Um Exame de Sangue Simples Pode Revelar Precocemente se a Imunoterapia Está Funcionando para o Câncer de Pulmão

Índice

• Pontos-Chave
• Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como o Estudo Foi Desenhado
• Quem Participou do Estudo
• Como os Pesquisadores Mediram a Resposta do ctDNA
• Achado Principal: Exame de Sangue Corresponde aos Resultados dos Exames de Imagem
• Quatro Padrões de Mudança do ctDNA ao Longo do Tempo
• Resposta do ctDNA e Sobrevida
• Quando os Exames de Imagem e os Exames de Sangue Discordam
• Segurança e Efeitos Colaterais
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Em um ensaio com 50 pacientes, um exame de sangue para DNA tumoral correspondeu aos resultados da tomografia computadorizada em 82% das vezes quando o ctDNA desapareceu e em 75% quando persistiu.
• Os pacientes cujo ctDNA desapareceu viveram mais tempo sem o crescimento do câncer (5,03 vs 2,6 meses) e tiveram uma sobrevida global mais longa (mediana não alcançada vs 7,23 meses).
• O teste ajudou a esclarecer exames de imagem ambíguos de doença estável: 80% desses pacientes apresentaram progressão molecular, enquanto dois tiveram resposta molecular e evoluíram bem.
• Os efeitos colaterais ficaram dentro da faixa esperada; a pneumonite foi o efeito colateral grave mais comum, afetando 5 de 50 pacientes (10%).
• Uma segunda etapa do estudo designará aleatoriamente pacientes sem resposta molecular para intensificação ou continuação do tratamento, a fim de testar se agir com base nos resultados melhora os desfechos.

Por Que Esta Pesquisa é Importante

As biópsias líquidas (exames de sangue que detectam fragmentos de DNA tumoral) estão ganhando força na imuno-oncologia, o campo que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer. Esses testes podem determinar de forma rápida e precisa se um tratamento está funcionando, especialmente no câncer avançado que se disseminou (doença metastática).

À medida que as terapias imunológicas e os ensaios clínicos se expandem, os médicos enfrentam desafios reais. Os pacientes respondem de forma muito diferente ao mesmo medicamento. Os exames de imagem padrão muitas vezes não conseguem captar os efeitos do tratamento com rapidez ou precisão suficientes.

Os biomarcadores preditivos atuais (testes usados para prever quem responderá) têm limitações. Estes incluem a expressão do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1), uma proteína medida nas células tumorais, e a carga mutacional tumoral (TMB), o número de erros genéticos em um tumor. Nenhum dos dois testes prevê de forma consistente quem se beneficiará.

Essas lacunas criam uma necessidade urgente de estratégias terapêuticas guiadas pela resposta molecular (estratégias orientadas por mudanças no DNA tumoral) para interpretar os desfechos e orientar as escolhas de tratamento. No câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), o tipo mais comum de câncer de pulmão, os riscos são altos. Tanto o pembrolizumabe (Keytruda, um medicamento de imunoterapia) isolado quanto o pembrolizumabe combinado com quimioterapia à base de platina são opções aprovadas de primeira linha nos Estados Unidos e no Canadá.

Então, como os médicos decidem quem deve receber imunoterapia isolada versus imuno-quimioterapia combinada? Os testes atuais não conseguem responder a essa pergunta de forma confiável. É aí que o ctDNA (DNA tumoral circulante, material genético do tumor encontrado na corrente sanguínea) pode ajudar, ao rastrear a carga tumoral em tempo real.

Ainda assim, várias perguntas precisavam ser respondidas antes que o monitoramento de ctDNA por exame de sangue pudesse entrar na rotina clínica. Qual é a melhor forma de rastrear a carga tumoral circulante? Quais características do ctDNA capturam melhor a sobrevida? O teste deve ser informado pelo tumor (adaptado às mutações tumorais conhecidas de cada paciente) ou agnóstico ao tumor (um painel amplo)? O que conta como resposta molecular de ctDNA e quando ela ocorre? Quão bem a resposta de ctDNA corresponde à resposta baseada em exames de imagem? E quais pacientes mais se beneficiam dessa abordagem molecular? O estudo BR.36 foi desenhado para responder a essas perguntas.

Como o Estudo Foi Desenhado

O BR.36 é um estudo internacional, multicêntrico, aberto, de fase 2, direcionado por biomarcador. "Aberto" significa que os pacientes e os médicos sabiam qual tratamento foi administrado. "Direcionado por biomarcador" significa que os resultados de um teste biológico orientaram o estudo. O estudo testa a imuno-quimioterapia adaptativa à resposta molecular de ctDNA (tratamento ajustado com base nos resultados dos exames de sangue) em pacientes com CPNPC não tratado previamente.

O estudo tem duas etapas. A Etapa 1, relatada aqui, foi observacional. Pacientes com CPNPC avançado ou metastático elegíveis para o tratamento padrão com pembrolizumabe em monoterapia foram incluídos em um estudo de braço único. Os pesquisadores usaram biópsias líquidas seriadas (coletas de sangue repetidas) para encontrar a melhor definição e o melhor momento da resposta molecular de ctDNA e para verificar o quão bem ela concordava com a resposta radiográfica (o que as tomografias computadorizadas mostram).

A Etapa 2 será a parte intervencionista e randomizada. Ela testará se a adaptação do tratamento à resposta molecular de ctDNA realmente melhora os desfechos.

Os principais critérios de elegibilidade incluíram:

• CPNPC metastático negativo para mutações de EGFR e ALK clinicamente acionáveis (alterações genéticas específicas que possuem seus próprios medicamentos-alvo)
• Nenhuma terapia prévia com inibidor de checkpoint imunológico (medicamentos que liberam os freios do sistema imunológico)
• Nenhuma quimioterapia prévia
• Nível de expressão de PD-L1 de pelo menos 1%

Amostras de sangue foram coletadas antes do tratamento no ciclo 1, dia 1 (C1D1, o valor basal antes de qualquer medicamento); ciclo 2, dia 1 (C2D1, cerca de 3 semanas depois); e ciclo 3, dia 1 (C3D1, cerca de 6 semanas após o início). O pembrolizumabe foi administrado a cada 3 semanas.

As avaliações radiográficas utilizaram os Critérios RECIST, versão 1.1 e iRECIST (critérios de resposta específicos para imunoterapia, desenvolvidos porque a imunoterapia pode fazer os tumores parecerem maiores nas imagens, mesmo quando estão diminuindo). As tomografias foram realizadas a cada 6 semanas até a semana 12 e, depois, em intervalos maiores.

Os pesquisadores presumiram que mais de 80% dos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático teriam mutações tumorais detectáveis no plasma. Com base nisso, calcularam que 50 pacientes proporcionariam sensibilidade aceitável (capacidade de identificar corretamente as respostas verdadeiras) e especificidade (capacidade de identificar corretamente as não respostas verdadeiras).

O estudo foi iniciado em 17 de outubro de 2019 e encerrou o recrutamento em 5 de abril de 2022, após atingir a meta. O primeiro paciente foi incluído em 26 de maio de 2020, e o último, em 5 de abril de 2022. Todos os 50 pacientes foram acompanhados por pelo menos 12 semanas, e o banco de dados foi bloqueado em 20 de setembro de 2022. A mediana de acompanhamento foi de 13,5 meses (variação de 2,5 a 23,0 meses; intervalo de confiança [IC] de 95%: 6,9 a 14,5 meses). Um intervalo de confiança é uma faixa que provavelmente contém o valor verdadeiro. Ocorreram duas violações importantes do protocolo devido a erros de sincronização nas avaliações laboratoriais ou de imagem.

Quem Participou do Estudo

O estudo incluiu 50 pacientes com mediana de idade de 65,5 anos (variação de 50 a 87 anos). O grupo foi, em alguns aspectos, majoritariamente representativo das populações típicas de câncer de pulmão, mas com características importantes.

• Sexo: 52% do sexo feminino (26 pacientes), 48% do sexo masculino (24 pacientes)
• Raça: 82% brancos (41 pacientes), 8% asiáticos (4), 4% negros (2), 6% não informado (3)
• Idade: 56% tinham 65 anos ou mais (28 pacientes); 44% tinham menos de 65 anos (22 pacientes)
• Estado funcional: 76% apresentavam ECOG PS de 1 (38 pacientes), ou seja, sintomas leves, mas ainda capazes de realizar as atividades diárias; 24% apresentavam ECOG PS de 0 (12 pacientes), ou seja, totalmente ativos
• Tabagismo: 98% eram fumantes ou ex-fumantes (49 pacientes), tendo fumado mais de 100 cigarros na vida; 24% fumavam atualmente (12 pacientes)
• Tratamento prévio: 92% não haviam recebido terapia sistêmica prévia (46 pacientes); 46% haviam recebido radioterapia prévia (23 pacientes)
• Estádio: 98% apresentavam doença em estádio IV (49 pacientes); 1 paciente apresentava estádio IIIb
• Histologia: 76% apresentavam adenocarcinoma (38 pacientes), 12% carcinoma de células escamosas (6) e 12% outros tipos (6)
• PD-L1: 96% apresentavam escore de proporção tumoral (TPS, a porcentagem de células tumorais que expressam o marcador) de 50% ou mais (48 pacientes); 2 pacientes (4%) apresentavam 1–49%

Dois pacientes não foram avaliáveis quanto à resposta radiográfica devido a progressão sintomática, deterioração aguda ou óbito durante o ciclo 1, antes que qualquer exame de imagem pudesse ser realizado. Isso deixou 96% (48 de 50 pacientes) avaliáveis quanto à resposta por imagem, o que corrobora a viabilidade das tomografias de reestadiamento nessa população.

Como os Pesquisadores Mediram a Resposta do ctDNA

Os pesquisadores utilizaram uma abordagem de sequenciamento de nova geração (NGS) agnóstica ao tumor e informada por glóbulos brancos (leucócitos). Em termos simples, eles sequenciaram o DNA do plasma sanguíneo de forma ampla e também sequenciaram o DNA dos glóbulos brancos para filtrar as alterações provenientes de células sanguíneas normais, e não do câncer.

Das 82 variantes plasmáticas únicas (alterações genéticas encontradas no sangue), a equipe confirmou a origem celular de cada uma:

• 14 variantes (17%) eram provenientes de hematopoese clonal, alterações relacionadas à idade nas células formadoras do sangue que podem mimetizar sinais de câncer
• 4 variantes (5%) eram germinativas (herdadas desde o nascimento)
• 64 variantes (78%) eram derivadas do tumor

As variantes germinativas e de hematopoese clonal foram excluídas das análises subsequentes. Esta etapa de filtragem é importante porque evita alarmes falsos.

O teste demonstrou alta sensibilidade. Um modelo binomial estimou uma sensibilidade mediana superior a 99% para detectar uma alteração com fração alélica mutante (MAF, a proporção de cópias de DNA portadoras de uma mutação) de 0,30% e de 93% com MAF de 0,20%. Esses dois limiares cobriram 95% (53 de 56) das variantes tumor-específicas detectadas no ciclo 1. Três hotspots de câncer bem conhecidos foram detectados em níveis muito baixos: KRAS G12A com MAF de 0,19% (paciente BR360030), NRAS Q61L com 0,14% (BR360041) e KRAS G12C com 0,14% (BR360048). Em conjunto, esses achados confirmam que o ensaio pode detectar mutações de ctDNA com sensibilidade.

A equipe acompanhou a fração alélica mutante máxima (maxMAF) das mutações plasmáticas derivadas do tumor desde o início do estudo até os momentos durante a terapia. O desaparecimento da maxMAF significou resposta molecular (mR). A persistência da maxMAF indicou progressão molecular da doença (mPD).

Entre os 50 participantes, cinco não foram avaliáveis para resposta molecular de ctDNA devido à coleta de plasma não realizada ou a exames de imagem não avaliáveis. Dos 45 pacientes restantes, 10 apresentaram ctDNA indetectável durante todo o estudo. Isso resultou em 35 pacientes (77,8%) avaliáveis para resposta molecular de ctDNA. A taxa de ctDNA indetectável de 22,2% (10 de 45) não diferiu significativamente dos 20% assumidos (P = 0,82). Notavelmente, os pacientes do subconjunto avaliável (n = 35) apresentaram a mesma sobrevida livre de progressão e sobrevida global que a população total do estudo (n = 50), sugerindo que o subconjunto era representativo.

Dos 35 pacientes avaliáveis, 15 se enquadraram na categoria mR, resultando em uma taxa de mR avaliável de 43% (IC de 90%: 0,29–0,58).

Achado Principal: Exame de Sangue Corresponde aos Resultados dos Exames de Imagem

O estudo atingiu seu desfecho primário. A sensibilidade da resposta molecular (mR) para a melhor resposta global pelos Critérios RECIST foi de 82% (IC de 90%: 52–97%), e a especificidade foi de 75% (IC de 90%: 56,5–88,5%). Em termos simples, de 100 pacientes cujos exames de imagem mostraram redução do tumor, o exame de sangue identificou corretamente cerca de 82. E de 100 pacientes cujos exames de imagem não mostraram redução, o exame de sangue identificou corretamente cerca de 75.

Tanto a sensibilidade quanto a especificidade superaram a meta pré-especificada de 70%. Os limites inferiores dos intervalos de confiança de 95% para ambas as medidas também excederam 50%, o que significa que o resultado provavelmente não foi um acaso. O tempo mediano até a resposta molecular de ctDNA foi de 2,1 meses (IC de 90%: 1,5–2,6 meses).

Quando os pesquisadores usaram os critérios iRECIST (critérios de resposta específicos para imunoterapia) em vez dos Critérios RECIST, a sensibilidade da resposta molecular foi de 83% (IC de 90%: 56–97%) e a especificidade foi de 78% (IC de 90%: 60–91%). Novamente, os limites inferiores de ambas as medidas foram melhores que 50%.

Para contextualizar o desempenho geral dos exames de imagem: a melhor taxa de resposta global pelos Critérios RECIST foi de 32% (IC de 90%: 21–44%), que foi significativamente menor que os 45% assumidos (P = 0,04). A melhor taxa de resposta global pelos critérios iRECIST foi de 36% (IC de 90%: 25–49%), não significativamente diferente dos 45% assumidos (P = 0,13). A duração mediana da resposta radiográfica foi de 10,1 meses (IC de 90%: 5,6–19,2 meses) para os Critérios RECIST e de 9,7 meses (IC de 90%: 5,6–10,7 meses) para os critérios iRECIST.

Quatro Padrões de Mudança do ctDNA ao Longo do Tempo

Os pesquisadores identificaram quatro padrões distintos de cinética do ctDNA (como os níveis de ctDNA mudaram ao longo do tempo):

1. Desaparecimento da maxMAF do ctDNA no ciclo 2, dia 1 (cerca de 3 semanas)
2. Desaparecimento da maxMAF no ciclo 3, dia 1 (cerca de 6 semanas)
3. Redução da maxMAF superior a 85% no ciclo 2 ou 3
4. Persistência do ctDNA (sem desaparecimento significativo)

Dos 15 pacientes com desaparecimento do ctDNA, dois ainda apresentavam ctDNA detectável no ciclo 2, mas o eliminaram até o ciclo 3. Esses dois foram classificados no grupo mR. Outros dois pacientes apresentaram redução acentuada da maxMAF (mais de 85%, mas não completa) e foram classificados no grupo mPD.

Resposta de ctDNA e Sobrevida

Pacientes com resposta molecular viveram mais tempo sem piora do câncer. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP, tempo antes de a doença progredir) foi de 5,03 meses para pacientes com resposta molecular (mR) versus 2,6 meses para pacientes com progressão molecular da doença (mPD).

A diferença na sobrevida global (SG) foi ainda mais impressionante. A mediana de SG não foi atingida para pacientes com mR (o que significa que mais da metade ainda estava viva no momento da análise) versus 7,23 meses para pacientes com mPD.

Para comparação, a resposta pelos Critérios RECIST foi menos eficaz em separar os pacientes. Pacientes com resposta completa ou parcial pelos Critérios RECIST (RC/RP) tiveram mediana de SLP de 8,31 meses versus 4,27 meses para pacientes com doença estável ou progressiva (DE/DP), e a mediana de SG não foi atingida versus 16,89 meses.

Em análises post hoc (análises adicionais feitas após os resultados principais), os pesquisadores examinaram o grupo misto de pacientes com doença estável pelos Critérios RECIST. Pacientes com doença estável que também tiveram resposta molecular (n = 2) tiveram SLP e SG não atingidas, em comparação com 4,27 meses (SLP) e 8,08 meses (SG) para pacientes com doença estável e progressão molecular (n = 8). Isso sugere que o teste de ctDNA pode separar um grupo que apenas os exames de imagem não conseguem.

A profundidade da resposta do ctDNA também previu a resposta radiográfica. A área sob a curva ROC (AUC, uma medida de precisão preditiva em que 0,5 não é melhor que o acaso e 1,0 é perfeito) foi de 0,77 (IC: 0,59–0,94) para avaliações no ciclo 2, dia 1, e 0,81 (IC: 0,67–0,95) para avaliações no ciclo 3, dia 1. Resultados semelhantes apareceram para outras medidas de ctDNA. A mudança na MAF média e na MAF mediana previu a resposta radiográfica pelos Critérios RECIST com AUCs de 0,78 (IC: 0,62–0,95) no ciclo 2 para ambas as medidas, e 0,82 (IC: 0,68–0,95) para MAF média e 0,81 (IC: 0,67–0,95) para MAF mediana no ciclo 3.

Os pesquisadores também exploraram a maxMAF basal (nível de ctDNA antes do tratamento) e os desfechos. Pacientes que alcançaram resposta radiográfica não tiveram maxMAF basal significativamente diferente daqueles que não alcançaram (Wilcoxon P = 0,43). No entanto, os 10 pacientes com ctDNA indetectável no início do estudo tiveram SLP e SG numericamente mais longas do que os 35 com ctDNA detectável: mediana de SLP de 8,31 meses versus 2,96 meses, e mediana de SG de 16,89 meses versus 10,94 meses.

Quando os pesquisadores testaram a maxMAF basal contínua em relação à SG, ela não foi significativamente associada à sobrevida após ajuste para o status de resposta molecular do ctDNA (razão de riscos [HR] = 0,986, IC de 95%: 0,946–1,027, P = 0,56). A razão de riscos compara o risco entre grupos. Em contraste, a cinética do ctDNA e a resposta molecular foram o preditor mais forte de desfecho (HR = 0,158, IC de 95%: 0,052–0,48). Isso sugere que o que mais importa não é a quantidade de DNA tumoral com que o paciente começa, mas como essa quantidade muda durante o tratamento.

Como parte das análises post hoc, os pesquisadores testaram diferentes pontos de corte para a maxMAF basal. Usando 3% como limiar, a sensibilidade e a especificidade foram de 80% e 69% para maxMAF abaixo de 3%, e 83% e 88% para maxMAF de 3% ou mais. Usando 4% como limiar, a sensibilidade e a especificidade foram de 88% e 69% para maxMAF abaixo de 4%, e 67% e 88% para maxMAF de 4% ou mais. Essas análises tiveram poder estatístico limitado, mas apoiam a estabilidade da avaliação da resposta do ctDNA em uma ampla faixa de níveis de mutação.

Quando os Exames de Imagem e os Exames de Sangue Discordam

As respostas do ctDNA e radiográficas foram amplamente concordantes, mas exceções importantes se destacaram.

• Todos os pacientes com resposta completa ou parcial pelos Critérios RECIST na semana 6 (ciclo 3, dia 1) tiveram resposta molecular do ctDNA.
• O paciente BR360019 teve progressão radiográfica da doença tanto em 6 quanto em 12 semanas, mas apresentou resposta molecular do ctDNA. A sobrevida global desse paciente foi de 14,1 meses e ainda estava em andamento no momento do bloqueio dos dados. O exame de sangue capturou o benefício que os exames de imagem não detectaram.
• O paciente BR360041 teve resposta parcial radiográfica, o que discordou da progressão molecular do ctDNA. O resultado do ctDNA capturou melhor a curta resposta radiográfica desse paciente, de apenas 1,47 meses.
• Entre os pacientes com doença estável nos exames de imagem (n = 10), a maioria (80%) foi classificada como progressão molecular, enquanto dois apresentaram resposta molecular. O paciente BR360017, que teve tanto resposta molecular quanto doença estável nos exames de imagem, teve SLP e SG em andamento além de 13 meses.

As avaliações de resposta radiográfica são desafiadoras durante o bloqueio de checkpoint imunológico e podem não refletir com precisão a dinâmica da carga tumoral. Esses casos mostram que o rastreamento molecular da carga tumoral circulante pode capturar de forma rápida e mais precisa os desfechos de longo prazo, especialmente no grupo heterogêneo de pacientes cujos exames de imagem mostram doença estável.

Segurança e Efeitos Colaterais

Os eventos adversos ficaram dentro do espectro esperado de eventos adversos imunomediados historicamente relatados com essa classe de medicamentos. O estudo registrou um evento de grau 4 (grave) e 20 eventos de grau 3 (sérios, mas sem risco de vida).

O evento adverso grave mais frequente foi pneumonite (inflamação do tecido pulmonar), relatada em cinco pacientes (10%).

Ocorreram quatro eventos de grau 5 (óbitos). Dois foram devidos à progressão da doença e dois foram possivelmente relacionados à toxicidade do medicamento.

Dos 50 pacientes incluídos, dois não foram avaliáveis para resposta radiográfica devido à progressão sintomática, deterioração aguda ou óbito durante o ciclo 1, sem exames de imagem. Isso é um lembrete de que alguns pacientes com câncer de pulmão avançado apresentam declínio rápido, antes que o tratamento possa mostrar benefício mensurável.

O que isso significa para os pacientes

Este estudo mostra que um simples exame de sangue pode identificar precocemente se o pembrolizumabe está ajudando. O teste apresentou boa concordância com os resultados dos exames de imagem e identificou pacientes que viveriam mais, às vezes melhor do que apenas os exames de imagem.

A relevância clínica é significativa em vários aspectos:

• Respostas mais precoces. O tempo mediano até a resposta molecular por ctDNA foi de 2,1 meses. Os exames de imagem muitas vezes demoram mais para revelar um quadro claro, e a imunoterapia pode até fazer os tumores parecerem maiores nos exames antes de diminuírem.
• Melhor classificação da doença estável. Exames de imagem mostrando "doença estável" são ambíguos. Um teste de ctDNA pode separar os pacientes que estão evoluindo bem daqueles cujo câncer está progredindo silenciosamente.
• Predição de sobrevida. Pacientes com resposta molecular tiveram cerca do dobro da sobrevida livre de progressão (5,03 meses versus 2,6 meses) e sobrevida global muito mais longa (mediana não alcançada versus 7,23 meses).
• Evitar toxicidade desnecessária. Se um exame de sangue puder sinalizar precocemente os prováveis não respondedores, esses pacientes poderiam ser encaminhados mais cedo para outros tratamentos potencialmente mais eficazes.

É importante ressaltar que os pacientes com ctDNA indetectável no início do estudo evoluíram bem, independentemente disso. A mediana da SLP foi de 8,31 meses e a mediana da SG foi de 16,89 meses. Isso sugere que um baixo sinal de DNA tumoral no início é, por si só, um sinal favorável.

Limitações do estudo

Várias limitações devem ser reconhecidas. Este foi um estudo observacional de braço único, portanto não houve grupo de comparação para testar se agir com base nos resultados do ctDNA realmente altera os desfechos. Esse é o objetivo do estágio 2.

Dez dos 45 pacientes (22,2%) apresentaram ctDNA indetectável, o que significa que não puderam ser avaliados quanto à resposta molecular. Isso limita a amplitude de aplicação dessa abordagem.

A coorte do estudo era composta por 82% de brancos, portanto os resultados podem não ser totalmente generalizáveis para populações mais diversas. A maioria dos participantes (96%) apresentava expressão de PD-L1 de 50% ou mais, e a maioria tinha adenocarcinoma. Os achados podem não se aplicar a pacientes com níveis mais baixos de PD-L1 ou outros tipos de tumor.

A taxa de resposta global pelos critérios RECIST (32%) foi menor do que os 45% que os pesquisadores haviam assumido, o que pode refletir a natureza do mundo real da população do estudo. As análises post hoc sobre os limiares de maxMAF basais (3% e 4%) tiveram poder estatístico limitado, portanto esses pontos de corte específicos precisam de confirmação em estudos maiores.

Recomendações e próximos passos

O estudo BR.36 atingiu seu desfecho primário, e seus achados estão agora sendo incorporados a um segundo estágio. O próximo estágio é guiado por ctDNA, intervencionista e adaptativo à resposta molecular. Em outras palavras, as decisões de tratamento mudarão com base nos resultados dos exames de sangue.

No estágio 2, os pacientes identificados como em risco de progressão (aqueles sem resposta molecular) serão aleatoriamente designados para um de dois caminhos:

1. Intensificação do tratamento (adição ou troca de terapia)
2. Continuação da terapia atual

Esse desenho testará diretamente se agir com base nos resultados do ctDNA melhora os desfechos dos pacientes, o que o estágio 1 não pôde responder.

Para pacientes e cuidadores hoje, alguns pontos práticos decorrem desta pesquisa:

1. Pergunte à sua equipe de oncologia se o teste de ctDNA (também chamado de biópsia líquida) está disponível na sua situação. Ele pode fazer parte de um ensaio clínico em vez do cuidado de rotina.
2. Entenda que os exames de imagem e os exames de sangue podem discordar. Sua equipe de cuidado deve ponderar ambas as informações.
3. Discuta o significado de um resultado de exame de imagem mostrando "doença estável". O teste molecular pode esclarecer se você está realmente respondendo.
4. Relate prontamente sintomas novos ou que estejam piorando, como falta de ar ou tosse, pois a pneumonite foi o evento adverso grave mais comum, afetando 10% dos pacientes neste estudo.
5. Pergunte sobre ensaios clínicos se você tem CPNPC avançado e está iniciando imunoterapia, pois a área está ativamente refinando como personalizar o tratamento.

Perguntas Frequentes

O que é ctDNA e como ele é medido?

ctDNA é o DNA tumoral que circula no sangue. Em um ensaio com 50 pacientes, os pesquisadores usaram um exame de sangue amplo que também sequenciou os glóbulos brancos para filtrar alterações normais. Eles rastrearam o nível mais alto de mutações tumorais antes e durante o tratamento. O desaparecimento desse sinal significou resposta molecular; a persistência significou progressão molecular.

Quem era elegível para este ensaio?

Os pacientes elegíveis tinham câncer de pulmão de não pequenas células avançado, sem tratamento prévio, sem mutações de EGFR ou ALK, não haviam recebido imunoterapia ou quimioterapia anteriores e tinham expressão de PD-L1 de pelo menos 1%. Nos 50 pacientes incluídos, 96% tinham PD-L1 de 50% ou mais, e 98% tinham doença em estádio IV.

Quão bem o exame de sangue correspondeu às tomografias computadorizadas?

No ensaio com 50 pacientes, quando o ctDNA desapareceu, isso correspondeu à redução do tumor na imagem em 82% das vezes. Quando o ctDNA permaneceu detectável, isso correspondeu à não resposta na imagem em 75% das vezes. Ambos os resultados excederam a meta pré-especificada de 70%, o que significa que o exame de sangue concordou com as imagens na maioria dos pacientes.

O que o exame de sangue significou para a sobrevida?

Os pacientes cujo ctDNA desapareceu viveram mais tempo sem o câncer crescer: 5,03 meses versus 2,6 meses para aqueles cujo ctDNA persistiu. A sobrevida global também foi mais longa; a mediana não foi atingida para o grupo com desaparecimento versus 7,23 meses para o grupo com persistência. Esses achados são de um ensaio com 50 pacientes.

Quais são os eventos adversos do pembrolizumabe neste ensaio?

Os eventos adversos estavam dentro da faixa esperada para esta classe de medicamentos. O ensaio registrou um evento grave (grau 4) e 20 eventos sérios, mas sem risco de vida (grau 3). O evento adverso grave mais comum foi pneumonite, inflamação pulmonar, em 5 de 50 pacientes (10%). Ocorreram quatro mortes, duas por doença e duas possivelmente por toxicidade do medicamento.

O que acontece a seguir nesta pesquisa?

O ensaio tem uma segunda etapa que está em andamento. Pacientes sem resposta molecular de ctDNA, ou seja, com risco de progressão, serão aleatoriamente designados para intensificar o tratamento ou continuar a terapia atual. Esta etapa testará se agir com base nos resultados do exame de sangue realmente melhora os desfechos, o que a primeira etapa não pôde responder.

O que significa se meu exame de imagem mostrar doença estável?

No ensaio, os exames de imagem mostrando doença estável foram ambíguos. Entre 10 desses pacientes, 80% tinham progressão molecular, enquanto dois tinham resposta molecular. Esses dois tiveram sobrevida livre de progressão e sobrevida global contínuas além de 13 meses. Um teste de ctDNA pode ajudar a esclarecer se a doença estável realmente reflete benefício ou progressão silenciosa.

Se eu tenho câncer de pulmão de não pequenas células avançado e meus exames mostram doença estável com pembrolizumabe, quando devo buscar uma segunda opinião sobre o teste de ctDNA?

Doença estável nos exames é ambígua, e o teste de ctDNA pode separar pacientes que estão evoluindo bem daqueles cujo câncer está progredindo silenciosamente. Entre os pacientes com doença estável, 80% foram classificados como progressão molecular, enquanto dois apresentaram resposta molecular e tiveram sobrevida livre de progressão e sobrevida global superiores a 13 meses. Uma segunda opinião pode ajudar a interpretar se um exame estável reflete resposta verdadeira e se o teste de ctDNA está disponível na sua situação, possivelmente por meio de um ensaio clínico. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results

Authors: Valsamo Anagnostou, Cheryl Ho, Garth Nicholas, Rosalyn A. Juergens, Adrian G. Sacher, Andrea S. Fung, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 29, October 2023, pages 2559–2569

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02598-9

ClinicalTrials.gov ID: NCT04093167

Received: 14 March 2023; Accepted: 19 September 2023; Published online: 9 October 2023

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.