اختبار دم بسيط يمكن أن يكشف مبكرًا عما إذا كان العلاج المناعي يعمل لسرطان الرئة

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• لماذا يهم هذا البحث
• كيف تم تصميم الدراسة
• من شارك في الدراسة
• كيف قاس الباحثون استجابة ctDNA
• النتيجة الرئيسية: اختبار الدم يطابق نتائج التصوير
• أربعة أنماط لتغير ctDNA مع مرور الوقت
• استجابة ctDNA والبقاء على قيد الحياة
• عندما تختلف فحوصات التصوير واختبارات الدم
• السلامة والآثار الجانبية
• ماذا يعني هذا للمرضى
• حدود الدراسة
• التوصيات والخطوات التالية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في تجربة شملت 50 مريضًا، تطابق اختبار الدم للحمض النووي للورم مع نتائج التصوير المقطعي المحوسب في 82% من الحالات عندما اختفى ctDNA وفي 75% عندما استمر وجوده.
• عاش المرضى الذين اختفى لديهم ctDNA لفترة أطول دون نمو السرطان (5.03 مقابل 2.6 شهرًا) وكان لديهم بقاء إجمالي أطول (الوسيط لم يُبلغ عنه مقابل 7.23 شهرًا).
• ساعد الاختبار في فرز فحوصات المرض المستقر الغامضة: 80% من هؤلاء المرضى كان لديهم تطور جزيئي، بينما كان لدى اثنين استجابة جزيئية وكانت حالتهم جيدة.
• كانت الآثار الجانبية ضمن النطاق المتوقع؛ كان الالتهاب الرئوي هو الأثر الجانبي الخطير الأكثر شيوعًا، حيث أصاب 5 من 50 مريضًا (10%).
• ستقوم مرحلة ثانية من التجربة بتوزيع المرضى الذين ليس لديهم استجابة جزيئية عشوائيًا على تكثيف العلاج أو الاستمرار فيه لاختبار ما إذا كان التصرف بناءً على النتائج يحسن النتائج.

لماذا يهم هذا البحث

تكتسب الخزعات السائلة (اختبارات الدم التي تكشف أجزاء من الحمض النووي للورم) زخمًا في علم الأورام المناعي، وهو المجال الذي يستخدم الجهاز المناعي لمحاربة السرطان. يمكن لهذه الاختبارات أن تحدد بسرعة ودقة ما إذا كان العلاج يعمل، خاصة في السرطان المتقدم الذي انتشر (مرض نقيلي).

مع توسع العلاجات القائمة على المناعة والتجارب السريرية، يواجه الأطباء تحديات حقيقية. يستجيب المرضى بشكل مختلف تمامًا لنفس الدواء. غالبًا ما لا تستطيع فحوصات التصوير القياسية التقاط تأثيرات العلاج بسرعة أو بدقة كافية.

المؤشرات الحيوية التنبؤية الحالية (الاختبارات المستخدمة لتخمين من سيستجيب) لها حدود. وتشمل هذه التعبير عن ربيطة الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-L1)، وهو بروتين يُقاس على الخلايا السرطانية، وعبء الطفرات الورمية (TMB)، وهو عدد الأخطاء الجينية في الورم. لا يتنبأ أي من الاختبارين باستمرار بمن سيستفيد.

تخلق هذه الفجوات حاجة ملحة لاستراتيجيات علاجية موجّهة بالاستجابة الجزيئية (استراتيجيات تسترشد بالتغيرات في الحمض النووي للورم) لتفسير النتائج وتوجيه خيارات العلاج. في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وهو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الرئة، تكون المخاطر عالية. كل من pembrolizumab (Keytruda، وهو دواء للعلاج المناعي) وحده و pembrolizumab مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين هما خياران معتمدان للخط الأول في الولايات المتحدة وكندا.

إذن كيف يقرر الأطباء من يجب أن يحصل على العلاج المناعي وحده مقابل العلاج المناعي الكيميائي المركب؟ لا تستطيع الاختبارات الحالية الإجابة على هذا السؤال بشكل موثوق. هنا قد يساعد ctDNA (الحمض النووي للورم المنتشر، المادة الوراثية للورم الموجودة في مجرى الدم)، من خلال تتبع عبء الورم في الوقت الفعلي.

ومع ذلك، كان لا بد من الإجابة على عدة أسئلة قبل أن تدخل مراقبة ctDNA القائمة على الدم في الرعاية الروتينية. ما هي أفضل طريقة لتتبع عبء الورم المنتشر؟ ما هي ميزات ctDNA التي تلتقط البقاء على قيد الحياة بشكل أفضل؟ هل يجب أن يكون الاختبار مستندًا إلى الورم (مصممًا خصيصًا لطفرات الورم المعروفة لكل مريض) أم غير مرتبط بالورم (لوحة واسعة)؟ ما الذي يعتبر استجابة جزيئية لـ ctDNA، ومتى تحدث؟ ما مدى تطابق استجابة ctDNA مع الاستجابة القائمة على الفحص؟ ومن هم المرضى الذين يستفيدون أكثر من هذا النهج الجزيئي؟ تم بناء تجربة BR.36 للإجابة على هذه الأسئلة.

كيف تم تصميم الدراسة

BR.36 هي تجربة دولية، متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، موجهة بالمؤشرات الحيوية من المرحلة الثانية. "مفتوحة التسمية" تعني أن المرضى والأطباء كانوا يعرفون العلاج الذي تم إعطاؤه. "موجهة بالمؤشرات الحيوية" تعني أن نتائج الاختبار البيولوجي وجهت الدراسة. تختبر التجربة العلاج المناعي الكيميائي التكيفي مع الاستجابة الجزيئية لـ ctDNA (العلاج المعدل بناءً على نتائج اختبارات الدم) في المرضى الذين يعانون من NSCLC غير المعالج سابقًا.

للتجربة مرحلتان. المرحلة الأولى، المذكورة هنا، كانت قائمة على الملاحظة. تم تسجيل المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم أو النقيلي والذين كانوا مؤهلين للعلاج القياسي بدواء pembrolizumab وحده في دراسة أحادية الذراع. استخدم الباحثون خزعات سائلة متسلسلة (سحوبات دم متكررة) للعثور على أفضل تعريف وتوقيت للاستجابة الجزيئية لـ ctDNA والتحقق من مدى توافقها مع الاستجابة الإشعاعية (ما تظهره فحوصات التصوير المقطعي المحوسب).

ستكون المرحلة الثانية هي الجزء التداخلي العشوائي. ستختبر ما إذا كان تصميم العلاج وفقًا للاستجابة الجزيئية لـ ctDNA يحسن النتائج بالفعل.

تضمنت متطلبات الأهلية الرئيسية ما يلي:

• NSCLC نقيلي سلبي لطفرات EGFR و ALK القابلة للاستهداف سريريًا (تغيرات جينية محددة لها أدوية موجهة خاصة بها)
• عدم وجود علاج سابق بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (الأدوية التي تطلق مكابح الجهاز المناعي)
• عدم وجود علاج كيميائي سابق
• مستوى تعبير PD-L1 لا يقل عن 1%

تم جمع عينات الدم قبل العلاج في الدورة 1، اليوم 1 (C1D1، خط الأساس قبل أي دواء)؛ والدورة 2، اليوم 1 (C2D1، بعد حوالي 3 أسابيع)؛ والدورة 3، اليوم 1 (C3D1، بعد حوالي 6 أسابيع). تم إعطاء pembrolizumab كل 3 أسابيع.

استخدمت التقييمات الشعاعية معايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST)، الإصدار 1.1 ومعايير iRECIST (معايير الاستجابة الخاصة بالمناعة، والتي طُورت لأن العلاج المناعي يمكن أن يجعل الأورام تبدو أكبر في الفحوصات حتى عندما تكون في حالة تقلص). تم إجراء الفحوصات كل 6 أسابيع حتى الأسبوع 12، ثم على فترات أطول.

افترض الباحثون أن أكثر من 80% من مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي سيكون لديهم طفرات ورمية قابلة للكشف في البلازما. بناءً على ذلك، حسبوا أن 50 مريضًا سيوفرون حساسية مقبولة (القدرة على تحديد الاستجابات الحقيقية بشكل صحيح) ونوعية (القدرة على تحديد عدم الاستجابة الحقيقية بشكل صحيح).

افتُتحت التجربة في 17 أكتوبر 2019 وأُغلقت أمام التسجيل في 5 أبريل 2022 بعد الوصول إلى هدفها. تم تسجيل أول مريض في 26 مايو 2020، وآخر مريض في 5 أبريل 2022. تمت متابعة جميع المرضى الخمسين لمدة 12 أسبوعًا على الأقل، وتم قفل قاعدة البيانات في 20 سبتمبر 2022. كان الوسيط للمتابعة 13.5 شهرًا (المدى 2.5–23.0 شهرًا؛ 95% CI: 6.9–14.5 شهرًا). فاصل الثقة هو نطاق يحتوي على القيمة الحقيقية على الأرجح. حدث انتهاكان رئيسيان للبروتوكول بسبب عدم تطابق توقيت التقييمات المختبرية أو التصويرية.

من شارك في الدراسة

شملت الدراسة 50 مريضًا بوسيط عمر 65.5 عامًا (المدى 50–87 عامًا). كانت المجموعة ممثلة إلى حد كبير لفئات سرطان الرئة النموذجية في بعض الجوانب، ولكن مع سمات مهمة.

• الجنس: 52% إناث (26 مريضة)، 48% ذكور (24 مريضًا)
• العرق: 82% بيض (41 مريضًا)، 8% آسيويون (4)، 4% سود (2)، 6% غير مُبلغ عنهم (3)
• العمر: 56% كانوا بعمر 65 عامًا أو أكثر (28 مريضًا)؛ 44% كانوا دون 65 عامًا (22 مريضًا)
• الحالة الوظيفية: 76% كان لديهم ECOG PS بمقدار 1 (38 مريضًا)، مما يعني أعراضًا خفيفة ولكنهم ما زالوا قادرين على القيام بالأنشطة اليومية؛ 24% كان لديهم ECOG PS بمقدار 0 (12 مريضًا)، مما يعني نشاطًا كاملاً
• التدخين: 98% كانوا مدخنين سابقين أو حاليين (49 مريضًا)، بعد أن دخنوا أكثر من 100 سيجارة في حياتهم؛ 24% كانوا يدخنون حاليًا (12 مريضًا)
• العلاج السابق: 92% لم يتلقوا علاجًا جهازيًا سابقًا (46 مريضًا)؛ 46% تلقوا علاجًا إشعاعيًا سابقًا (23 مريضًا)
• المرحلة: 98% كان لديهم مرض في المرحلة الرابعة (49 مريضًا)؛ مريض واحد كان لديه المرحلة IIIb
• علم الأنسجة: 76% كان لديهم سرطانة غدية (38 مريضًا)، 12% سرطانة الخلايا الحرشفية (6)، و12% أنواع أخرى (6)
• PD-L1: 96% كان لديهم درجة نسبة الورم (TPS، النسبة المئوية للخلايا السرطانية التي تُظهر المؤشر) بنسبة 50% أو أعلى (48 مريضًا)؛ مريضان (4%) كان لديهم 1–49%

لم يكن مريضان قابلين للتقييم للاستجابة الشعاعية بسبب تطور الأعراض، أو التدهور الحاد، أو الوفاة خلال الدورة 1 قبل إجراء أي تصوير. ترك ذلك 96% (48 من 50 مريضًا) قابلين للتقييم للاستجابة القائمة على الفحص، مما يدعم جدوى فحوصات إعادة التقييم في هذه المجموعة.

كيف قاس الباحثون استجابة ctDNA

استخدم الباحثون نهج تسلسل الجيل التالي (NGS) المستند إلى خلايا الدم البيضاء (WBC) وغير المرتبط بنوع الورم. بعبارات بسيطة، قاموا بتسلسل الحمض النووي في بلازما الدم على نطاق واسع، كما قاموا بتسلسل الحمض النووي من خلايا الدم البيضاء لتصفية التغيرات التي تأتي من خلايا الدم الطبيعية بدلاً من السرطان.

من بين 82 متغيرًا فريدًا في البلازما (تغيرات جينية موجودة في الدم)، أكد الفريق الأصل الخلوي لكل منها:

• 14 متغيرًا (17%) جاءت من تكوّن الدم النسيلي، وهي تغيرات مرتبطة بالعمر في الخلايا المكونة للدم يمكن أن تحاكي إشارات السرطان
• كانت 4 متغيرات (5%) وراثية (موروثة منذ الولادة)
• كانت 64 متغيرة (78%) مشتقة من الورم

تم استبعاد المتغيرات الوراثية ومتغيرات تكوّن الدم النسيلي من التحليل الإضافي. خطوة التصفية هذه مهمة لأنها تمنع الإنذارات الكاذبة.

أثبت الاختبار حساسية عالية. قدّر نموذج ذو حدين حساسية وسيطة أعلى من 99% للكشف عن تغيّر عند كسر أليل متحور (MAF، نسبة نسخ الحمض النووي الحاملة لطفرة) يبلغ 0.30% و93% عند MAF يبلغ 0.20%. غطت هاتان العتبتان 95% (53 من 56) من المتغيرات الخاصة بالورم المكتشفة في الدورة 1. تم التقاط ثلاث نقاط ساخنة سرطانية معروفة عند مستويات منخفضة جدًا: KRAS G12A عند MAF يبلغ 0.19% (المريض BR360030)، وNRAS Q61L عند 0.14% (BR360041)، وKRAS G12C عند 0.14% (BR360048). تؤكد هذه النتائج مجتمعة أن الفحص يمكنه اكتشاف طفرات ctDNA بحساسية.

تتبع الفريق الكسر الأليلي المتحور الأقصى (maxMAF) لطفرات البلازما المشتقة من الورم من خط الأساس إلى النقاط الزمنية أثناء العلاج. دلّت تصفية maxMAF على الاستجابة الجزيئية (mR). دلّ استمرار maxMAF على تطور المرض الجزيئي (mPD).

من بين 50 مشاركًا، لم يكن خمسة قابلين للتقييم للاستجابة الجزيئية لـ ctDNA بسبب عدم جمع البلازما أو فحوصات غير قابلة للتقييم. من بين 45 مريضًا المتبقين، كان لدى 10 ctDNA غير قابل للكشف طوال الوقت. ترك ذلك 35 مريضًا (77.8%) قابلين للتقييم للاستجابة الجزيئية لـ ctDNA. لم يختلف معدل ctDNA غير القابل للكشف البالغ 22.2% (10 من 45) بشكل ذي دلالة إحصائية عن النسبة المفترضة البالغة 20% (P = 0.82). من الجدير بالملاحظة أن المرضى في المجموعة الفرعية القابلة للتقييم (n = 35) كان لديهم نفس البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض والبقاء على قيد الحياة الكلي مثل مجتمع الدراسة الكامل (n = 50)، مما يشير إلى أن المجموعة الفرعية كانت ممثلة.

من بين 35 مريضًا قابلين للتقييم، وقع 15 في فئة mR، بمعدل mR قابل للتقييم يبلغ 43% (90% CI: 0.29–0.58).

النتيجة الرئيسية: اختبار الدم يطابق نتائج الفحص

حققت التجربة نقطة النهاية الأولية الخاصة بها. بلغت حساسية الاستجابة الجزيئية (mR) لأفضل استجابة إجمالية وفق معايير RECIST نسبة 82% (فاصل ثقة 90%: 52–97%)، وبلغت النوعية 75% (فاصل ثقة 90%: 56.5–88.5%). بعبارات مبسطة، من بين 100 مريض أظهرت فحوصاتهم تقلصًا، حدد اختبار الدم نحو 82 منهم بشكل صحيح. ومن بين 100 مريض لم تُظهر فحوصاتهم أي تقلص، حدد اختبار الدم نحو 75 منهم بشكل صحيح.

تجاوزت كل من الحساسية والنوعية الهدف المحدد مسبقًا البالغ 70%. كما تجاوزت الحدود الدنيا لفواصل الثقة 95% لكلا المقياسين 50%، مما يعني أن النتيجة لم تكن على الأرجح صدفة. كان الزمن الوسيط للاستجابة الجزيئية لـ ctDNA يبلغ 2.1 شهرًا (90% CI: 1.5–2.6 شهرًا).

عندما استخدم الباحثون iRECIST (معايير الاستجابة الخاصة بالمناعة) بدلاً من RECIST، كانت حساسية الاستجابة الجزيئية 83% (90% CI: 56–97%) والنوعية 78% (90% CI: 60–91%). مرة أخرى، كانت الحدود الدنيا لكلا المقياسين أفضل من 50%.

للسياق حول كيفية أداء الفحوصات بشكل عام: كان أفضل معدل استجابة كلية وفق RECIST يبلغ 32% (90% CI: 21–44%)، وهو أقل بشكل ذي دلالة إحصائية من النسبة المفترضة البالغة 45% (P = 0.04). كان أفضل معدل استجابة كلية وفق iRECIST يبلغ 36% (90% CI: 25–49%)، ولا يختلف بشكل ذي دلالة إحصائية عن النسبة المفترضة البالغة 45% (P = 0.13). كانت المدة الوسيطة للاستجابة الشعاعية 10.1 شهرًا (90% CI: 5.6–19.2 شهرًا) وفق RECIST و9.7 شهرًا (90% CI: 5.6–10.7 شهرًا) وفق iRECIST.

أربعة أنماط لتغير ctDNA مع مرور الوقت

حدد الباحثون أربعة أنماط مميزة لحركية ctDNA (كيف تغيرت مستويات ctDNA مع مرور الوقت):

1. تصفية ctDNA maxMAF في الدورة 2، اليوم 1 (حوالي 3 أسابيع)
2. تصفية maxMAF في الدورة 3، اليوم 1 (حوالي 6 أسابيع)
3. انخفاض maxMAF أكبر من 85% في الدورة 2 أو 3
4. استمرار ctDNA (بدون تصفية ذات معنى)

من بين 15 مريضًا لديهم تصفية ctDNA، كان لدى اثنين ctDNA قابل للكشف في الدورة 2 لكنهما صفّياه بحلول الدورة 3. تم تصنيف هذين الاثنين في مجموعة mR. أظهر مريضان آخران انخفاضًا ملحوظًا في maxMAF (أكثر من 85% ولكن ليس كاملاً) وتم تصنيفهما في مجموعة mPD.

استجابة ctDNA والبقاء على قيد الحياة

عاش المرضى الذين لديهم استجابة جزيئية لفترة أطول دون أن يتفاقم السرطان لديهم. كان وسيط البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض (PFS، أي الوقت قبل تطور المرض) 5.03 أشهر للمرضى الذين لديهم استجابة جزيئية (mR) مقابل 2.6 شهرًا للمرضى الذين لديهم تطور جزيئي (mPD).

كان الفرق في البقاء الكلي (OS) أكثر وضوحًا. لم يتم بلوغ وسيط البقاء الكلي للمرضى الذين لديهم استجابة جزيئية (mR) (مما يعني أن أكثر من نصفهم كانوا لا يزالون على قيد الحياة وقت التحليل) مقابل 7.23 شهرًا للمرضى الذين لديهم تطور جزيئي (mPD).

وللمقارنة، كانت استجابة معايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST) أقل فعالية في التمييز بين المرضى. كان لدى المرضى الذين لديهم استجابة كاملة أو جزئية وفق معايير RECIST (CR/PR) وسيط بقاء دون تطور المرض (PFS) قدره 8.31 شهرًا مقابل 4.27 شهرًا للمرضى الذين لديهم مرض مستقر أو متطور (SD/PD)، ولم يتم بلوغ وسيط البقاء الكلي مقابل 16.89 شهرًا.

في التحليلات اللاحقة (تحليلات إضافية أجريت بعد النتائج الرئيسية)، فحص الباحثون المجموعة المختلطة من المرضى الذين لديهم مرض مستقر وفق معايير RECIST. المرضى الذين لديهم مرض مستقر والذين لديهم أيضًا استجابة جزيئية (العدد = 2) لم يتم بلوغ وسيط البقاء دون تطور المرض (PFS) والبقاء الكلي (OS) لديهم، مقارنة بـ 4.27 شهرًا (PFS) و8.08 شهرًا (OS) للمرضى الذين لديهم مرض مستقر وتطور جزيئي (العدد = 8). يشير هذا إلى أن اختبار ctDNA يمكنه فرز مجموعة لا تستطيع الفحوصات التصويرية وحدها فرزها.

كما تنبأ عمق استجابة ctDNA بالاستجابة الشعاعية. كانت المساحة تحت منحنى ROC (AUC، وهو مقياس للدقة التنبؤية حيث 0.5 لا يختلف عن الصدفة و1.0 يعني دقة مثالية) 0.77 (فاصل الثقة: 0.59–0.94) لتقييمات الدورة 2، اليوم 1 و0.81 (فاصل الثقة: 0.67–0.95) لتقييمات الدورة 3، اليوم 1. ظهرت نتائج مماثلة لمقاييس ctDNA الأخرى. تنبأ التغير في متوسط MAF ووسيط MAF بالاستجابة الشعاعية وفق معايير RECIST بقيم AUC بلغت 0.78 (فاصل الثقة: 0.62–0.95) في الدورة 2 لكلا المقياسين، و0.82 (فاصل الثقة: 0.68–0.95) لمتوسط MAF و0.81 (فاصل الثقة: 0.67–0.95) لوسيط MAF في الدورة 3.

كما استكشف الباحثون maxMAF الأساسي (مستوى ctDNA قبل العلاج) والنتائج. لم يكن لدى المرضى الذين حققوا استجابة شعاعية maxMAF أساسي مختلف بشكل ذي دلالة إحصائية عن أولئك الذين لم يحققوا ذلك (اختبار ويلكوكسون P = 0.43). ومع ذلك، كان لدى المرضى العشرة الذين لديهم ctDNA غير قابل للكشف في الأساس وسيط بقاء دون تطور المرض (PFS) وبقاء كلي (OS) أطول عدديًا من الخمسة والثلاثين الذين لديهم ctDNA قابل للكشف: وسيط PFS 8.31 شهرًا مقابل 2.96 شهرًا، ووسيط OS 16.89 شهرًا مقابل 10.94 شهرًا.

عندما اختبر الباحثون maxMAF الأساسي المستمر مقابل البقاء الكلي (OS)، لم يكن مرتبطًا بشكل ذي دلالة إحصائية بالبقاء على قيد الحياة بعد التعديل حسب حالة الاستجابة الجزيئية لـ ctDNA (نسبة المخاطر [HR] = 0.986، 95% CI: 0.946–1.027، P = 0.56). تقارن نسبة المخاطر المخاطر بين المجموعات. على النقيض من ذلك، كانت حركية ctDNA والاستجابة الجزيئية أقوى مؤشر تنبؤي بالنتيجة (HR = 0.158، 95% CI: 0.052–0.48). يشير هذا إلى أن الأهم ليس كمية الحمض النووي للورم التي يبدأ بها المريض، بل كيفية تغير تلك الكمية أثناء العلاج.

كجزء من التحليلات اللاحقة، اختبر الباحثون عتبات مختلفة لـ maxMAF الأساسي. باستخدام 3% كعتبة، كانت الحساسية والنوعية 80% و69% لـ maxMAF أقل من 3%، و83% و88% لـ maxMAF بنسبة 3% أو أعلى. باستخدام 4% كعتبة، كانت الحساسية والنوعية 88% و69% لـ maxMAF أقل من 4%، و67% و88% لـ maxMAF بنسبة 4% أو أعلى. كانت لهذه التحليلات قوة إحصائية محدودة لكنها تدعم استقرار تقييم استجابة ctDNA عبر نطاق واسع من مستويات الطفرات.

عندما تختلف الفحوصات التصويرية واختبارات الدم

كانت استجابات ctDNA والاستجابات الشعاعية متوافقة إلى حد كبير، ولكن ظهرت استثناءات مهمة.

• جميع المرضى الذين لديهم استجابة كاملة أو جزئية وفق معايير RECIST في الأسبوع 6 (الدورة 3، اليوم 1) كان لديهم استجابة جزيئية لـ ctDNA.
• المريض BR360019 كان لديه تطور مرضي شعاعي في كل من الأسبوعين 6 و12 لكنه أظهر استجابة جزيئية لـ ctDNA. كان البقاء الكلي لهذا المريض 14.1 شهرًا وما زال مستمرًا وقت قفل البيانات. التقط اختبار الدم الفائدة التي فاتت الفحوصات التصويرية.
• المريض BR360041 كان لديه استجابة جزئية شعاعية، والتي تعارضت مع التطور الجزيئي لـ ctDNA. التقطت نتيجة ctDNA بشكل أفضل الاستجابة الشعاعية القصيرة لذلك المريض والتي بلغت 1.47 شهرًا فقط.
• من بين المرضى الذين لديهم مرض مستقر في الفحوصات التصويرية (العدد = 10)، تم تصنيف معظمهم (80%) على أنهم تطور جزيئي، بينما أظهر اثنان استجابة جزيئية. المريض BR360017، الذي كان لديه استجابة جزيئية ومرض مستقر في الفحوصات التصويرية، كان لديه بقاء دون تطور المرض (PFS) وبقاء كلي (OS) مستمران لأكثر من 13 شهرًا.

تقييمات الاستجابة الشعاعية صعبة أثناء حجب نقاط التفتيش المناعية وقد لا تعكس بدقة ديناميكيات عبء الورم. تُظهر هذه الحالات أن التتبع الجزيئي لعبء الورم المنتشر يمكنه التقاط النتائج طويلة الأجل بسرعة وبدقة أكبر، خاصة في المجموعة غير المتجانسة من المرضى الذين تُظهر فحوصاتهم التصويرية مرضًا مستقرًا.

السلامة والآثار الجانبية

وقعت الأحداث الضائرة ضمن الطيف المتوقع من الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة المبلغ عنها تاريخيًا مع هذه الفئة من الأدوية. سجلت الدراسة حدثًا واحدًا من الدرجة 4 (شديد) و20 حدثًا من الدرجة 3 (خطيرة ولكنها لا تهدد الحياة).

كان الحدث الضائر الخطير الأكثر شيوعًا هو الالتهاب الرئوي (التهاب أنسجة الرئة)، وتم الإبلاغ عنه في خمسة مرضى (10%).

وقعت أربعة أحداث من الدرجة 5 (وفيات). اثنتان كانتا بسبب تطور المرض، واثنتان ربما كانتا مرتبطتين بسمية الدواء.

من بين 50 مريضًا تم تسجيلهم، لم يكن اثنان قابلين للتقييم للاستجابة الشعاعية بسبب التطور العرضي، أو التدهور الحاد، أو الوفاة أثناء الدورة 1 دون تصوير. هذا تذكير بأن بعض المرضى المصابين بسرطان الرئة المتقدم يتدهورون بسرعة، قبل أن يتمكن العلاج من إظهار فائدة قابلة للقياس.

ما الذي يعنيه هذا للمرضى

تُظهر هذه التجربة أن اختبار دم بسيط يمكنه تحديد ما إذا كان pembrolizumab يساعد المريض في مرحلة مبكرة. وقد تطابقت نتائج الاختبار مع نتائج التصوير بشكل جيد، وحدّد المرضى الذين سيعيشون فترة أطول، وأحيانًا كان أفضل من التصوير وحده.

الأهمية السريرية ذات دلالة إحصائية من عدة نواحٍ:

• إجابات أبكر. كان الوسيط الزمني للاستجابة الجزيئية للحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA) 2.1 شهرًا. غالبًا ما تستغرق الفحوصات التصويرية وقتًا أطول لتكشف عن صورة واضحة، ويمكن للعلاج المناعي أن يجعل الأورام تبدو أكبر في الصور قبل أن تتقلص.
• فرز أفضل للمرض المستقر. الفحوصات التصويرية التي تُظهر "مرضًا مستقرًا" تكون غامضة. يمكن لاختبار ctDNA أن يفصل بين المرضى الذين يتحسنون وأولئك الذين يتطور سرطانهم بهدوء.
• التنبؤ بالبقاء على قيد الحياة. كان لدى المرضى الذين لديهم استجابة جزيئية ضعف البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض تقريبًا (5.03 شهرًا مقابل 2.6 شهرًا) وبقاء كلي أطول بكثير (الوسيط لم يُبلغ عنه مقابل 7.23 شهرًا).
• تجنب السمية غير الضرورية. إذا كان اختبار الدم يمكن أن ينبه مبكرًا إلى المرضى غير المستجيبين المحتملين، فيمكن نقل هؤلاء المرضى إلى علاجات أخرى قد تكون أكثر فعالية في وقت أقرب.

من المهم أن المرضى الذين لديهم ctDNA غير قابل للكشف عند خط الأساس كان أداؤهم جيدًا بغض النظر. كان وسيط البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لديهم 8.31 شهرًا ووسيط البقاء الكلي 16.89 شهرًا. هذا يشير إلى أن انخفاض إشارة الحمض النووي الورمي في البداية هو بحد ذاته علامة مواتية.

قيود الدراسة

يجب الاعتراف بعدة قيود. كانت هذه دراسة رصدية أحادية الذراع، لذلك لم تكن هناك مجموعة مقارنة لاختبار ما إذا كان التصرف بناءً على نتائج ctDNA يغير النتائج فعليًا. هذا هو الغرض من المرحلة الثانية.

كان لدى عشرة من أصل 45 مريضًا (22.2%) ctDNA غير قابل للكشف، مما يعني أنه لا يمكن تقييمهم للاستجابة الجزيئية على الإطلاق. هذا يحد من مدى إمكانية تطبيق هذا النهج على نطاق واسع.

كانت مجموعة التجربة 82% من البيض، لذلك قد لا تعمم النتائج بالكامل على مجموعات سكانية أكثر تنوعًا. كان لدى معظم المشاركين (96%) تعبير PD-L1 بنسبة 50% أو أعلى، وكان معظمهم مصابين بسرطانة غدية. قد لا تنطبق النتائج على المرضى الذين لديهم مستويات PD-L1 أقل أو أنواع أورام أخرى.

كان معدل الاستجابة الكلي وفق معايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST) (32%) أقل من 45% التي افترضها الباحثون، مما قد يعكس الطبيعة الواقعية لمجموعة الدراسة. كانت التحليلات اللاحقة لعتبات maxMAF عند خط الأساس (3% و 4%) ذات قوة إحصائية محدودة، لذلك تحتاج هذه الحدود المحددة إلى تأكيد في دراسات أكبر.

التوصيات والخطوات التالية

حققت تجربة BR.36 نقطة النهاية الأولية، ويتم الآن دمج نتائجها في مرحلة ثانية. المرحلة القادمة موجهة بـ ctDNA، وتداخلية، وتكيفية مع الاستجابة الجزيئية. بعبارة أخرى، ستتغير قرارات العلاج بناءً على نتائج اختبارات الدم.

في المرحلة الثانية، سيتم توزيع المرضى الذين تم تحديدهم على أنهم معرضون لخطر تطور المرض (أولئك الذين ليس لديهم استجابة جزيئية) عشوائيًا على أحد مسارين:

1. تكثيف العلاج (إضافة أو تبديل العلاج)
2. مواصلة العلاج الحالي

سيختبر هذا التصميم مباشرة ما إذا كان التصرف بناءً على نتائج ctDNA يحسن نتائج المرضى، وهو ما لم تستطع المرحلة الأولى الإجابة عنه.

بالنسبة للمرضى ومقدمي الرعاية اليوم، تتبع بعض النقاط العملية من هذا البحث:

1. اسأل فريق الأورام الخاص بك عما إذا كان اختبار ctDNA (يُسمى أيضًا الخزعة السائلة) متاحًا في حالتك. قد يكون جزءًا من تجربة سريرية وليس رعاية روتينية.
2. افهم أن الفحوصات التصويرية واختبارات الدم قد تتعارض. يجب على فريق الرعاية الخاص بك أن يوازن بين المعلومتين.
3. ناقش معنى نتيجة الفحص التي تُظهر "مرضًا مستقرًا". قد توضح الاختبارات الجزيئية ما إذا كنت تستجيب حقًا للعلاج.
4. أبلغ فورًا عن أي أعراض جديدة أو متفاقمة مثل ضيق التنفس أو السعال، لأن الالتهاب الرئوي كان أكثر الآثار الجانبية الخطيرة شيوعًا، حيث أصاب 10% من المرضى في هذه الدراسة.
5. اسأل عن التجارب السريرية إذا كنت مصابًا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم وتبدأ العلاج المناعي، لأن هذا المجال يعمل بنشاط على تحسين كيفية تخصيص العلاج.

الأسئلة الشائعة

ما هو ctDNA وكيف يتم قياسه؟

ctDNA هو الحمض النووي للورم العائم في الدم. في تجربة شملت 50 مريضًا، استخدم الباحثون اختبار دم واسع النطاق قام أيضًا بتسلسل خلايا الدم البيضاء لاستبعاد التغيرات الطبيعية. تتبعوا أعلى مستوى من طفرات الورم قبل وأثناء العلاج. زوال هذه الإشارة يعني استجابة جزيئية؛ واستمرارها يعني تطورًا جزيئيًا.

من كان مؤهلاً للمشاركة في هذه التجربة؟

كان المرضى المؤهلون مصابين بسرطان رئة ذي خلايا غير صغيرة متقدم لم يُعالج من قبل، دون طفرات EGFR أو ALK، ولم يتلقوا علاجًا مناعيًا أو كيميائيًا سابقًا، وكان لديهم تعبير عن PD-L1 بنسبة 1% على الأقل. من بين 50 مريضًا مسجلين، كان لدى 96% تعبير عن PD-L1 بنسبة 50% أو أعلى، وكان 98% مصابين بمرض في المرحلة الرابعة.

ما مدى تطابق اختبار الدم مع فحوصات التصوير المقطعي؟

في التجربة التي شملت 50 مريضًا، عندما زال ctDNA، تطابق ذلك مع انكماش الورم في الفحوصات التصويرية بنسبة 82% من الحالات. وعندما بقي ctDNA قابلاً للكشف، تطابق ذلك مع عدم الاستجابة في الفحوصات التصويرية بنسبة 75% من الحالات. تجاوزت كلتا النتيجتين الهدف المحدد مسبقًا البالغ 70%، مما يعني أن اختبار الدم اتفق مع الفحوصات التصويرية لدى معظم المرضى.

ماذا يعني اختبار الدم بالنسبة للبقاء على قيد الحياة؟

عاش المرضى الذين اختفى لديهم ctDNA فترة أطول دون نمو السرطان: 5.03 شهرًا مقابل 2.6 شهرًا لأولئك الذين استمر لديهم ctDNA. كان البقاء الكلي أطول أيضًا؛ لم يتم بلوغ الوسيط لمجموعة الزوال مقابل 7.23 شهرًا لمجموعة الاستمرار. هذه النتائج مستمدة من تجربة شملت 50 مريضًا.

ما هي الآثار الجانبية لدواء pembrolizumab في هذه التجربة؟

كانت الآثار الجانبية ضمن النطاق المتوقع لهذه الفئة من الأدوية. سجلت التجربة حدثًا شديدًا واحدًا (الدرجة 4) و20 حدثًا خطيرًا ولكن غير مهدد للحياة (الدرجة 3). كان أكثر الآثار الجانبية الخطيرة شيوعًا هو الالتهاب الرئوي، وهو التهاب في الرئة، لدى 5 من 50 مريضًا (10%). حدثت أربع وفيات، اثنتان بسبب المرض واثنتان ربما بسبب سمية الدواء.

ما هي الخطوة التالية في هذا البحث؟

للتجربة مرحلة ثانية جارية الآن. سيتم توزيع المرضى الذين ليس لديهم استجابة جزيئية لـ ctDNA، أي المعرضين لخطر تطور المرض، عشوائيًا إما لتكثيف العلاج أو مواصلة العلاج الحالي. ستختبر هذه المرحلة ما إذا كان التصرف بناءً على نتائج اختبار الدم يحسن النتائج فعلاً، وهو ما لم تستطع المرحلة الأولى الإجابة عنه.

ماذا يعني إذا أظهر الفحص التصويري مرضًا مستقرًا؟

في التجربة، كانت الفحوصات التصويرية التي تُظهر مرضًا مستقرًا غامضة. من بين 10 مرضى، كان لدى 80% تطور جزيئي، بينما كان لدى اثنين استجابة جزيئية. استمر هذان المريضان في البقاء دون تطور المرض والبقاء الكلي لأكثر من 13 شهرًا. قد يساعد اختبار ctDNA في توضيح ما إذا كان المرض المستقر يعكس فائدة حقيقية أم تطورًا صامتًا.

إذا كنتُ مصابًا بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم وأظهرت فحوصاتي مرضًا مستقرًا أثناء العلاج بدواء pembrolizumab، فمتى ينبغي أن أطلب رأيًا طبيًا ثانيًا بشأن فحص ctDNA؟

إن استقرار المرض في الفحوصات التصويرية أمر ملتبس، ويمكن لفحص ctDNA أن يميز بين المرضى الذين يستجيبون جيدًا للعلاج وأولئك الذين يتطور سرطانهم بهدوء. من بين المرضى الذين ظهر لديهم مرض مستقر، صُنِّف 80% على أنهم يعانون من تطور جزيئي، بينما أظهر اثنان استجابة جزيئية وحققا بقاءً دون تطور المرض وبقاءً كليًا تجاوز 13 شهرًا. يمكن للرأي الطبي الثاني أن يساعد في تفسير ما إذا كان الفحص المستقر يعكس استجابة حقيقية، وما إذا كان فحص ctDNA متاحًا في حالتك، ربما من خلال تجربة سريرية. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

Original article title: ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results

Authors: Valsamo Anagnostou, Cheryl Ho, Garth Nicholas, Rosalyn A. Juergens, Adrian G. Sacher, Andrea S. Fung, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 29, October 2023, pages 2559–2569

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9

ClinicalTrials.gov ID: NCT04093167

Received: 14 March 2023; Accepted: 19 September 2023; Published online: 9 October 2023

تستند هذه المقالة المُوجَّهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران.