Un semplice esame del sangue può rivelare precocemente se l'immunoterapia sta funzionando per il cancro al polmone

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Come è stato progettato lo studio
• Chi ha partecipato allo studio
• Come i ricercatori hanno misurato la risposta del ctDNA
• Risultato chiave: l'esame del sangue corrisponde ai risultati delle scansioni
• Quattro modelli di variazione del ctDNA nel tempo
• Risposta del ctDNA e sopravvivenza
• Quando scansioni ed esami del sangue non concordano
• Sicurezza ed effetti collaterali
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni e passi successivi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio su 50 pazienti, un esame del sangue per il DNA tumorale corrispondeva ai risultati della scansione TC nell'82% dei casi quando il ctDNA si azzerava e nel 75% quando persisteva.
• I pazienti il cui ctDNA è scomparso hanno vissuto più a lungo senza che il cancro crescesse (5,03 vs 2,6 mesi) e hanno avuto una sopravvivenza globale più lunga (mediana non raggiunta vs 7,23 mesi).
• Il test ha aiutato a chiarire scansioni ambigue di malattia stabile: l'80% di quei pazienti presentava progressione molecolare, mentre due avevano una risposta molecolare e sono andati bene.
• Gli effetti collaterali rientravano nell'intervallo atteso; la polmonite è stato l'evento avverso grave più comune, interessando 5 pazienti su 50 (10%).
• Una seconda fase dello studio assegnerà in modo casuale i pazienti senza risposta molecolare all'intensificazione del trattamento o alla continuazione, per verificare se agire sui risultati migliora gli esiti.

Perché questa ricerca è importante

Le biopsie liquide (esami del sangue che rilevano frammenti di DNA tumorale) stanno guadagnando slancio nell'immunoncologia, il campo che utilizza il sistema immunitario per combattere il cancro. Questi test possono determinare in modo rapido e accurato se un trattamento sta funzionando, specialmente nel cancro avanzato che si è diffuso (malattia metastatica).

Con l'espansione delle terapie immunitarie e degli studi clinici, i medici affrontano sfide reali. I pazienti rispondono in modo molto diverso allo stesso farmaco. Le scansioni di imaging standard spesso non riescono a cogliere gli effetti del trattamento in modo abbastanza rapido o preciso.

I biomarcatori predittivi odierni (test utilizzati per prevedere chi risponderà) hanno dei limiti. Tra questi vi sono l'espressione del ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1), una proteina misurata sulle cellule tumorali, e il carico mutazionale tumorale (TMB), il numero di errori genetici in un tumore. Nessuno dei due test predice in modo coerente chi ne trarrà beneficio.

Queste lacune creano un bisogno urgente di strategie terapeutiche guidate dalla risposta molecolare (strategie guidate dai cambiamenti nel DNA tumorale) per interpretare gli esiti e guidare le scelte terapeutiche. Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il tipo più comune di cancro al polmone, la posta in gioco è alta. Sia pembrolizumab (Keytruda, un farmaco immunoterapico) da solo sia pembrolizumab in combinazione con chemioterapia a base di platino sono opzioni di prima linea approvate negli Stati Uniti e in Canada.

Quindi, come decidono i medici chi dovrebbe ricevere la sola immunoterapia rispetto all'immuno-chemioterapia di combinazione? I test attuali non possono rispondere a questa domanda in modo affidabile. È qui che il ctDNA (DNA tumorale circolante, materiale genetico tumorale presente nel flusso sanguigno) può aiutare, monitorando il carico tumorale in tempo reale.

Tuttavia, diverse domande dovevano trovare risposta prima che il monitoraggio del ctDNA basato sul sangue potesse entrare nella pratica clinica di routine. Qual è il modo migliore per monitorare il carico tumorale circolante? Quali caratteristiche del ctDNA catturano meglio la sopravvivenza? I test dovrebbero essere tumor-informed (personalizzati sulle mutazioni tumorali note di ciascun paziente) o tumor-agnostic (un pannello ampio)? Cosa conta come risposta molecolare del ctDNA e quando si verifica? Quanto bene la risposta del ctDNA corrisponde alla risposta basata sulle scansioni? E quali pazienti traggono il massimo beneficio da questo approccio molecolare? Lo studio BR.36 è stato progettato per rispondere a queste domande.

Come è stato progettato lo studio

BR.36 è uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di fase 2 guidato da biomarcatori. "In aperto" significa che pazienti e medici sapevano quale trattamento veniva somministrato. "Guidato da biomarcatori" significa che i risultati di un test biologico guidavano lo studio. Lo studio testa l'immuno-chemioterapia adattiva basata sulla risposta molecolare del ctDNA (trattamento adattato in base ai risultati degli esami del sangue) in pazienti con NSCLC non precedentemente trattato.

Lo studio ha due fasi. La Fase 1, qui riportata, era osservazionale. Pazienti con NSCLC avanzato o metastatico eleggibili per pembrolizumab in monoterapia secondo lo standard di cura sono stati arruolati in uno studio a braccio singolo. I ricercatori hanno utilizzato biopsie liquide seriali (prelievi di sangue ripetuti) per trovare la migliore definizione e tempistica della risposta molecolare del ctDNA e per verificare quanto bene concordasse con la risposta radiografica (ciò che mostrano le scansioni TC).

La Fase 2 sarà la parte interventistica e randomizzata. Verificherà se adattare il trattamento alla risposta molecolare del ctDNA migliora effettivamente gli esiti.

I principali criteri di eleggibilità includevano:

• NSCLC metastatico negativo per mutazioni EGFR e ALK clinicamente attuabili (cambiamenti genetici specifici che hanno i propri farmaci mirati)
• Nessuna precedente terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (farmaci che rilasciano i freni sul sistema immunitario)
• Nessuna precedente chemioterapia
• Livello di espressione di PD-L1 di almeno l'1%

I campioni di sangue sono stati raccolti prima del trattamento al ciclo 1, giorno 1 (C1D1, il basale prima di qualsiasi farmaco); al ciclo 2, giorno 1 (C2D1, circa 3 settimane dopo); e al ciclo 3, giorno 1 (C3D1, circa 6 settimane dopo l'inizio). Pembrolizumab è stato somministrato ogni 3 settimane.

Le valutazioni radiografiche hanno utilizzato i Criteri RECIST, versione 1.1 e i criteri iRECIST (criteri di risposta immunocorrelati, sviluppati perché l'immunoterapia può far apparire i tumori più grandi alle scansioni anche quando si stanno riducendo). Le scansioni sono state eseguite ogni 6 settimane fino alla settimana 12, poi a intervalli più lunghi.

I ricercatori hanno ipotizzato che più dell'80% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico avrebbe avuto mutazioni tumorali rilevabili nel plasma. Sulla base di ciò, hanno calcolato che 50 pazienti avrebbero fornito una sensibilità accettabile (capacità di identificare correttamente le risposte vere) e una specificità accettabile (capacità di identificare correttamente le non-risposte vere).

Lo studio è stato aperto il 17 ottobre 2019 e ha chiuso l'arruolamento il 5 aprile 2022 dopo aver raggiunto l'obiettivo. Il primo paziente è stato arruolato il 26 maggio 2020 e l'ultimo il 5 aprile 2022. Tutti i 50 pazienti sono stati seguiti per almeno 12 settimane e il database è stato bloccato il 20 settembre 2022. Il follow-up mediano è stato di 13,5 mesi (intervallo 2,5–23,0 mesi; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 6,9–14,5 mesi). Un intervallo di confidenza è un intervallo che probabilmente contiene il valore vero. Si sono verificate due importanti violazioni del protocollo a causa di una tempistica non corrispondente delle valutazioni di laboratorio o di imaging.

Chi ha partecipato allo studio

Lo studio ha arruolato 50 pazienti con un'età mediana di 65,5 anni (intervallo 50–87 anni). Il gruppo era per lo più rappresentativo delle popolazioni tipiche con tumore polmonare per alcuni aspetti, ma con caratteristiche importanti.

• Sesso: 52% donne (26 pazienti), 48% uomini (24 pazienti)
• Etnia: 82% bianchi (41 pazienti), 8% asiatici (4), 4% neri (2), 6% non riportato (3)
• Età: il 56% aveva 65 anni o più (28 pazienti); il 44% aveva meno di 65 anni (22 pazienti)
• Performance status: il 76% aveva un ECOG PS di 1 (38 pazienti), ovvero sintomi lievi ma ancora in grado di svolgere le attività quotidiane; il 24% aveva un ECOG PS di 0 (12 pazienti), ovvero pienamente attivo
• Fumo: il 98% era costituito da fumatori o ex fumatori (49 pazienti), avendo fumato più di 100 sigarette nell'arco della vita; il 24% fumava attualmente (12 pazienti)
• Trattamento precedente: il 92% non aveva ricevuto precedente terapia sistemica (46 pazienti); il 46% aveva ricevuto precedente radioterapia (23 pazienti)
• Stadio: il 98% aveva malattia in stadio IV (49 pazienti); 1 paziente aveva stadio IIIb
• Istologia: il 76% aveva adenocarcinoma (38 pazienti), il 12% carcinoma squamocellulare (6) e il 12% altri tipi (6)
• PD-L1: il 96% aveva un tumor proportion score (TPS, la percentuale di cellule tumorali che mostrano il marcatore) pari o superiore al 50% (48 pazienti); 2 pazienti (4%) avevano 1–49%

Due pazienti non erano valutabili per la risposta radiografica a causa di progressione sintomatica, deterioramento acuto o decesso durante il ciclo 1 prima che potesse essere eseguita qualsiasi imaging. Ciò ha lasciato il 96% (48 su 50 pazienti) valutabile per la risposta basata sulle scansioni, il che supporta la fattibilità delle scansioni di ristadiazione in questa popolazione.

Come i ricercatori hanno misurato la risposta del ctDNA

I ricercatori hanno utilizzato un approccio di sequenziamento di nuova generazione (NGS) agnostico rispetto al tumore e informato dai globuli bianchi (WBC). In parole povere, hanno sequenziato il DNA nel plasma sanguigno in modo ampio e hanno anche sequenziato il DNA dei globuli bianchi per filtrare i cambiamenti che provengono dalle cellule del sangue normali piuttosto che dal cancro.

Delle 82 varianti plasmatiche uniche (cambiamenti genetici trovati nel sangue), il team ha confermato l'origine cellulare di ciascuna:

• 14 varianti (17%) provenivano da ematopoiesi clonale, cambiamenti legati all'età nelle cellule che formano il sangue che possono imitare i segnali del cancro
• 4 varianti (5%) erano germinali (ereditate dalla nascita)
• 64 varianti (78%) erano di derivazione tumorale

Le varianti germinali e dell'ematopoiesi clonale sono state escluse dalle analisi successive. Questo passaggio di filtraggio è importante perché previene i falsi allarmi.

Il test si è dimostrato altamente sensibile. Un modello binomiale ha stimato una sensibilità mediana superiore al 99% per il rilevamento di un'alterazione a una frazione allelica mutante (MAF, la proporzione di copie di DNA portatrici di una mutazione) dello 0,30% e del 93% allo 0,20% di MAF. Queste due soglie coprivano il 95% (53 su 56) delle varianti tumore-specifiche rilevate al ciclo 1. Tre noti hotspot tumorali sono stati rilevati a livelli molto bassi: KRAS G12A a una MAF dello 0,19% (paziente BR360030), NRAS Q61L allo 0,14% (BR360041) e KRAS G12C allo 0,14% (BR360048). Nel loro insieme, questi risultati confermano che il test è in grado di rilevare sensibilmente le mutazioni del ctDNA.

Il team ha monitorato la frazione allelica mutante massima (maxMAF) delle mutazioni plasmatiche di derivazione tumorale dal basale ai timepoint durante la terapia. La clearance della maxMAF indicava una risposta molecolare (mR). La persistenza della maxMAF indicava una progressione molecolare della malattia (mPD).

Tra i 50 partecipanti, cinque non erano valutabili per la risposta molecolare del ctDNA a causa di una raccolta plasmatica mancata o di scansioni non valutabili. Dei restanti 45 pazienti, 10 avevano ctDNA non rilevabile per tutto il periodo. Questo ha lasciato 35 pazienti (77,8%) valutabili per la risposta molecolare del ctDNA. Il tasso di ctDNA non rilevabile del 22,2% (10 su 45) non differiva significativamente dal 20% ipotizzato (P = 0,82). In particolare, i pazienti nel sottogruppo valutabile (n = 35) avevano la stessa sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale dell'intera popolazione dello studio (n = 50), suggerendo che il sottogruppo fosse rappresentativo.

Dei 35 pazienti valutabili, 15 rientravano nella categoria mR, per un tasso di mR valutabile del 43% (IC al 90%: 0,29–0,58).

Risultato chiave: l'esame del sangue corrisponde ai risultati della scansione

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario. La sensibilità della risposta molecolare (mR) per la migliore risposta complessiva secondo i criteri RECIST era dell'82% (IC al 90%: 52–97%) e la specificità era del 75% (IC al 90%: 56,5–88,5%). In parole povere, su 100 pazienti le cui scansioni mostravano una riduzione del tumore, l'esame del sangue ne identificava correttamente circa 82. E su 100 pazienti le cui scansioni non mostravano alcuna riduzione, l'esame del sangue ne identificava correttamente circa 75.

Sia la sensibilità che la specificità hanno superato l'obiettivo predefinito del 70%. Anche i limiti inferiori degli intervalli di confidenza al 95% per entrambe le misure superavano il 50%, il che significa che il risultato non era probabilmente dovuto al caso. Il tempo mediano alla risposta molecolare del ctDNA era di 2,1 mesi (IC al 90%: 1,5–2,6 mesi).

Quando i ricercatori hanno utilizzato i criteri iRECIST (criteri di risposta immunocorrelati) invece dei criteri RECIST, la sensibilità della risposta molecolare era dell'83% (IC al 90%: 56–97%) e la specificità era del 78% (IC al 90%: 60–91%). Anche in questo caso, i limiti inferiori di entrambe le misure erano migliori del 50%.

Per contestualizzare il rendimento complessivo delle scansioni: il tasso di migliore risposta complessiva secondo i criteri RECIST era del 32% (IC al 90%: 21–44%), significativamente inferiore al 45% ipotizzato (P = 0,04). Il tasso di migliore risposta complessiva secondo i criteri iRECIST era del 36% (IC al 90%: 25–49%), non significativamente diverso dal 45% ipotizzato (P = 0,13). La durata mediana della risposta radiografica era di 10,1 mesi (IC al 90%: 5,6–19,2 mesi) per i criteri RECIST e di 9,7 mesi (IC al 90%: 5,6–10,7 mesi) per i criteri iRECIST.

Quattro modelli di variazione del ctDNA nel tempo

I ricercatori hanno identificato quattro modelli distinti di cinetica del ctDNA (come i livelli di ctDNA cambiavano nel tempo):

1. Clearance della maxMAF del ctDNA al ciclo 2, giorno 1 (circa 3 settimane)
2. Clearance della maxMAF al ciclo 3, giorno 1 (circa 6 settimane)
3. Riduzione della maxMAF superiore all'85% al ciclo 2 o 3
4. Persistenza del ctDNA (nessuna clearance significativa)

Dei 15 pazienti con clearance del ctDNA, due avevano ancora ctDNA rilevabile al ciclo 2 ma lo avevano eliminato entro il ciclo 3. Questi due sono stati classificati nel gruppo mR. Altri due pazienti hanno mostrato una marcata riduzione della maxMAF (superiore all'85% ma non completa) e sono stati classificati nel gruppo mPD.

Risposta del ctDNA e sopravvivenza

I pazienti con risposta molecolare hanno vissuto più a lungo senza un peggioramento del tumore. La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS, tempo prima che la malattia progredisca) è stata di 5,03 mesi per i pazienti con mR rispetto a 2,6 mesi per i pazienti con mPD.

La differenza nella sopravvivenza globale (OS) è stata ancora più marcata. La OS mediana non è stata raggiunta per i pazienti con mR (il che significa che più della metà era ancora in vita al momento dell'analisi) rispetto a 7,23 mesi per i pazienti con mPD.

Per confronto, la risposta secondo i criteri RECIST è stata meno efficace nel distinguere i pazienti. I pazienti con una risposta completa o parziale secondo RECIST (CR/PR) hanno avuto una PFS mediana di 8,31 mesi rispetto a 4,27 mesi per i pazienti con malattia stabile o progressiva (SD/PD), e la OS mediana non è stata raggiunta rispetto a 16,89 mesi.

Nelle analisi post hoc (analisi aggiuntive effettuate dopo i risultati principali), i ricercatori hanno esaminato il gruppo misto di pazienti con malattia stabile secondo RECIST. I pazienti con malattia stabile che avevano anche una risposta molecolare (n = 2) hanno avuto PFS e OS non raggiunte, rispetto a 4,27 mesi (PFS) e 8,08 mesi (OS) per i pazienti con malattia stabile e progressione molecolare (n = 8). Ciò suggerisce che il test del ctDNA può distinguere un gruppo che le sole scansioni non riescono a identificare.

Anche la profondità della risposta del ctDNA ha predetto la risposta radiografica. L'area sotto la curva ROC (AUC, una misura dell'accuratezza predittiva dove 0,5 non è migliore del caso e 1,0 è perfetta) è stata di 0,77 (IC: 0,59–0,94) per le valutazioni al ciclo 2, giorno 1 e di 0,81 (IC: 0,67–0,95) per le valutazioni al ciclo 3, giorno 1. Risultati simili sono emersi per altre misure del ctDNA. La variazione della MAF media e della MAF mediana ha predetto la risposta radiografica secondo RECIST con AUC di 0,78 (IC: 0,62–0,95) al ciclo 2 per entrambe le misure, e di 0,82 (IC: 0,68–0,95) per la MAF media e di 0,81 (IC: 0,67–0,95) per la MAF mediana al ciclo 3.

I ricercatori hanno anche esplorato la maxMAF basale (livello di ctDNA prima del trattamento) e gli esiti. I pazienti che hanno ottenuto una risposta radiografica non avevano una maxMAF basale significativamente diversa da quelli che non l'avevano ottenuta (Wilcoxon P = 0,43). Tuttavia, i 10 pazienti con ctDNA non rilevabile al basale hanno avuto PFS e OS numericamente più lunghe rispetto ai 35 con ctDNA rilevabile: PFS mediana 8,31 mesi rispetto a 2,96 mesi, e OS mediana 16,89 mesi rispetto a 10,94 mesi.

Quando i ricercatori hanno testato la maxMAF basale continua rispetto alla OS, non è risultata significativamente associata alla sopravvivenza dopo aggiustamento per lo stato di risposta molecolare del ctDNA (hazard ratio [HR] = 0,986, IC al 95%: 0,946–1,027, P = 0,56). Un hazard ratio confronta il rischio tra i gruppi. Al contrario, la cinetica del ctDNA e la risposta molecolare sono state il più forte predittore di esito (HR = 0,158, IC al 95%: 0,052–0,48). Ciò suggerisce che ciò che conta di più non è la quantità di DNA tumorale con cui un paziente inizia, ma come tale quantità cambia durante il trattamento.

Nell'ambito delle analisi post hoc, i ricercatori hanno testato diversi cut-off della maxMAF basale. Utilizzando il 3% come soglia, la sensibilità e la specificità sono state dell'80% e del 69% per maxMAF inferiore al 3%, e dell'83% e dell'88% per maxMAF pari o superiore al 3%. Utilizzando il 4% come soglia, la sensibilità e la specificità sono state dell'88% e del 69% per maxMAF inferiore al 4%, e del 67% e dell'88% per maxMAF pari o superiore al 4%. Queste analisi avevano una potenza statistica limitata ma supportano la stabilità della valutazione della risposta del ctDNA in un'ampia gamma di livelli di mutazione.

Quando le scansioni e gli esami del sangue non concordano

Le risposte del ctDNA e quelle radiografiche sono state in gran parte concordanti, ma sono emerse importanti eccezioni.

• Tutti i pazienti con una risposta completa o parziale secondo RECIST alla settimana 6 (ciclo 3, giorno 1) hanno avuto una risposta molecolare del ctDNA.
• Il paziente BR360019 ha avuto una progressione radiografica della malattia sia a 6 che a 12 settimane, ma ha mostrato una risposta molecolare del ctDNA. La sopravvivenza globale di quel paziente è stata di 14,1 mesi ed era ancora in corso al momento del blocco dei dati. L'esame del sangue ha colto il beneficio che le scansioni non avevano rilevato.
• Il paziente BR360041 ha avuto una risposta parziale radiografica, che non concordava con la progressione molecolare del ctDNA. Il risultato del ctDNA ha colto meglio la breve risposta radiografica di quel paziente, di soli 1,47 mesi.
• Tra i pazienti con malattia stabile alle scansioni (n = 10), la maggior parte (80%) è stata classificata come progressione molecolare, mentre due hanno mostrato una risposta molecolare. Il paziente BR360017, che aveva sia risposta molecolare sia malattia stabile alle scansioni, ha avuto PFS e OS in corso oltre i 13 mesi.

Le valutazioni della risposta radiografica sono difficili durante il blocco dei checkpoint immunitari e potrebbero non riflettere con precisione le dinamiche del carico tumorale. Questi casi mostrano che il monitoraggio molecolare del carico tumorale circolante può cogliere rapidamente e con maggiore accuratezza gli esiti a lungo termine, specialmente nel gruppo eterogeneo di pazienti le cui scansioni mostrano malattia stabile.

Sicurezza ed effetti collaterali

Gli eventi avversi sono rientrati nello spettro atteso di eventi avversi immunocorrelati storicamente riportati con questa classe di farmaci. Lo studio ha registrato un evento di grado 4 (grave) e 20 eventi di grado 3 (seri ma non pericolosi per la vita).

L'evento avverso grave più frequente è stata la polmonite (infiammazione del tessuto polmonare), riportata in cinque pazienti (10%).

Si sono verificati quattro eventi di grado 5 (decessi). Due sono stati dovuti alla progressione della malattia e due sono stati possibilmente correlati alla tossicità del farmaco.

Dei 50 pazienti arruolati, due non sono stati valutabili per la risposta radiografica a causa di progressione sintomatica, deterioramento acuto o decesso durante il ciclo 1 senza imaging. Ciò ricorda che alcuni pazienti con carcinoma polmonare avanzato peggiorano rapidamente, prima che il trattamento possa mostrare un beneficio misurabile.

Cosa significa questo per i pazienti

Questo studio mostra che un semplice esame del sangue può identificare precocemente se pembrolizumab sta dando beneficio. Il test concordava bene con i risultati delle scansioni e identificava i pazienti che sarebbero vissuti più a lungo, a volte meglio delle sole scansioni.

La rilevanza clinica è significativa sotto diversi aspetti:

• Risposte più precoci. Il tempo mediano alla risposta molecolare del ctDNA è stato di 2,1 mesi. Le scansioni spesso richiedono più tempo per rivelare un quadro chiaro e l'immunoterapia può persino far apparire i tumori più grandi alle scansioni prima che si riducano.
• Migliore classificazione della malattia stabile. Le scansioni che mostrano una "malattia stabile" sono ambigue. Un test del ctDNA può separare i pazienti che stanno rispondendo bene da quelli il cui cancro sta progredendo silenziosamente.
• Previsione della sopravvivenza. I pazienti con una risposta molecolare hanno avuto circa il doppio della sopravvivenza libera da progressione (5,03 mesi contro 2,6 mesi) e una sopravvivenza globale molto più lunga (mediana non raggiunta contro 7,23 mesi).
• Evitare tossicità non necessarie. Se un esame del sangue può segnalare precocemente i probabili non-responder, questi pazienti potrebbero essere indirizzati prima verso altri trattamenti potenzialmente più efficaci.

È importante notare che i pazienti con ctDNA non rilevabile al basale hanno comunque avuto buoni esiti. La loro PFS mediana è stata di 8,31 mesi e la OS mediana di 16,89 mesi. Ciò suggerisce che un basso segnale di DNA tumorale all'inizio è di per sé un segno favorevole.

Limiti dello studio

È necessario riconoscere diversi limiti. Si trattava di uno studio osservazionale a braccio singolo, quindi non c'era un gruppo di confronto per verificare se agire in base ai risultati del ctDNA modifichi effettivamente gli esiti. Questo è lo scopo della fase 2.

Dieci pazienti su 45 (22,2%) avevano ctDNA non rilevabile, il che significa che non potevano essere valutati affatto per la risposta molecolare. Ciò limita l'ampiezza di applicazione di questo approccio.

La coorte dello studio era composta per l'82% da bianchi, quindi i risultati potrebbero non essere completamente generalizzabili a popolazioni più diverse. La maggior parte dei partecipanti (96%) aveva un'espressione di PD-L1 pari o superiore al 50% e la maggior parte aveva un adenocarcinoma. I risultati potrebbero non applicarsi a pazienti con livelli di PD-L1 più bassi o altri tipi di tumore.

Il tasso di risposta complessivo secondo i criteri RECIST (32%) è stato inferiore al 45% ipotizzato dai ricercatori, il che potrebbe riflettere la natura real-world della popolazione dello studio. Le analisi post hoc sulle soglie di maxMAF al basale (3% e 4%) avevano una potenza statistica limitata, quindi questi specifici cut-off necessitano di conferma in studi più ampi.

Raccomandazioni e prossimi passi

Lo studio BR.36 ha raggiunto il suo endpoint primario e i suoi risultati sono ora incorporati in una seconda fase. La fase successiva è guidata dal ctDNA, interventistica e adattativa alla risposta molecolare. In altre parole, le decisioni terapeutiche cambieranno in base ai risultati degli esami del sangue.

Nella fase 2, i pazienti identificati come a rischio di progressione (quelli senza una risposta molecolare) saranno assegnati casualmente a uno dei due percorsi:

1. Intensificazione del trattamento (aggiunta o cambio di terapia)
2. Continuazione della terapia attuale

Questo disegno verificherà direttamente se agire in base ai risultati del ctDNA migliora gli esiti dei pazienti, cosa a cui la fase 1 non poteva rispondere.

Per i pazienti e i caregiver di oggi, da questa ricerca derivano alcuni punti pratici:

1. Chieda al suo team oncologico se il test del ctDNA (chiamato anche biopsia liquida) è disponibile nella sua situazione. Potrebbe far parte di una sperimentazione clinica piuttosto che della cura di routine.
2. Comprenda che le scansioni e gli esami del sangue possono non concordare. Il suo team di cura dovrebbe valutare entrambe le informazioni.
3. Discuta il significato di un risultato di scansione di "malattia stabile". I test molecolari possono chiarire se sta veramente rispondendo.
4. Segnali prontamente sintomi nuovi o in peggioramento come respiro corto o tosse, perché la polmonite è stato l'evento avverso grave più comune, interessando il 10% dei pazienti in questo studio.
5. Chieda informazioni sulle sperimentazioni cliniche se ha un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e sta iniziando l'immunoterapia, poiché il settore sta attivamente perfezionando come personalizzare il trattamento.

Domande frequenti

Che cos'è il ctDNA e come viene misurato?

Il ctDNA è DNA tumorale che circola nel sangue. In una sperimentazione su 50 pazienti, i ricercatori hanno utilizzato un ampio esame del sangue che ha anche sequenziato i globuli bianchi per filtrare i cambiamenti normali. Hanno monitorato il livello più alto di mutazioni tumorali prima e durante il trattamento. La clearance di quel segnale significava risposta molecolare; la persistenza significava progressione molecolare.

Chi era idoneo per questa sperimentazione?

I pazienti idonei avevano un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato non trattato in precedenza, senza mutazioni di EGFR o ALK, non avevano ricevuto precedente immunoterapia o chemioterapia e avevano un'espressione di PD-L1 di almeno l'1%. Nei 50 pazienti arruolati, il 96% aveva un PD-L1 del 50% o superiore e il 98% aveva una malattia in stadio IV.

Quanto bene l'esame del sangue corrispondeva alle scansioni TC?

Nella sperimentazione su 50 pazienti, quando il ctDNA si è azzerato, ha corrisposto alla riduzione della scansione nell'82% dei casi. Quando il ctDNA è rimasto rilevabile, ha corrisposto alla non risposta della scansione nel 75% dei casi. Entrambi i risultati hanno superato l'obiettivo predefinito del 70%, il che significa che l'esame del sangue concordava con le scansioni nella maggior parte dei pazienti.

Cosa significava l'esame del sangue per la sopravvivenza?

I pazienti il cui ctDNA è scomparso sono vissuti più a lungo senza che il cancro crescesse: 5,03 mesi contro 2,6 mesi per coloro il cui ctDNA persisteva. Anche la sopravvivenza globale è stata più lunga; la mediana non è stata raggiunta per il gruppo con clearance contro 7,23 mesi per il gruppo con persistenza. Questi risultati provengono da una sperimentazione su 50 pazienti.

Quali sono gli effetti collaterali di pembrolizumab in questa sperimentazione?

Gli effetti collaterali erano nell'intervallo previsto per questa classe di farmaci. La sperimentazione ha registrato un evento grave (grado 4) e 20 eventi seri ma non pericolosi per la vita (grado 3). L'effetto collaterale grave più comune è stata la polmonite, infiammazione polmonare, in 5 dei 50 pazienti (10%). Si sono verificati quattro decessi, due per malattia e due possibilmente per tossicità del farmaco.

Cosa succede dopo in questa ricerca?

La sperimentazione ha una seconda fase che è ora in corso. I pazienti senza una risposta molecolare del ctDNA, cioè a rischio di progressione, saranno assegnati casualmente a intensificare il trattamento o a continuare la terapia attuale. Questa fase verificherà se agire sui risultati degli esami del sangue migliora effettivamente gli esiti, cosa che la prima fase non poteva rispondere.

Cosa significa se la mia scansione mostra malattia stabile?

Nella sperimentazione, le scansioni che mostravano malattia stabile erano ambigue. Tra 10 di questi pazienti, l'80% aveva progressione molecolare, mentre due avevano risposta molecolare. Quei due avevano una sopravvivenza libera da progressione e globale in corso oltre i 13 mesi. Un test del ctDNA può aiutare a chiarire se la malattia stabile riflette veramente un beneficio o una progressione silente.

Se ho un carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato e le mie scansioni mostrano malattia stabile con pembrolizumab, quando dovrei richiedere un secondo parere sul test del ctDNA?

La malattia stabile alle scansioni è ambigua, e il test del ctDNA può distinguere i pazienti che stanno rispondendo bene da quelli il cui tumore sta progredendo silenziosamente. Tra i pazienti con malattia stabile, l'80% è stato classificato come progressione molecolare, mentre due hanno mostrato risposta molecolare e hanno avuto sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale oltre i 13 mesi. Un secondo parere può aiutare a interpretare se una scansione stabile riflette una vera risposta, e se il test del ctDNA è disponibile nella sua situazione, possibilmente attraverso una sperimentazione clinica. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results

Authors: Valsamo Anagnostou, Cheryl Ho, Garth Nicholas, Rosalyn A. Juergens, Adrian G. Sacher, Andrea S. Fung, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 29, October 2023, pages 2559–2569

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9

ClinicalTrials.gov ID: NCT04093167

Received: 14 March 2023; Accepted: 19 September 2023; Published online: 9 October 2023

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.