فهم ورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث: الأسباب، والتشخيص، وتقدم العلاجات

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• المقدمة
• أسباب ورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث
• أنواع الخصائص الجزيئية لورم الظهارة المتوسطة
• الأعراض والعرض السريري
• تشخيص ورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث
• تصنيف مرحلة ورم الظهارة المتوسطة
• خيارات العلاج الحالية
• الاتجاهات المستقبلية في علاج ورم الظهارة المتوسطة
• النتائج الرئيسية من المراجعة
• التداعيات السريرية على المرضى
• قيود البحث الحالي
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• ينشأ ورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث بشكل أساسي عن التعرض للأسبستوس مع فترة كمون تتراوح بين 20-50 سنة.
• يبقى معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات عند 5-10% رغم عقود من البحث.
• يمتد العلاج المناعي المركب (nivolumab+ipilimumab) فترة البقاء على قيد الحياة إلى 18.1 شهرًا.
• لا تُظهر الجراحة فائدة واضحة في البقاء على قيد الحياة؛ فقد وجدت تجربة MARS 14.4 مقابل 19.5 شهرًا.
• توجد ثلاثة أنواع نسيجية فرعية: الظهاري، ثنائي الطور، والساركوماتي.

المقدمة

الورم الميزوثيليوم البلوري الخبيث هو سرطان عدواني يتطور في الغشاء الجنبي - وهو البطانة الواقية المحيطة برئتيك. يمثل هذا المرض 90% من جميع حالات الورم الميزوثيليوم، ويُشخَّص عادةً في مراحل متقدمة، مما يؤدي إلى معدلات بقاء منخفضة على قيد الحياة. يبقى معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات منخفضًا بشكل مقلق عند 5-10% فقط.

يُعد التعرض للأسبستوس عامل الخطر الأساسي، مسببًا مرضًا بفترة كمون طويلة تمتد من 20 إلى 50 عامًا. وعلى الرغم من أن جهود الوقاء قد قللت من الحالات في الدول الغربية (انخفضت الوفيات في الولايات المتحدة من 14 إلى 11 لكل مليون بين عامي 2000 و2015)، لا تزال المملكة المتحدة تسجل معدلات مرتفعة تبلغ 77 وفاة لكل مليون. وللأسف، لم تترجم نجاحات الوقاء هذه إلى علاجات جديدة فعالة للمرضى الذين تم تشخيصهم بالفعل.

تتناول هذه المراجعة سبب صعوبة علاج الورم الميزوثيليوم بشكل كبير، بما في ذلك التجارب الحديثة للعلاج المناعي وكيف يمكن للرؤى الناشئة حول بيولوجيا الأورام أن تؤدي إلى علاجات أفضل. يؤكد المؤلفون أنه رغم عقود من البحث، لا تزال تقدم العلاجات محدودًا لهذا المرض المدمر.

أسباب الورم الميزوثيليوم البلوري الخبيث

يُعد التعرض للأسبستوس مسؤولاً عن الغالبية العظمى من حالات الورم الميزوثيليوم. أكدت دراسة محورية في جنوب أفريقيا خلال الستينيات هذا الرابط لأول مرة من خلال تحديد 33 حالة كان لدى جميع مرضاه فيها تعرض كبير للأسبستوس. كان الأسبستوس يُستخدم على نطاق واسع لأنه مقاوم للحريق، ومتين، وغير مكلف، لكن العديد من الدول حظرت استخدامه الآن بسبب مخاطر السرطان.

وعلى الرغم من الحظر، يستمر التعدين العالمي حيث تم تعدين 710,200 طن متري في روسيا واستخدام 318,000 طن متري في الهند حتى عام 2017. يعني هذا الاستخدام المستمر في الاقتصادات النامية أن التعرض للأسبستوس لا يزال مصدر قلق صحي عالمي. وبينما يُعد الأسبستوس السبب الرئيسي، تساهم عوامل أخرى في تطور الورم الميزوثيليوم:

• الطفرات الجرثومية (التغيرات الجينية الموروثة) في جينات مثل BAP1 تُسرّع تطور الورم الميزوثيليوم لدى 10% من المرضى
• الالتهاب المزمن الناتج عن الألياف المعدنية المستمرة في أنسجة الرئة
• أنواع الأكسجين التفاعلية التي تلحق الضرر بالحمض النووي DNA
• طفرات في جينات إصلاح الحمض النووي مثل PALB2 وBRCA1/2

لا تزال العملية الدقيقة لكيفية تسبب الأسبستوس في السرطان غير واضحة، رغم أن دراسات الفئران والتحليلات الجينية تواصل الكشف عن رؤى جديدة حول هذه الآليات المعقدة.

أنواع الورم الميزوثيليوم وخصائصه الجزيئية

الورم الميزوثيليوم البلوري الخبيث ليس مرضًا موحدًا، بل له أنواع فرعية مميزة ذات خصائص ونتائج مختلفة. تقليديًا، تم الاعتراف بثلاثة أنواع رئيسية:

• الورم الميزوثيليوم الظهاري (50-60% من الحالات): الشكل الأكثر شيوعًا مع أفضل تشخيص
• الورم الميزوثيليوم الساركوماتي (10% من الحالات): عدواني للغاية ومقاوم للعلاجات
• الميزوثيلوما ثنائية الطور (30-40% من الحالات): مزيج من النوعين الآخرين

تظهر الأبحاث الحديثة أن هذه الأنواع الفرعية موجودة على طيف مستمر بدلاً من كونها فئات منفصلة تماماً. تكشف الدراسات الجزيئية أن أورام الميزوثيلوما غالباً ما تحتوي على طفرات في جينات كابتة للأورام تشمل:

• BAP1 (مُطفَر في 60% من الحالات الظهارية)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

يُفسر هذا التعقيد الجيني سبب فشل العلاجات "الموحدة" في كثير من الأحيان. كما حدد الباحثون حالة ما قبل خبيثة محتملة تشبه سرطان الثدي أو عنق الرحم في مراحله المبكرة، ويرتبط ذلك بشكل خاص بطفرات جين BAP1، مما قد يفتح آفاقاً جديدة للوقاية.

الأعراض والعرض السريري

لا يعاني معظم المرضى من أعراض حتى تتقدم الميزوثيلوما بسبب نمط نموها البطيء. عند ظهور الأعراض، تشمل عادةً:

• ضيق التنفس (بسبب تراكم السوائل أو ضغط الأورام على الرئتين)
• ألم الصدر (يشير إلى غزو الورم لجدار الصدر)
• الإرهاق والضعف
• فقدان الشهية وفقدان الوزن
• التعرق الليلي
• الشعور بالضيق العام (عدم الشعور بالراحة)

تميل هذه الأعراض إلى التفاقم مع تقدم المرض. تعني فترة الكمون الطويلة بين التعرض للأسبستوس وظهور الأعراض (20-50 عاماً) أن العديد من المرضى لا يربطون أعراضهم بالتعرض الذي حدث قبل عقود.

تشخيص الميزوثيلوما الجنبي الخبيث

يتطلب تشخيص الميزوثيلوما نهجاً متعدد الجوانب. يبدأ الأطباء عادةً بفحوصات التصوير:

• فحوصات الأشعة المقطعية المحسنة بالتباين: التصوير الأولي المختار للصدر والبطن العلوي
• فحوصات PET-CT: مفيدة عندما تكون نتائج الأشعة المقطعية غير واضحة، لكنها قد تخطئ في تفسير الالتهاب على أنه سرطان
• فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي: توفر صوراً مفصلة لغزو الأنسجة الرخوة

إذا أشارت الفحوصات التصويرية إلى الإصابة بالورم المتوسطة (الميزوثيليوما)، فإن خزعة نسيجية ضرورية للتأكيد. وتشمل الأساليب التشخيصية ما يلي:

• خزعة الغشاء الجنبي (أكثر الطرق موثوقية)
• تحليل سائل الغشاء الجنبي (يعمل بشكل أفضل مع النوع الظهاري)
• الإجراءات الغازية مثل تنظير المنصف عند الحاجة

يستخدم علماء الأمراض صبغات خاصة لتحديد خلايا الورم المتوسطة تحت المجهر. وتشمل المؤشرات التشخيصية الرئيسية ما يلي:

• مؤشرات الظهارة الإيجابية: كالريتينين، والسيتوكيراتين 5/6، ومستضد ورم ويلمز 1
• غياب مؤشرات سرطانة غدية: عامل النسخ الدرقي 1، والمستضد السرطاني الجنيني
• فقدان صبغ نواة BAP1 (في 60% من الحالات الظهارية)

للأسف، لم تثبت المؤشرات الحيوية المستمدة من الدم موثوقيتها في التشخيص أو مراقبة فعالية العلاج.

تصنيف مرحلة الورم المتوسطة (الميزوثيليوما)

يحدد التصنيف مدى انتشار السرطان باستخدام نظام TNM (حجم الورم، مشاركة العقد اللمفاوية، النقائل). يصنف أحدث نظام لدراسة تصنيف الورم المتوسطة التابع للجمعية الدولية لدراسة سرطان الرئة (الطبعة الثامنة) التقدم المرضي على النحو التالي:

• مرض جنبي موضعي (مرحلة مبكرة)
• انتشار إلى العقد اللمفاوية
• نقائل بعيدة (مرحلة متقدمة)

ومع ذلك، يُعد تصنيف مرحلة الورم المتوسطة تحدياً خاصاً. وتُظهر دراسات التشريح المرضي أن 53% من المرضى كانت لديهم مشاركة عقدية لمفاوية، و58% كان لديهم غزو للقلب أو التامور، و24% كان لديهم انتشار بطني - وهي نتائج غالباً ما تفوتها الفحوصات التصويرية الأولية. ولا يأخذ نظام TNM في الاعتبار عوامل إنذارية حاسمة مثل:

• النوع النسيجي (الظهاري مقابل الساركوماتي)
• الميزات الجزيئية للورم
• عمر المريض وصحته العامة

ويجعل هذا القصور التنبؤ الدقيق بالمآل صعباً باستخدام التصنيف وحده، مما يتطلب من الأطباء النظر في عوامل متعددة عند مناقشة المآل مع المرضى.

خيارات العلاج الحالية

يعتمد العلاج على مرحلة السرطان، ونوع الورم، وصحة المريض. يجب أن تشمل جميع النهج إدارة الأعراض، رغم أن الرعاية التلطيفية المبكرة لم تحسّن جودة الحياة في تجربة RESPECT-Meso. وتشمل الاستراتيجيات الحالية ما يلي:

إدارة السائل الجنبي

يحتاج معظم المرضى إلى تصريف تراكم السوائل (الانصباب الجنبي). وتشمل الخيارات ما يلي:

• القسطرة المؤقتة مع إعطاء التلك (معدل النجاح مماثل للجراحة)
• القسطرات الدائمة
• الإجراءات الجراحية مثل استئصال الجنبة الجزئي (معدلات مضاعفات أعلى)

تتطلب الخيارات الجراحية إقامة أطول في المستشفى (5-10 أيام) مقارنة بتصريف القسطرة (1-2 أيام).

النهج الجراحية

تهدف الجراحة إلى إزالة الأورام المرئية لكنها ليست علاجًا شافيًا. تتراوح الخيارات من الأقل إلى الأكثر توسعًا:

1. استئصال الجنبة الجزئي: يزيل جزءًا من الورم ويدير السوائل
2. استئصال الجنبة وإزالة القشرة: ينزع الجنبة المتأثرة عن الرئة
3. استئصال الجنبة وإزالة القشرة الموسع: يضيف إزالة التاموم والحجاب الحاجز
4. استئصال الرئة خارج الجنبة: يزيل الرئة والجنبة والتاموم والحجاب الحاجز

يبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة في استئصال الرئة خارج الجنبة الجذري 18 شهرًا، ومعدل البقاء لمدة 5 سنوات 14%. أظهرت تجربة MARS بقاءً أقصر مع الجراحة (14.4 شهر) مقارنة بعدم الجراحة (19.5 شهر). وتجربة MARS2 الجارية تقارن بين استئصال الجنبة وإزالة القشرة الموسع بالإضافة إلى العلاج الكيميائي، بالعلاج الكيميائي وحده، لتوضيح دور الجراحة.

العلاج الإشعاعي

لم يُظهر العلاج الإشعاعي فوائد في البقاء على قيد الحياة في التجارب العشوائية. وتشمل الدراسات الرئيسية ما يلي:

• SAKK 17/04: لم تحسّن البقاء بدون انتكاسة بعد الجراحة
• تجربتا PIT وSMART: أظهرتا عدم وجود فائدة في منع غزو جدار الصدر

يتم دراسة تقنيات أحدث مثل العلاج الإشعاعي المعيّن الشدة والعلاج بالبروتونات لتقليل الآثار الجانبية. وتقوم تجربة SYSTEMS-2 بتقييم العلاج الإشعاعي للسيطرة على الألم.

مجالات المجالات الكهربائية للورم

يعتمد هذا النهج المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام المجالات الكهربائية جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي. استندت الموافقة إلى دراسة من المرحلة الثانية أظهرت فعالية في سرطان الغشاء المبطن الظهاري، رغم أن البيانات العشوائية التي تؤكد الفوائد لا تزال غير متوفرة.

العلاجات الجهازية

كان التقدم في العلاج محدودًا. وتشمل الدراسات المحورية ما يلي:

• تجربة EMPHACIS (2004): كان أول نظام دوائي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (cisplatin + pemetrexed) وقد حسّن البقاء على قيد الحياة من 9.3 إلى 12.1 شهرًا
• تجربة MAPS: أضيفت bevacizumab إلى العلاج الكيميائي، مما زاد البقاء على قيد الحياة إلى 18.8 شهرًا مقابل 16.1 شهرًا
• تجربة CheckMate 743: أظهرت العلاج المناعي باستخدام nivolumab + ipilimumab بقاءً على قيد الحياة لمدة 18.1 شهرًا مقابل 14.1 شهرًا مع العلاج الكيميائي
• تجربة CONFIRM: حسّن nivolumab بمفرده البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين عاودت الإصابة لديهم بعدة أشهر مقارنةً بالدواء الوهمي

يعتبر العلاج المناعي الآن العلاج الجديد الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية منذ عام 2004. بالنسبة للمرضى الذين يستجيبون في البداية للعلاج الكيميائي، قد يكون إعادة العلاج باستخدام cisplatin-pemetrexed أو vinorelbine خيارات لاحقًا.

الاتجاهات المستقبلية في علاج سرطان الغشاء المبطن

يستكشف البحث عدة مجالات واعدة:

• تركيبات العلاج المناعي: بناءً على نجاح nivolumab+ipilimumab
• العلاجات المستهدفة: التركيز على مسارات الطفرات في BAP1 وغيرها
• التدخل المبكر: استهداف الآفات ما قبل السرطانية لدى المرضى المعرضين لخطر عالي
• العلاجات المحافظة: gemcitabine بعد العلاج الكيميائي الأولي
• تحسين تقنيات الإشعاع: تقليل الضرر على الأنسجة السليمة

إن اكتشاف مرحلة "سرطانة في الموقع" ما قبل السرطانية المشابهة لأمراض أخرى يوفر فرصًا جديدة للوقاية. قد تؤدي أيضًا الرؤى الجينية إلى علاجات مخصصة تعتمد على الملفات الجزيئية للورم.

النتائج الرئيسية من المراجعة

يكشف هذا التحليل لأبحاث سرطان الغشاء المبطن عن عدة حقائق حاسمة:

• يبقى البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بين 5-10% رغم عقود من البحث
• تسبب التعرض للأسبستوس أكثر من 90% من الحالات، مع فترة كمون تتراوح بين 20 و50 سنة
• توجد ثلاثة أنواع نسيجية: الظهارية (50-60%)، ثنائية الطور (30-40%)، والساركوماتية (10%)
• تسرع الطفرات الجرثومية (في جيني BAP1 وBRCA) من تطور المرض لدى 10% من المرضى
• لا تُظهر الجراحة فائدة واضحة في البقاء على قيد الحياة (نتائج تجربة MARS: 14.4 مقابل 19.5 شهر)
• يمدد العلاج المركب بالمناعة (نيفولوماب+إيبيليموماب) مدة البقاء على قيد الحياة إلى 18.1 شهر
• أكثر من 50% من المرضى في الولايات المتحدة لا يتلقون أبداً العلاج الكيميائي بسبب العمر أو الأمراض المصاحبة
• تكشف التشريح الباطني عن انتشار في العقد اللمفاوية بنسبة 53%، وفي القلب بنسبة 58%، وفي البطن بنسبة 24%، وهو ما فُقدت آثاره في الفحوصات التصويرية

الآثار السريرية على المرضى

لهذه النتائج أهمية مباشرة للمرضى:

<

أسئلة شائعة

ما الذي يسبب الورم المتوسطة الظهاري الصدري الخبيث؟

يُعد التعرض للأسبستوس السبب الرئيسي، المسؤول عن أكثر من 90% من الحالات. وأكدت دراسة أجريت في ستينيات القرن الماضي هذا الرابط لأول مرة. تسبب ألياف الأسبستوس التهاباً مزمناً وتلفاً في الحمض النووي. وتسرع الطفرات الجرثومية في جينات مثل BAP1 من تطور المرض لدى 10% من المرضى. وعلى الرغم من الحظر، لا يزال يتم تعدين الأسبستوس واستخدامه في بعض البلدان.

ما هي أعراض الورم المتوسطة الظهاري الصدري؟

تظهر الأعراض عادةً عندما يكون المرض متقدماً بسبب النمو البطيء. وتشمل الأعراض الشائعة ضيق التنفس الناتج عن تراكم السوائل أو الأورام، وآلام الصدر الناجمة عن غزو الورم، والتعب، وفقدان الوزن، والتعرق الليلي، والشعور العام بالوهن. وتعني فترة الكمون الطويلة التي تتراوح بين 20 و50 سنة أن المرضى قد لا يربطون الأعراض بالتعرض السابق للأسبستوس.

كيف يتم تشخيص الورم المتوسطة الظهاري الصدري؟

يبدأ التشخيص بفحوصات التصوير مثل الأشعة المقطعية (CT)، أو PET-CT، أو الرنين المغناطيسي (MRI). إذا أشار التصوير إلى الإصابة بالورم المتوسطة الظهاري الصدري، فإن خزعة النسيج ضرورية للتأكيد. يستخدم الأطباء الباثولوجيون صبغات خاصة لتحديد خلايا الورم المتوسطة الظهاري، والبحث عن علامات ظهارية سلبية مثل الكالريتين وفقدان صبغة BAP1. ولا تُعد المؤشرات الحيوية المستندة إلى الدم موثوقة للتشخيص.

ما هي خيارات علاج الورم المتوسطة الظهاري الصدري؟

يعتمد العلاج على المرحلة، ونوع الورم، وصحة المريض. وتشمل الخيارات إدارة السائل الجنبي، والجراحة (رغم عدم وجود فائدة واضحة في البقاء على قيد الحياة)، والعلاج الإشعاعي (بدون فائدة في البقاء على قيد الحياة حسب التجارب)، ومجالات علاج الأورام بالمجالات الكهربائية، والعلاجات الجهازية. وهو العلاج الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منذ عام 2004، وهو العلاج المناعي باستخدام نيفولوماب وإيبيليموماب، والذي حسّن البقاء على قيد الحياة إلى 18.1 شهر.

ما هو معدل البقاء على قيد الحياة للورم المتوسطة الظهاري الصدري الخبيث؟

يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للورم المتوسطة الظهاري الصدري الخبيث فقط 5-10%. والسبب في ذلك هو أن المرض غالباً ما يُشخص في مرحلة متقدمة. وقد أدى العلاج المناعي الحديث باستخدام نيفولوماب وإيبيليموماد إلى تمديد متوسط البقاء على قيد الحياة إلى 18.1 شهر، مقارنة بـ 14.1 شهر مع العلاج الكيميائي.

هل الجراحة علاج شافٍ لورم الظهارة المتوسطة؟

تهدف الجراحة إلى إزالة الأورام المرئية، لكنها ليست علاجاً شافياً. أظهرت تجربة MARS أن المرضى الذين خضعوا للجراحة كان متوسط بقائهم على قيد الحياة 14.4 شهراً، بينما بلغ متوسط البقاء لدى أولئك الذين لم يخضعوا للجراحة 19.5 شهراً. لا يزال دور الجراحة قيد التقييم في التجارب الجارية.

ما هي الآثار الجانبية للعلاج المناعي لورم الظهارة المتوسطة؟

لا تفصل المقالة الآثار الجانبية المحددة، لكنها تشير إلى أن العلاج المناعي باستخدام nivolumab و ipilimumab هو علاج جديد معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ويحسن البقاء على قيد الحياة. يجب على المرضى مناقشة الآثار الجانبية المحتملة مع طبيبهم، حيث لا توفر النص هذه المعلومات.

متى يجب على المريض المصاب بورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث طلب رأي طبي ثانٍ؟

يجب على المريض المصاب بورم الظهارة المتوسطة الجنبي الخبيث طلب رأي طبي ثانٍ عند اتخاذ قرار بشأن العلاج، خاصة لأن الجراحة لا تظهر فائدة واضحة في البقاء على قيد الحياة، والعلاج المناعي هو العلاج الجديد الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منذ عام 2004. تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات فقط 5-10٪، وتعتمد خيارات العلاج على نوع الورم الطرازي والطفرات الجينية. يمكن أن يساعد الرأي الطبي الثاني في توضيح ما إذا كانت الجراحة أو العلاج المناعي أو الأساليب الأخرى مناسبة. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراء طبية ثانية مستقلة من خبراء.