es reduziert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus Makrophagen und senkt das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis, einen Marker für Entzündungen, bei Diabetes mellitus Typ 2. Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte eine Unterdrückung des Zytokins CCL11 durch die Metformin-Behandlung. Diese Effekte können zu gesundheitlichen Vorteilen jenseits der Blutzuckerkontrolle beitragen.

Was sollte ich tun, wenn ich unter Magenproblemen durch Metformin leide?

Fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt nach einer verzögert freisetzenden oder retardierten Darreichungsform; Forschungsergebnisse zeigen, dass diese die lokale Konzentration im Darm verringern und mit einer geringeren gastrointestinalen Unverträglichkeit bei gleicher Wirksamkeit verbunden sind. Wenn Sie zusätzlich Protonenpumpenhemmer einnehmen und Nebenwirkungen auftreten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, da eine Arzneimittelwechselwirkung vorliegen könnte.

Stammt Metformin von einem pflanzlichen Arzneimittel ab?

Metformin wird aus Galegin abgeleitet, einem natürlichen Produkt der Pflanze Galega officinalis, auch Ziegenkraut oder Französischer Flieder genannt. Diese Pflanze wurde in der mittelalterlichen europäischen Kräutermedizin verwendet. Galegin wurde in den 1920er Jahren getestet, war jedoch zu toxisch. Metformin und Phenformin wurden später synthetisiert; Phenformin wurde aufgrund des Risikos einer Laktatazidose vom Markt genommen.

Meine Ärztin oder mein Arzt hat mir Metformin bei Diabetes mellitus Typ 2 verschrieben, aber ich habe Magenprobleme. Sollte ich eine zweite Meinung zur Behandlung einholen?

Wenn Sie unter Verdauungsnebenwirkungen durch Metformin leiden, kann eine zweite Meinung Ihnen helfen, Alternativen zu erkunden. Forschungsergebnisse zeigen, dass 20–30 % der Patientinnen und Patienten gastrointestinale Probleme haben und etwa 5 % das Arzneimittel absetzen. Eine verzögert freisetzende Formulierung kann diese Nebenwirkungen verringern und dabei gleich wirksam bleiben. Zudem könnte eine Arzneimittelwechselwirkung mit eingenommenen Protonenpumpenhemmern die Unverträglichkeit verschlimmern. Eine zweite Meinung kann Ihre Medikationsliste überprüfen und Anpassungen vorschlagen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: REVIEW The mechanisms of action of metformin

Authors: Graham Rena, D. Grahame Hardie, and Ewan R. Pearson

Journal: Diabetologia (2017) 60:1577–1585

DOI: 10.1007/s00125-017-4342-z

Published: Received 28 March 2017; Accepted 19 April 2017; Published online: 3 August 2017

Affiliations: Division of Molecular & Clinical Medicine, School of Medicine, University of Dundee, Dundee, UK; and Division of Cell Signalling & Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, UK

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Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt nicht die professionelle medizinische Beratung. Wenden Sie sich bei Fragen zu Ihren Medikamenten oder Ihrem Behandlungsplan immer an Ihren Arzt oder Ihr medizinisches Fachpersonal.