目录
- 要点
- 为什么这项研究很重要：脂肪肝疾病日益严峻的问题
- 什么是线粒体，它们为何对您的肝脏至关重要？
- 研究人员如何研究肝脏线粒体？
- 关键发现#1：早期肥胖中肝脏线粒体的适应
- 关键发现#2：脂肪堆积（脂肪肝）时发生了什么
- 关键发现#3：向非酒精性脂肪性肝炎的危险转变
- 药物和毒素如何损害肝脏线粒体
- 危险的组合：代谢性疾病与酒精
- 针对线粒体的新兴治疗方法
- 这对患者意味着什么
- 这篇综述未能证明的内容
- 给患者的实用建议
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 线粒体在早期肥胖中发生适应，脂肪燃烧能力提高约85%，但随着脂肪肝的进展，这种保护作用会失效。
- 向NASH的转化涉及线粒体效率受损、氧化应激、炎症以及肝纤维化细胞的激活。
- 胺碘酮和丙戊酸等药物会严重抑制线粒体脂肪氧化，增加肝衰竭的风险。
- 酒精与代谢性疾病共同对线粒体造成“双重打击”，加速从脂肪肝向纤维化的进展。
- 减重、减肥手术以及THRβ激动剂等新兴药物通过恢复线粒体功能来改善脂肪肝。
这项研究为何重要：日益严峻的脂肪肝问题
脂肪肝疾病已成为全球主要的健康危机。随着疫苗和治疗手段现在能够控制病毒性肝炎，肝病的主要病因已显著转向非传染性因素——过量饮酒、常见的代谢性疾病、环境毒素（称为外源性物质）暴露以及药物性肝损伤。
全球肥胖和2型糖尿病（T2DM）的上升造成了研究人员所称的“综合征流行”——即多种流行病之间的协同作用，可能导致欧洲及更广泛地区出现更严重的肝病结局。这些代谢状况具有共同的关键特征：器官中异常脂肪沉积（异位脂肪）、代谢通量改变以及胰岛素抵抗。
在脂肪组织（身体脂肪）中，线粒体功能异常导致组织功能障碍，受损的胰岛素介导甘油三酯储存导致脂肪“溢出”到其他器官，包括肝脏。这解释了肝脂质积累如何启动线粒体功能的动态变化，并促进从单纯性脂肪肝（脂肪变性，或NAFL）向更危险的脂肪性肝炎（NASH）最终发展为肝纤维化和肝硬化的进展。
重要的是，数十年来关于药物和环境化学物质如何影响肝脏线粒体的研究极大地改善了我们对这些细胞器在代谢性疾病中作用的理解。这种不断深入的认识激发了对将线粒体作为脂肪肝疾病的治疗靶点的浓厚兴趣。
什么是线粒体，以及它们为何对你的肝脏至关重要？
线粒体常被称为细胞的发电厂——这是有充分理由的。它们在肝脏中的主要作用是通过氧化氨基酸、丙酮酸和脂肪酸等燃料来产生能量。燃料氧化与ATP（三磷酸腺苷，身体的能量货币）合成之间的紧密偶联称为氧化磷酸化（OXPHOS）。
这一过程受到许多循环因子和肝内因子的精细调节。研究人员使用所谓的呼吸控制比率（RCR）来衡量其工作效率——即ADP刺激的呼吸（能量生成时）与静息呼吸的比率。高RCR意味着线粒体工作正常。
以下是肝脏线粒体处理燃料的简化概述：
- 丙酮酸（来自碳水化合物分解）在转化为乙酰辅酶A后进入三羧酸循环
- 脂肪酸通过称为β-氧化的过程分解，该过程需要辅酶A和L-肉碱，并涉及几种具有特定活性的酶，其活性取决于脂肪酸链的长度
- 在禁食期间，脂肪酸氧化产生酮体，这些酮体释放到血液中并被其他组织用于能量
- 该过程产生NADH和FADH₂，它们将电子馈入电子传递链（ETC）以产生ATP生产所需的电化学势能
值得注意的是，ETC的13种多肽由线粒体DNA（mtDNA）编码，其余由核DNA编码。肝脏线粒体包含mtDNA复制、转录和翻译所需的所有成分，以及参与DNA修复的酶。
线粒体不是静态结构。它们不断经历线粒体生物发生（新线粒体的生成），这是一个由NRF1、NRF2和PGC1α/β等关键转录因子协调的复杂程序。另一个重要的调节因子是AMPK，它激活PGC1α。线粒体还经历融合和分裂（动力学）以及线粒体自噬——一种专门消除受损线粒体的选择性回收过程。
除了能量生产外，肝脏线粒体还发挥其他几个关键作用：
- 糖异生：在禁食期间，它们利用线粒体酶丙酮酸羧化酶和苹果酸脱氢酶，从丙氨酸、丙酮酸和乳酸等前体产生葡萄糖
- 脂肪酸合成：进食后，三羧酸循环代谢物柠檬酸离开线粒体，作为新脂肪合成的碳源
- 胆汁酸合成：从胆固醇出发，通过酶CYP27A1进行
- 细胞信号传导：它们通过电子传递链复合物I和III以及脂肪酸氧化途径的一些酶产生活性氧 (ROS)。ROS激活保护性转录因子如Nrf2，从而增强抗氧化反应和线粒体生物发生
- 毒素代谢：它们含有CYP1A2和CYP2E1，这些酶代谢对乙酰氨基酚（扑热息痛）、乙醇、脂肪酸和酮体
研究人员如何研究肝脏线粒体？
在人类肝脏中研究线粒体具有挑战性。许多方法具有侵入性或技术复杂，这限制了大规模调查。然而，最近的进展使研究人员能够获得对人类肝脏中线粒体功能的有意义见解。作者总结了人类研究中使用的各种方法：
- 透射电子显微镜：评估线粒体含量、面积和数量的金标准——但具有侵入性且耗时
- 蛋白质表达和蛋白质组学：测量电子传递链复合物I–IV、心磷脂和mtDNA含量——但目前没有单一公认的肝脏标志物
- 高分辨率呼吸测定法 (HRR)：一种准金标准，测量肝组织或分离线粒体的氧通量——但需要侵入性活检样本
- 肝脏³¹P磁共振波谱 (MRS)：在体内完整组织中测量ATP和磷酸盐水平——非常适合重复临床研究，但需要专业知识
- 肝脏¹³C MRS：通过测量标记的乙酸或乳酸如何掺入肝谷氨酸和丙氨酸来追踪线粒体氧化
- PET成像：使用放射性标记的脂肪酸测量脂肪酸氧化——但涉及辐射暴露
- 呼气试验：使用¹³C标记的代谢物——间接且尚未验证
关键发现#1：肝脏线粒体在早期肥胖中发生适应
Koliaki及其同事的一项标志性研究使用离体高分辨率呼吸测定法，测量瘦人和患有不同阶段经肝活检证实的NAFLD的肥胖个体的全肝组织和分离肝线粒体的氧通量。结果令人震惊：与骨骼肌中发生的情况相反，与非肥胖对照组相比，无脂肪变性肥胖个体的肝脏中与β-氧化和三羧酸循环活性相关的最大解偶联呼吸率高出约85%。
这种升高的氧化能力——即使肝内甘油三酯水平仍然很低时也会发生——有力地支持了线粒体适应的概念。换句话说，线粒体正在超负荷工作以燃烧多余脂肪并保护肝脏。这种保护性反应已在动物研究中得到证实：高脂饮食在脂肪肝抵抗的A/J小鼠中诱导了13个OXPHOS基因和线粒体呼吸的瞬时上调。
同样，接受高脂饮食且无脂肪变性的瘦人显示出肝ATP含量增加16%，通过³¹P MRS在体内测量。这些发现表明，肝脏脂肪积累的缺失是由于线粒体适应或可塑性——这种状态可能表征中度胰岛素抵抗的肥胖表型，或可能导致NAFLD的早期肥胖阶段。
关键发现#2：当脂肪积累时（脂肪变性）会发生什么
尽管在无脂肪变性肥胖中观察到氧化能力上调，但在已经患有脂肪肝（NAFL）的肥胖人群中的研究显示出异质性结果——这可能是由于肥胖程度和持续时间、年龄、肝脏脂肪含量以及是否有肝组织学数据的差异所致。
以下是研究结果：
- ATP含量或生成无变化：非侵入性³¹P MRS检测显示，与非酒精性脂肪肝病（NAFL）的老年肥胖人群相比，年轻瘦削志愿者的肝脏ATP含量或ATP合酶通量率（V_ATP）无差异
- 柠檬酸合酶通量无变化：通过使用[1-¹³C]乙酸输注，研究人员发现年轻瘦削个体与患有或不患有NAFL的超重个体的肝脏柠檬酸合酶通量（V_CS）无差异
- TCA循环通量增加：相比之下，[U-¹³C]丙酸盐给药揭示了中年肥胖伴脂肪变性人群的肝脏TCA循环通量率（V_TCA）和回补通量增加。在其他队列中反复发现更大的V_TCA，并与从乳酸转向甘油作为糖异生底物的转变相关
- 分离线粒体呼吸增强：高分辨率 respirometry 显示，与瘦削个体的非脂肪变性肝脏相比，肥胖个体的脂肪变性和非脂肪变性肝脏的线粒体中，经苹果酸、谷氨酸以及苹果酸-辛酰肉碱刺激的呼吸以及最大解偶联呼吸均呈现可比的4–5倍增加
- 最新确认：较新的高分辨率 respirometry 研究报告，与非脂肪变性瘦削个体相比，患有NAFL的肥胖个体肝脏中经苹果酸-谷氨酸-辛酰肉碱诱导的最大偶联呼吸（具有统计学显著性）和解偶联呼吸（p = 0.054，呈统计趋势）增加
有趣的是，分离线粒体中的肝脏氧化能力与肝脏甘油三酯、血浆游离脂肪酸和胰岛素抵抗相关——但在肝组织测量时仅与体重指数相关。这表明肥胖中氧化能力的上调独立于脂肪变性。
然而，作者指出，一些线粒体异常可能发生在NAFL的早期，包括较低的肝脏呼吸控制比率（RCR）和参与线粒体质量控制的基因表达减少——这是适应性阶段开始失败的早期预警信号。
关键发现#3：向NASH的危险转变
从单纯性脂肪肝（NAFL）到炎症性疾病NASH的转变标志着一个关键的转折点。以下是细胞层面发生的情况：
在适应性阶段（肥胖伴或不伴NAFL）：游离脂肪酸（FFAs）的可用性增加增加了细胞内脂酰-CoA池，从而刺激线粒体脂肪酸氧化并可能增加TCA循环和电子传递链（ETC）活性。这种上调的氧化能力暂时保护免受脂毒性胰岛素抵抗和甘油三酯积累。同时，产生的过量活性氧通过增加的过氧化氢酶和GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）活性被清除。
但随着脂肪变性的 onset，线粒体生物发生和质量控制开始下降——这是保护性适应开始失败的第一个迹象。
在NASH中：持续的过量脂肪酸过载逐渐损害线粒体氧化能力的效率。这导致：
- 脂毒性代谢物（如神经酰胺和二酰基甘油/DAGs）的积累，诱导胰岛素抵抗
- 糖异生（GNG）和从头脂质生成（DNL）增强
- 抗氧化活性降低，导致ROS产生增加，氧化膜脂质、蛋白质和DNA
- 线粒体生物发生和质量控制受损
- JNK和NF-κB炎症通路的激活
- 持续的氧化应激、高血糖和血脂异常激活库普弗细胞和星状细胞（肝脏的免疫和纤维化细胞），它们通过细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）驱动炎症、纤维化和疾病进展
作者提出了一个有益的概念：线粒体氧化能力在肥胖和NAFLD谱系中广泛变化，主要受体重影响，但也受年龄、胰岛素敏感性、合并2型糖尿病、慢性酒精滥用以及可能的基因变异影响。氧化能力可随肥胖持续时间延长而暂时增加，刺激脂肪酸氧化从而限制甘油三酯沉积。然而，这一过程本身会产生氧化应激，逐渐耗尽肝脏的抗氧化能力。这解释了在NASH和纤维化中观察到的进行性线粒体异常，随后是局部（肝内）和后来的全身性炎症。
药物和毒素如何损伤肝脏线粒体
本综述最有价值的贡献之一，在于综合了我们从异生物质（如药物和环境毒素等外来化学物质）中学到的知识。这些物质可通过不同机制损害线粒体功能，理解它们对患者的临床意义深远。
微泡性脂肪变性（一种微小脂肪滴积聚的脂肪肝形式）由胺碘酮（一种心脏药物）或丙戊酸（一种抗癫痫药物）等异生物质诱导，其原因是线粒体脂肪酸氧化的严重抑制。这种情况存在导致致命性肝衰竭的真实风险。
大泡性脂肪变性（较大的脂肪滴积聚并挤压细胞核）涉及较轻但慢性的线粒体功能异常。这种状态有利于氧化应激的发生，并促进进展为脂肪性肝炎和肝硬化。
在能量产生途径的不同环节靶向线粒体的药物和毒素的具体示例包括：
- 胺碘酮：损害脂肪酸氧化和电子传递链/氧化磷酸化（OXPHOS）
- 丙戊酸：耗竭L-肉碱，损害PPARα信号传导，并减少线粒体DNA（mtDNA）——影响多个步骤
- 布洛芬和米屈肼：损害脂肪酸氧化
- 氯氮平和双酚A：影响脂肪酸氧化和电子传递链（ETC）
- 司坦夫定和利奈唑胺：耗竭线粒体DNA并损害氧化磷酸化（OXPHOS）
- 曲格列酮：损害电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OXPHOS）
- 酒精中毒：影响线粒体功能的几乎所有方面——脂肪酸氧化（FAO）、线粒体DNA稳态、电子传递链（ETC）、氧化磷酸化（OXPHOS）以及线粒体分裂的激活
- 次甘氨酸A（存在于未成熟的阿基果中）：损害脂肪酸氧化
这些示例表明，药物诱导的线粒体功能障碍是肝损伤的主要机制——对于服用这些药物的患者来说，仔细监测肝功能至关重要。
危险的组合：代谢性疾病与酒精
本综述强调的一个关键新兴担忧是代谢相关（脂毒性）肝病与酒精性肝病的共同存在。作者强调，提高对这种重叠现象的认识，凸显了更好地理解这两种致病因素如何在疾病进展中相互作用并相互加强的必要性。
酒精中毒影响线粒体功能的几乎所有方面——抑制脂肪酸氧化、耗竭线粒体DNA、损害电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OXPHOS），并激活线粒体分裂。当与肥胖和2型糖尿病的代谢应激相结合时，结果可能对已经不堪重负的线粒体造成“双重打击”，加速从脂肪变性进展为脂肪性肝炎和纤维化。
这一点尤其相关，因为酒精滥用会增加肥胖人群脂肪肝病情加重的风险。肝脏线粒体的改变在代谢紊乱与某些药物及酒精滥用的相互作用中起着重要作用。
靶向线粒体的新兴治疗方法
几种现有的和研究中的脂肪肝治疗方法——直接或间接地——通过影响肝脏线粒体发挥作用。作者强调，最近的临床研究已评估了饮食和减重手术对肝线粒体的影响，线粒体正作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中一个令人感兴趣的治疗靶点而发展。
综述中讨论的干预措施包括：
- 低热量饮食和减重：通过减少脂肪供应和改善胰岛素敏感性，间接影响线粒体
- 减肥手术：产生显著的体重减轻并改善代谢健康，对肝脏线粒体有益
- GLP-1受体激动剂（如semaglutide）：用于糖尿病和肥胖症，通过减重和改善代谢间接影响肝脏线粒体
- 甲状腺激素受体（THRβ）激动剂：直接靶向肝脏线粒体，并对脂肪肝疾病显示出有益效果
- PPARα和PPARδ激动剂：调节参与线粒体脂肪酸氧化的基因
- 二甲双胍：低剂量时抑制线粒体GPD2（甘油磷酸穿梭中的关键酶）；高剂量时抑制呼吸链复合物I，随后激活AMPK（线粒体生物发生的主要调节因子）
- FXR激动剂和ACC1/2抑制剂：靶向与线粒体功能相互作用的代谢途径
- SGLT2抑制剂：可能通过代谢改善间接影响线粒体功能
作者指出，几种干预措施直接或间接（例如甲状腺激素受体激动剂或减重）影响肝脏线粒体，并对脂肪肝疾病产生有益效果。这表明应进一步评估线粒体靶点在NAFLD治疗中的应用。
这对患者意味着什么
这些发现为患有脂肪肝疾病或有患病风险的患者带来了几个重要信息：
- 早期肝脏脂肪堆积并非不可避免：在早期肥胖中，肝脏线粒体可以适应，其燃烧脂肪的能力可增加85%以上。这种天然防御机制可以在一段时间内保护肝脏。
- 存在临界点：随着重度肥胖和2型糖尿病的发展，线粒体能力可能下降，氧化应激占据主导，促使疾病从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎和纤维化。
- 药物很重要：某些药物（胺碘酮、丙戊酸等）会严重损害线粒体功能。如果您服用这些药物，请与医生讨论肝脏监测事宜——尤其是如果您同时患有肥胖症或糖尿病。
- 酒精的风险可能比您想象的要大：即使适度饮酒，当与代谢性疾病结合时，也可能加速肝脏损伤，因为酒精和代谢应激通过重叠和叠加的途径损害线粒体。
- 减重是强有力的治疗手段：生活方式改变（低热量饮食）和减肥手术至少部分通过恢复更健康的线粒体功能来改善脂肪肝疾病。
- 新疗法即将到来：直接靶向线粒体途径的药物（如THRβ激动剂）正在开发和测试中，为针对疾病根本原因而非仅症状的治疗带来了希望。
本综述未能证明的内容
作者明确指出了当前证据的局限性。研究人类肝脏中的线粒体在技术上具有挑战性，通常需要进行肝活检等侵入性操作，这限制了研究的规模和研究范围。许多使用的技术——高分辨率呼吸测定法、磁共振波谱（MRS）、正电子发射断层扫描（PET）——需要仅在特定中心才具备的专业设备和专业知识。
一些研究结果存在不一致。例如，关于伴有脂肪变性肥胖人群的肝脏能量代谢，不同研究得出了异质性结果，这可能与肥胖程度和持续时间、年龄、肝脏脂肪含量以及是否具备肝脏组织学资料有关。部分研究显示ATP含量无变化，而另一些研究显示三羧酸循环通量增加，这突显了线粒体适应的复杂性。
综述还承认，我们关于线粒体质量控制（动力学、线粒体自噬、未折叠蛋白反应）的大部分知识来自临床前研究，在人体肝脏组织中的验证有限。目前尚无公认的用于评估肝脏线粒体含量的标志物，且许多技术缺乏验证。
此外，综述指出，本研究范围未涵盖也会引起脂肪肝的罕见病（脂肪营养不良、先天性代谢缺陷），因此研究结果主要适用于与肥胖和2型糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝炎。
患者实用建议
基于这项研究，以下是患者可与医疗保健提供者讨论的可操作步骤：
- 了解您的风险：如果您患有肥胖症、2型糖尿病或胰岛素抵抗，您患脂肪肝的风险较高。请咨询医生进行肝酶检测，并在必要时进行影像学检查以评估肝脏脂肪含量。
- 优先管理体重：鉴于有充分证据表明减重（通过饮食、运动、药物或减肥手术）可改善线粒体功能和脂肪肝，请致力于逐步、可持续的减重。即使适度减重（5–10%）也被证明可以改善肝脏脂肪和炎症。
- 谨慎饮酒：如果您患有代谢性疾病或非酒精性脂肪性肝炎，请与医生讨论饮酒问题。证据表明酒精与代谢应激协同损害线粒体，这意味着即使是适度饮酒也可能比先前认识到的具有更大的风险。
- 审查您的药物：如果您服用已知影响线粒体的药物（如胺碘酮或丙戊酸），请咨询医生关于肝脏监测事宜。切勿在未经医疗监督的情况下停用处方药。
- 注意药物相互作用：谨慎合用会增加肝脏负担的药物——包括非处方产品。对乙酰氨基酚（扑热息痛）由线粒体CYP2E1代谢，过量使用会对线粒体功能造成压力。
- 关注新疗法：针对线粒体通路的药物临床试验正在进行中。请咨询您的肝病专家关于新兴疗法，并评估您是否可能成为临床试验的候选人。
- 积极管理糖尿病：由于2型糖尿病会加剧线粒体功能衰退，良好的血糖控制有助于保护肝脏的线粒体。
常见问题解答
什么是线粒体，为什么它们对脂肪肝很重要？
线粒体是肝细胞内微小的能量产生结构。它们燃烧脂肪和其他燃料以生成ATP（身体的能量货币）。在脂肪肝中，线粒体最初可能适应以燃烧额外的脂肪，但在持续压力下会失效，从而驱动炎症和纤维化。这一过程是从单纯性脂肪肝向更严重肝损伤进展的核心机制。
脂肪肝如何从单纯脂肪积聚进展为脂肪性肝炎？
起初，在早期肥胖中，线粒体努力工作以燃烧多余脂肪，保护肝脏。但随着脂肪不断积累，这种适应机制失效。线粒体效率降低，产生有害的活性氧和有毒脂肪副产物。这会触发炎症并激活肝脏纤维化细胞，导致非酒精性脂肪性肝炎、纤维化，若未经治疗最终可能导致肝硬化。
哪些药物会损害肝脏线粒体并加重脂肪肝？
几种常见药物会损害线粒体，包括用于心律不齐的胺碘酮、用于癫痫的丙戊酸、布洛芬、氯氮平、司他夫定、利奈唑胺和曲格列酮。这些药物会损害线粒体中的脂肪燃烧或能量产生。如果您服用这些药物且患有肥胖症或糖尿病，医生应定期监测您的肝功能以防止损伤。
如果我已经患有代谢性脂肪肝，酒精是否更危险？
是的。酒精和肥胖或糖尿病等代谢压力通过重叠的途径损害线粒体。酒精影响线粒体功能的几乎每个方面，当与代谢性疾病结合时，会产生“双重打击”，加速进展为脂肪性肝炎和纤维化。即使适度饮酒，对于患有潜在代谢性疾病的人群也可能带来更大的风险。
有哪些针对脂肪肝线粒体的治疗方法？
现有的和新的一些治疗方法会影响线粒体。通过饮食或减重手术减轻体重可改善线粒体功能。司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂、甲状腺激素受体激动剂、PPAR激动剂、二甲双胍以及其他药物直接或间接地支持线粒体健康。临床试验正在测试新的靶向线粒体疗法，因此请咨询您的肝病专家关于新兴的治疗选择。
我如何保护肝脏线粒体并防止脂肪肝进展？
最有力的措施是逐步减轻5–10%的体重，这能改善线粒体功能和肝脏脂肪。积极管理2型糖尿病以控制血糖。限制酒精摄入，特别是如果您患有代谢性疾病。与医生一起审查药物，并避免过量使用对乙酰氨基酚。如果您因肥胖或糖尿病而处于风险之中，请咨询肝酶检测。
目前关于肝脏线粒体研究的局限性是什么？
研究肝脏线粒体很困难，因为它通常需要进行侵入性活检。高分辨率呼吸测定法或MRI波谱学等技术复杂且未广泛普及。由于患者年龄、肥胖程度和肝脏脂肪含量的差异，各研究结果各不相同。目前尚无公认的线粒体含量标志物，且关于质量控制的大部分知识来自动物研究而非人类研究。
脂肪肝患者何时应就其诊断和治疗计划寻求第二诊疗意见？
如果您患有脂肪肝并正在考虑影响线粒体的治疗（如甲状腺激素受体激动剂），或者您患有代谢性疾病并服用可能损害线粒体功能的药物（如胺碘酮或丙戊酸），那么寻求第二诊疗意见是非常有价值的。由于酒精与代谢性疾病结合可加速肝脏损伤，第二诊疗意见有助于澄清风险，并确认您的治疗计划是否与关于线粒体健康的最新证据一致。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Dusseldorf Mitochondrial alterations in fatty liver diseases
Authors: Bernard Fromenty and Michael Roden
Journal: Journal of Hepatology, February 2023, vol. 78, pp. 415–429
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.09.020
Publication date: Available online October 7, 2022; received June 10, 2022; accepted September 17, 2022
Publisher: Elsevier B.V. on behalf of the European Association for the Study of the Liver (open access under CC BY-NC-ND license)
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它旨在用于教育目的，不能替代专业医疗建议。请务必就您的具体情况和治疗方案咨询您的医疗保健提供者。
