Comprender cómo el daño mitocondrial impulsa la enfermedad por hígado graso: una guía para pacientes sobre la ciencia

Índice

• Puntos clave
• Por qué es importante esta investigación: el creciente problema de la enfermedad por hígado graso
• ¿Qué son las mitocondrias y por qué son importantes para el hígado?
• ¿Cómo estudian los investigadores las mitocondrias hepáticas?
• Hallazgo clave n.º 1: las mitocondrias del hígado se adaptan en la obesidad temprana
• Hallazgo clave n.º 2: qué sucede cuando se acumula grasa (esteatosis)
• Hallazgo clave n.º 3: la peligrosa transición a la esteatohepatitis no alcohólica
• Cómo los medicamentos y las toxinas dañan las mitocondrias hepáticas
• La combinación peligrosa: enfermedad metabólica más alcohol
• Tratamientos emergentes dirigidos a las mitocondrias
• Qué significa esto para los pacientes
• Lo que esta revisión no pudo demostrar
• Recomendaciones prácticas para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Las mitocondrias se adaptan en la obesidad temprana, aumentando la capacidad de quemar grasa en aproximadamente un 85 %, pero esta protección falla a medida que avanza el hígado graso.
• La transición a la esteatohepatitis no alcohólica implica una eficiencia mitocondrial deteriorada, estrés oxidativo, inflamación y activación de las células de cicatrización hepática.
• Fármacos como la amiodarona y el ácido valproico pueden inhibir gravemente la oxidación mitocondrial de las grasas, aumentando el riesgo de insuficiencia hepática.
• El alcohol más la enfermedad metabólica crea un "doble golpe" sobre las mitocondrias, acelerando la progresión de la esteatosis a la fibrosis.
• La pérdida de peso, la cirugía bariátrica y los fármacos emergentes como los agonistas de THRβ mejoran el hígado graso al restaurar la función mitocondrial.

Por qué es importante esta investigación: el creciente problema de la enfermedad por hígado graso

Las enfermedades por hígado graso se han convertido en una importante crisis de salud en todo el mundo. Ahora que las vacunas y los tratamientos controlan las hepatitis virales, las principales causas de enfermedad hepática se han desplazado drásticamente hacia factores no transmisibles: consumo excesivo de alcohol, enfermedades metabólicas comunes, exposición a toxinas ambientales (llamadas xenobióticos) y lesión hepática inducida por fármacos.

El aumento mundial de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ha creado lo que los investigadores denominan una «sindemia»: una sinergia de epidemias que podría impulsar peores desenlaces de la enfermedad hepática en toda Europa y más allá. Estas afecciones metabólicas comparten características clave: depósito anormal de grasa en órganos donde la grasa no debería estar (grasa ectópica), flujos metabólicos alterados y resistencia a la insulina.

En el tejido adiposo (grasa corporal), la función mitocondrial alterada contribuye a la disfunción tisular, con un almacenamiento deficiente de triglicéridos mediado por insulina que conduce a un "derrame" de grasa hacia otros órganos, incluido el hígado. Esto explica cómo la acumulación de lípidos hepáticos (del hígado) inicia cambios dinámicos en la función mitocondrial y promueve la progresión de la esteatosis simple (hígado graso simple o NAFL) a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), más peligrosa, y en última instancia a la fibrosis hepática y la cirrosis.

Es importante destacar que décadas de investigación sobre cómo los medicamentos y las sustancias químicas ambientales afectan a las mitocondrias hepáticas han mejorado drásticamente nuestra comprensión del papel que estos orgánulos desempeñan en la enfermedad metabólica. Esta creciente comprensión ha despertado un intenso interés en dirigirse a las mitocondrias como estrategia terapéutica para las enfermedades por hígado graso.

¿Qué son las mitocondrias y por qué son importantes para el hígado?

A las mitocondrias se las suele llamar las centrales energéticas de la célula, y con razón. Su función principal en el hígado es la producción de energía, mediante la oxidación de combustibles como los aminoácidos, el piruvato y los ácidos grasos. El acoplamiento estrecho entre la oxidación de combustibles y la síntesis de ATP (trifosfato de adenosina, la moneda energética del cuerpo) se denomina fosforilación oxidativa.

Este proceso está finamente regulado por muchos factores circulantes e intrahepáticos. Los investigadores miden la eficiencia de este proceso mediante algo llamado índice de control respiratorio (ICR): la relación entre la respiración estimulada por ADP (cuando se produce energía) y la respiración en reposo. Un ICR alto significa que las mitocondrias funcionan correctamente.

A continuación se presenta una descripción simplificada de cómo las mitocondrias hepáticas procesan el combustible:

• El piruvato (procedente de la degradación de carbohidratos) entra en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs) tras convertirse en acetil-coenzima A
• Los ácidos grasos se descomponen mediante un proceso llamado β-oxidación, que requiere coenzima A y L-carnitina e implica varias enzimas con actividades específicas según la longitud de la cadena del ácido graso
• Durante el ayuno, la oxidación de ácidos grasos genera cuerpos cetónicos, que se liberan al torrente sanguíneo y son utilizados por otros tejidos como fuente de energía
• El proceso produce NADH y FADH₂, que alimentan de electrones a la cadena de transporte de electrones (CTE) para crear el potencial electroquímico necesario para la producción de ATP

Cabe destacar que 13 polipéptidos de la CTE están codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt), mientras que el resto están codificados por el ADN nuclear. Las mitocondrias hepáticas contienen todos los componentes necesarios para la replicación, transcripción y traducción del ADNmt, así como enzimas implicadas en la reparación del ADN.

Las mitocondrias no son estructuras estáticas. Experimentan constantemente biogénesis mitocondrial (creación de nuevas mitocondrias), un programa complejo orquestado por factores de transcripción clave como NRF1, NRF2 y PGC1α/β. Otro regulador importante es la AMPK, que activa PGC1α. Las mitocondrias también experimentan fusión y fisión (dinámica) y mitofagia, un proceso de reciclaje selectivo que elimina específicamente las mitocondrias dañadas.

Más allá de la producción de energía, las mitocondrias hepáticas desempeñan otras funciones críticas:

• Gluconeogénesis: Durante el ayuno, ayudan a producir glucosa a partir de precursores como la alanina, el piruvato y el lactato, utilizando las enzimas mitocondriales piruvato carboxilasa y malato deshidrogenasa
• Síntesis de ácidos grasos: Después de la alimentación, el citrato, un metabolito del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, sale de las mitocondrias para servir como fuente de carbono para la producción de grasa nueva
• Síntesis de ácidos biliares: A partir del colesterol, mediante la enzima CYP27A1
• Señalización celular: Generan especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de los complejos I y III de la cadena de transporte de electrones y de algunas enzimas de la vía de oxidación de ácidos grasos. Las ROS activan factores de transcripción protectores como Nrf2, que estimulan las respuestas antioxidantes y la biogénesis mitocondrial
• Metabolismo de toxinas: Contienen CYP1A2 y CYP2E1, enzimas que metabolizan el acetaminofén (paracetamol), el etanol, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos

¿Cómo estudian los investigadores las mitocondrias hepáticas?

Estudiar las mitocondrias en el hígado humano es un desafío. Muchos métodos son invasivos o técnicamente complejos, lo que limita las investigaciones a gran escala. Sin embargo, los avances recientes han permitido a los investigadores obtener información significativa sobre la función mitocondrial en hígados humanos. Los autores resumen una variedad de métodos utilizados en estudios en humanos:

• Microscopía electrónica de transmisión: El estándar de referencia para evaluar el contenido, el área y el número de mitocondrias, pero es invasiva y requiere mucho tiempo
• Expresión de proteínas y proteómica: Mide los complejos I a IV de la cadena de transporte de electrones, la cardiolipina y el contenido de ADN mitocondrial, pero no existe un único marcador aceptado para el hígado
• Respirometría de alta resolución (HRR): Un cuasi estándar de referencia que mide el flujo de oxígeno en tejido hepático o en mitocondrias aisladas, pero requiere muestras de biopsia invasivas
• Espectroscopía por resonancia magnética hepática con ³¹P (ERM): Mide los niveles de ATP y fosfato in vivo, en tejido intacto; es ideal para estudios clínicos repetidos, pero requiere experiencia especializada
• ERM hepática con ¹³C: Rastrea la oxidación mitocondrial midiendo cómo el acetato o el lactato marcados se incorporan al glutamato y la alanina hepáticos
• Imágenes por PET: Utiliza ácidos grasos radiomarcados para medir la oxidación de ácidos grasos, pero implica exposición a la radiación
• Pruebas de aliento: Utilizan metabolitos marcados con ¹³C; son indirectas y aún no están validadas

Hallazgo clave n.º 1: Las mitocondrias del hígado se adaptan en la obesidad temprana

Un estudio de referencia de Koliaki y colaboradores utilizó respirometría de alta resolución ex vivo para medir los flujos de oxígeno en tejido hepático completo y en mitocondrias hepáticas aisladas de individuos delgados y obesos con diferentes etapas de NAFLD confirmada por biopsia. Los resultados fueron sorprendentes: a diferencia de lo que ocurre en el músculo esquelético, la respiración máxima desacoplada relacionada con la β-oxidación y la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos fue aproximadamente un 85 % mayor en los hígados de individuos obesos sin esteatosis en comparación con los controles delgados.

Esta capacidad oxidativa elevada, que ocurre incluso cuando los niveles de triglicéridos intrahepáticos aún son bajos, respalda firmemente el concepto de adaptación mitocondrial. En otras palabras, las mitocondrias están trabajando horas extra para quemar el exceso de grasa y proteger el hígado. Esta respuesta protectora se ha confirmado en estudios con animales: la ingesta alta de grasas indujo una regulación al alza transitoria de 13 genes de la fosforilación oxidativa y de la respiración mitocondrial en ratones A/J resistentes a la esteatosis.

De manera similar, los seres humanos delgados sin esteatosis que recibieron una dieta alta en grasas mostraron un aumento del 16 % en el contenido de ATP hepático, medido in vivo mediante ERM con ³¹P. Estos hallazgos sugieren que la ausencia de acumulación de grasa en el hígado es el resultado de la adaptación o plasticidad mitocondrial, un estado que puede caracterizar un fenotipo obeso moderadamente resistente a la insulina, o una etapa temprana de obesidad que eventualmente podría conducir a NAFLD.

Hallazgo clave n.º 2: ¿Qué sucede cuando se acumula grasa (esteatosis)?

A pesar de la capacidad oxidativa regulada al alza observada en la obesidad sin esteatosis, los estudios en personas obesas que ya tienen hígado graso (NAFL) muestran resultados heterogéneos, probablemente debido a diferencias en el grado y la duración de la obesidad, la edad, el contenido de grasa hepática y la disponibilidad de histología hepática.

Esto es lo que encontraron los estudios:

• Sin cambios en el contenido o la producción de ATP: La espectroscopía por resonancia magnética con ³¹P no invasiva no detectó diferencias en el contenido hepático de ATP ni en las tasas de flujo de la ATP sintasa (V_ATP) entre personas mayores con obesidad e hígado graso no alcohólico (HGNA) y voluntarios jóvenes delgados
• Sin cambios en el flujo de la citrato sintasa: Mediante la infusión de [1-¹³C]acetato, los investigadores no encontraron diferencias en el flujo hepático de la citrato sintasa (V_CS) entre individuos jóvenes delgados o con sobrepeso, con o sin HGNA
• Aumento del flujo del ciclo de los ácidos tricarboxílicos: Por el contrario, la administración de [U-¹³C]propionato reveló un aumento de las tasas de flujo del ciclo de los ácidos tricarboxílicos hepático (V_TCA) y del flujo anaplerótico en personas de mediana edad con obesidad y esteatosis. Un mayor V_TCA se ha encontrado repetidamente en otras cohortes y se asocia con un cambio de lactato a glicerol como sustrato para la gluconeogénesis
• Aumento de la respiración en mitocondrias aisladas: La respirometría de alta resolución mostró un aumento comparable de 4 a 5 veces en la respiración estimulada por malato, glutamato y malato-octanoilcarnitina, así como en la respiración máxima desacoplada, en las mitocondrias hepáticas de hígados tanto esteatóticos como no esteatóticos de individuos con obesidad, en comparación con los hígados no esteatóticos de individuos delgados
• Confirmación reciente: Estudios más recientes de respirometría de alta resolución informaron un aumento de la respiración máxima acoplada (estadísticamente significativo) y de la respiración desacoplada (p = 0.054, una tendencia estadística) a partir de malato-glutamato-octanoilcarnitina en hígados de individuos con obesidad e HGNA frente a individuos delgados sin esteatosis

Curiosamente, la capacidad oxidativa hepática se correlacionó con los triglicéridos hepáticos, los ácidos grasos libres en plasma y la resistencia a la insulina en mitocondrias aisladas, pero solo con el índice de masa corporal cuando se midió en tejido hepático. Esto sugiere que la regulación al alza de la capacidad oxidativa en la obesidad es independiente de la esteatosis.

Sin embargo, los autores señalan que algunas anomalías mitocondriales pueden aparecer tempranamente en el HGNA, incluida una menor relación de control respiratorio (RCR) hepática y una expresión reducida de genes implicados en el control de calidad mitocondrial, señales de advertencia tempranas de que la fase adaptativa está comenzando a fallar.

Hallazgo clave n.º 3: La peligrosa transición a la esteatohepatitis no alcohólica

La transición del hígado graso simple (HGNA) a la afección inflamatoria esteatohepatitis no alcohólica marca un punto de inflexión crítico. Esto es lo que sucede a nivel celular:

En la fase adaptativa (obesidad sin o con HGNA): Una mayor disponibilidad de ácidos grasos libres (AGL) aumenta el conjunto intracelular de acil-CoA graso, lo que estimula la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y puede aumentar la actividad del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y de la cadena de transporte de electrones. Esta capacidad oxidativa regulada al alza protege temporalmente contra la resistencia a la insulina lipotóxica y la acumulación de triglicéridos. Mientras tanto, cualquier exceso de especies reactivas de oxígeno producido es eliminado por una mayor actividad de la catalasa y la GPX1 (glutatión peroxidasa 1).

Pero con la aparición de la esteatosis, la biogénesis mitocondrial y el control de calidad comienzan a disminuir, los primeros signos de que la adaptación protectora está empezando a fallar.

En la esteatohepatitis no alcohólica: La sobrecarga continua y excesiva de ácidos grasos deteriora progresivamente la eficiencia de la capacidad oxidativa mitocondrial. Esto conduce a:

1. Acumulación de metabolitos lipotóxicos (como ceramidas y diacilgliceroles/DAG), que inducen resistencia a la insulina
2. Aumento de la gluconeogénesis (GNG) y de la lipogénesis de novo (DNL)
3. Disminución de la actividad antioxidante, de modo que el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno oxida los lípidos de membrana, las proteínas y el ADN
4. Deterioro de la biogénesis mitocondrial y del control de calidad
5. Activación de las vías inflamatorias JNK y NF-κB
6. El estrés oxidativo continuo, la hiperglucemia y la dislipidemia activan las células de Kupffer y las células estrelladas (las células inmunitarias y de cicatrización del hígado), que a través de citocinas (TNF-α, IL-1β e IL-6) impulsan la inflamación, la fibrosis y la progresión de la enfermedad

Los autores presentan un concepto útil: la capacidad oxidativa mitocondrial varía ampliamente a lo largo del espectro de la obesidad y la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA), influenciada principalmente por la masa corporal, pero también por la edad, la sensibilidad a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 concomitante, el abuso crónico de alcohol y posiblemente variantes genéticas. La capacidad oxidativa puede aumentar transitoriamente con una mayor duración de la obesidad, estimulando la oxidación de ácidos grasos y limitando así el depósito de triglicéridos. Sin embargo, este mismo proceso genera estrés oxidativo, que agota gradualmente la capacidad antioxidante del hígado. Esto explica las anomalías mitocondriales progresivas observadas en la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis, seguidas de inflamación local (intrahepática) y, más tarde, sistémica.

Cómo los medicamentos y las toxinas dañan las mitocondrias hepáticas

Una de las contribuciones más valiosas de esta revisión es su síntesis de lo que hemos aprendido de los xenobióticos: compuestos químicos extraños como fármacos y toxinas ambientales. Estas sustancias pueden alterar la función mitocondrial mediante diferentes mecanismos, y comprenderlos tiene profundas implicaciones para los pacientes.

La esteatosis microvesicular (una forma de hígado graso en la que se acumulan pequeñas gotas de grasa) inducida por xenobióticos como la amiodarona (un medicamento para el corazón) o el ácido valproico (un medicamento para las convulsiones) es el resultado de una inhibición grave de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Esta afección conlleva un riesgo real de insuficiencia hepática letal.

La esteatosis macrovacuolar (en la que se acumulan gotas de grasa más grandes, desplazando el núcleo) implica anomalías más leves pero crónicas de la función mitocondrial. Este estado favorece el estrés oxidativo y la progresión a esteatohepatitis y cirrosis.

Algunos ejemplos específicos de medicamentos y toxinas que atacan a las mitocondrias en diferentes puntos de la vía de producción de energía incluyen:

• Amiodarona: altera la oxidación de los ácidos grasos y la cadena de transporte de electrones/fosforilación oxidativa
• Ácido valproico: agota la L-carnitina, altera la señalización de PPARα y reduce el ADN mitocondrial, afectando múltiples pasos
• Ibuprofeno y mildronato: alteran la oxidación de los ácidos grasos
• Clozapina y bisfenol A: afectan la oxidación de los ácidos grasos y la cadena de transporte de electrones
• Estavudina y linezolid: agotan el ADN mitocondrial y alteran la fosforilación oxidativa
• Troglitazona: altera la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa
• Intoxicación por alcohol: afecta casi todos los aspectos de la función mitocondrial: oxidación de ácidos grasos, homeostasis del ADN mitocondrial, cadena de transporte de electrones, fosforilación oxidativa y activación de la fisión mitocondrial
• Hipoglicina A (presente en el fruto inmaduro del ackee): altera la oxidación de los ácidos grasos

Estos ejemplos destacan que la disfunción mitocondrial inducida por fármacos es un mecanismo importante de lesión hepática, y que la monitorización cuidadosa de la función hepática es esencial para los pacientes que toman estos medicamentos.

La combinación peligrosa: enfermedad metabólica más alcohol

Una preocupación emergente y crítica que se destaca en esta revisión es la presencia conjunta de enfermedades hepáticas relacionadas con trastornos metabólicos (lipotóxicas) y relacionadas con el alcohol. Los autores enfatizan que la creciente conciencia de esta superposición resalta la necesidad de comprender mejor cómo estas dos agresiones interactúan y se potencian mutuamente en la progresión de la enfermedad.

La intoxicación por alcohol afecta casi todos los aspectos de la función mitocondrial: inhibe la oxidación de los ácidos grasos, agota el ADN mitocondrial, altera la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa, y activa la fisión mitocondrial. Cuando se combina con el estrés metabólico de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, el resultado puede ser un "doble golpe" para unas mitocondrias ya sobrecargadas, acelerando la progresión de la esteatosis a la esteatohepatitis y la fibrosis.

Esto es especialmente relevante porque el abuso de alcohol aumenta el riesgo de agravar la enfermedad por hígado graso en personas con obesidad. Las alteraciones mitocondriales hepáticas desempeñan un papel importante en la interacción mutua de los trastornos metabólicos con algunos fármacos y el abuso de alcohol.

Tratamientos emergentes dirigidos a las mitocondrias

Varios tratamientos existentes y en investigación para la enfermedad por hígado graso actúan, directa o indirectamente, sobre las mitocondrias hepáticas. Los autores destacan que estudios clínicos recientes han evaluado los efectos de las dietas y la cirugía bariátrica sobre las mitocondrias hepáticas, que están evolucionando como una diana terapéutica interesante en la enfermedad por hígado graso no alcohólico.

Las intervenciones analizadas en la revisión incluyen:

• Dieta hipocalórica y pérdida de peso: Afecta indirectamente a las mitocondrias al reducir el aporte de grasa y mejorar la sensibilidad a la insulina
• Cirugía bariátrica: Produce una pérdida de peso drástica y mejora la salud metabólica, con efectos beneficiosos sobre las mitocondrias hepáticas
• Agonistas del receptor de GLP-1 (como la semaglutida): Utilizados para la diabetes y la obesidad, afectan indirectamente a las mitocondrias hepáticas mediante la pérdida de peso y la mejora del metabolismo
• Agonistas del receptor de la hormona tiroidea (THRβ): Actúan directamente sobre las mitocondrias hepáticas y han mostrado efectos beneficiosos en la enfermedad por hígado graso
• Agonistas de PPARα y PPARδ: Regulan genes implicados en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos
• Metformina: A dosis bajas, inhibe la GPD2 mitocondrial (una enzima clave en la lanzadera del glicerol fosfato); a dosis más altas, inhibe el complejo I de la cadena de transporte de electrones y posteriormente activa la AMPK, un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial
• Agonistas del receptor FXR e inhibidores de ACC1/2: Actúan sobre vías metabólicas que interactúan con la función mitocondrial
• Inhibidores de la SGLT2: Pueden afectar indirectamente la función mitocondrial mediante mejoras metabólicas

Los autores señalan que varias intervenciones afectan directa (p. ej., agonistas del receptor de la hormona tiroidea) o indirectamente (p. ej., pérdida de peso) a las mitocondrias hepáticas y tienen efectos beneficiosos sobre las enfermedades por hígado graso. Esto sugiere que las dianas mitocondriales deberían evaluarse más a fondo para el tratamiento de la NAFLD.

Qué significa esto para los pacientes

Estos hallazgos conllevan varios mensajes importantes para los pacientes con enfermedad por hígado graso o en riesgo de padecerla:

• La acumulación temprana de grasa en el hígado no es inevitable: Las mitocondrias del hígado pueden adaptarse en la obesidad temprana, aumentando su capacidad de quema de grasa en un 85% o más. Este mecanismo de defensa natural puede proteger el hígado, durante un tiempo.
• Existe un punto de inflexión: Con obesidad de mayor grado y diabetes mellitus tipo 2, la capacidad mitocondrial puede disminuir y el estrés oxidativo toma el control, favoreciendo la progresión de la esteatosis a la esteatohepatitis y la fibrosis.
• Los medicamentos importan: Ciertos fármacos (amiodarona, ácido valproico y otros) pueden afectar gravemente la función mitocondrial. Si toma estos medicamentos, hable con su médico sobre la monitorización hepática, especialmente si también tiene obesidad o diabetes.
• El alcohol es más riesgoso de lo que podría pensar: Incluso el consumo moderado de alcohol puede acelerar el daño hepático cuando se combina con enfermedad metabólica, porque el alcohol y el estrés metabólico dañan las mitocondrias a través de vías superpuestas y aditivas.
• La pérdida de peso es una medicina poderosa: Tanto los cambios en el estilo de vida (dieta hipocalórica) como la cirugía bariátrica mejoran la enfermedad por hígado graso, al menos en parte, al restaurar una función mitocondrial más saludable.
• Hay nuevos tratamientos en el horizonte: Se están desarrollando y probando medicamentos que actúan directamente sobre las vías mitocondriales (como los agonistas de THRβ), lo que ofrece esperanza de tratamientos que aborden la causa raíz de la enfermedad en lugar de solo sus síntomas.

Lo que esta revisión no pudo demostrar

Los autores son claros sobre las limitaciones de la evidencia actual. Estudiar las mitocondrias en hígados humanos es técnicamente difícil y a menudo requiere procedimientos invasivos como la biopsia hepática, lo que limita el tamaño y el alcance de los estudios. Muchas de las técnicas utilizadas (respirometría de alta resolución, MRS, PET) requieren equipos y experiencia especializados disponibles solo en ciertos centros.

Algunos hallazgos son inconsistentes entre los estudios. Por ejemplo, los estudios en personas con obesidad y esteatosis han producido resultados heterogéneos en cuanto al metabolismo energético hepático, probablemente debido a diferencias en el grado y la duración de la obesidad, la edad, el contenido de grasa hepática y la disponibilidad de histología hepática. El hecho de que algunos estudios no muestren cambios en el contenido de ATP mientras que otros muestran un aumento del flujo del ciclo de los ácidos tricarboxílicos resalta la complejidad de las adaptaciones mitocondriales.

La revisión también reconoce que gran parte de lo que sabemos sobre el control de calidad mitocondrial (dinámica, mitofagia, respuesta a proteínas desplegadas) proviene de estudios preclínicos, con una validación limitada en tejido hepático humano. No existe un único marcador aceptado para el contenido mitocondrial en el hígado, y muchas técnicas carecen de validación.

Además, la revisión señala que las enfermedades raras (lipodistrofias, errores congénitos del metabolismo) que también causan hígado graso quedaban fuera del alcance de esta revisión, lo que significa que los hallazgos se aplican principalmente a la NAFLD relacionada con la obesidad y la T2DM.

Recomendaciones prácticas para pacientes

Con base en esta investigación, estos son pasos prácticos que los pacientes pueden discutir con sus proveedores de atención médica:

1. Conozca su riesgo: Si tiene obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o resistencia a la insulina, tiene un riesgo elevado de enfermedad por hígado graso. Pregunte a su médico sobre las pruebas de enzimas hepáticas y, si está indicado, estudios de imagen para evaluar la grasa hepática.
2. Priorice el control del peso: Dada la sólida evidencia de que la pérdida de peso (mediante dieta, ejercicio, medicamentos o cirugía bariátrica) mejora la función mitocondrial y el hígado graso, busque una pérdida de peso gradual y sostenible. Incluso una pérdida de peso modesta (5–10%) ha demostrado mejorar la grasa hepática y la inflamación.
3. Sea prudente con el alcohol: Si tiene una enfermedad metabólica o EHGNA, hable sobre el consumo de alcohol con su médico. La evidencia de que el alcohol y el estrés metabólico dañan sinérgicamente las mitocondrias sugiere que incluso el consumo moderado puede conllevar un riesgo mayor de lo que se reconocía anteriormente.
4. Revise sus medicamentos: Si toma medicamentos que se sabe que afectan las mitocondrias (como amiodarona o ácido valproico), pregunte a su médico sobre la monitorización hepática. Nunca suspenda los medicamentos recetados sin supervisión médica.
5. Esté atento a las interacciones farmacológicas: Sea prudente al combinar medicamentos que estresan el hígado, incluidos los productos de venta libre. El paracetamol (acetaminofén) es metabolizado por el CYP2E1 mitocondrial, y el uso excesivo puede estresar la función mitocondrial.
6. Manténgase informado sobre nuevos tratamientos: Los ensayos clínicos de medicamentos dirigidos a las vías mitocondriales están en curso. Pregunte a su hepatólogo sobre las terapias emergentes y si podría ser candidato para ensayos clínicos.
7. Controle la diabetes de forma intensiva: Dado que la diabetes mellitus tipo 2 empeora el deterioro mitocondrial, un buen control glucémico puede ayudar a proteger las mitocondrias de su hígado.

Preguntas frecuentes

¿Qué son las mitocondrias y por qué son importantes para la enfermedad por hígado graso?

Las mitocondrias son estructuras diminutas productoras de energía dentro de las células hepáticas. Queman grasas y otros combustibles para producir ATP, la moneda energética del cuerpo. En la enfermedad por hígado graso, las mitocondrias pueden adaptarse inicialmente para quemar el exceso de grasa, pero bajo estrés constante fallan, lo que impulsa la inflamación y la cicatrización. Este proceso es fundamental para la progresión de un hígado graso simple a un daño hepático más grave.

¿Cómo progresa la enfermedad por hígado graso de una simple acumulación de grasa a EHNA?

Al principio, en la obesidad temprana, las mitocondrias trabajan más para quemar el exceso de grasa, protegiendo el hígado. Pero a medida que la grasa continúa acumulándose, esta adaptación falla. Las mitocondrias se vuelven menos eficientes, produciendo especies reactivas de oxígeno dañinas y subproductos grasos tóxicos. Esto desencadena la inflamación y activa las células de cicatrización hepática, lo que conduce a EHNA, fibrosis y, finalmente, cirrosis si no se trata.

¿Qué medicamentos pueden dañar las mitocondrias hepáticas y empeorar el hígado graso?

Varios medicamentos comunes pueden dañar las mitocondrias, incluidos la amiodarona para el ritmo cardíaco, el ácido valproico para las convulsiones, el ibuprofeno, la clozapina, la estavudina, el linezolid y la troglitazona. Estos fármacos alteran la quema de grasa o la producción de energía en las mitocondrias. Si toma alguno de estos y tiene obesidad o diabetes, su médico debe controlar su función hepática regularmente para prevenir lesiones.

¿Es el alcohol más peligroso si ya tengo enfermedad por hígado graso metabólica?

Sí. El alcohol y el estrés metabólico, como la obesidad o la diabetes, dañan las mitocondrias a través de vías que se superponen. El alcohol afecta casi todas las partes de la función mitocondrial y, cuando se combina con una enfermedad metabólica, crea un "doble golpe" que puede acelerar la progresión a esteatohepatitis y fibrosis. Incluso el consumo moderado de alcohol puede conllevar un mayor riesgo en personas con enfermedad metabólica subyacente.

¿Qué tratamientos disponibles actúan sobre las mitocondrias para el hígado graso?

Varios tratamientos existentes y nuevos afectan a las mitocondrias. La pérdida de peso mediante dieta o cirugía bariátrica mejora la función mitocondrial. Los agonistas del receptor de GLP-1 como la semaglutida, los agonistas del receptor de la hormona tiroidea, los agonistas de PPAR, la metformina y otros fármacos apoyan directa o indirectamente la salud mitocondrial. Los ensayos clínicos están probando nuevas terapias dirigidas a las mitocondrias, así que pregunte a su hepatólogo sobre las opciones emergentes.

¿Cómo puedo proteger las mitocondrias de mi hígado y prevenir la progresión del hígado graso?

El paso más poderoso es una pérdida de peso gradual del 5–10%, que mejora la función mitocondrial y la grasa hepática. Trate la diabetes mellitus tipo 2 de forma agresiva para controlar el azúcar en sangre. Limite el alcohol, especialmente si tiene una enfermedad metabólica. Revise los medicamentos con su médico y evite el exceso de acetaminofén. Pregunte por las pruebas de enzimas hepáticas si tiene riesgo debido a obesidad o diabetes.

¿Cuáles son las limitaciones de la investigación actual sobre las mitocondrias hepáticas?

Estudiar las mitocondrias hepáticas es difícil porque a menudo requiere una biopsia invasiva. Técnicas como la respirometría de alta resolución o la espectroscopia por resonancia magnética son complejas y no están ampliamente disponibles. Los hallazgos varían entre estudios debido a diferencias en la edad del paciente, el grado de obesidad y la grasa hepática. No existe un único marcador aceptado para el contenido mitocondrial, y gran parte del conocimiento sobre el control de calidad proviene de estudios en animales, no en humanos.

¿Cuándo debería un paciente con enfermedad por hígado graso buscar una segunda opinión sobre su diagnóstico y plan de tratamiento?

Una segunda opinión es valiosa si tiene enfermedad por hígado graso y está considerando tratamientos que afectan a las mitocondrias, como los agonistas del receptor de la hormona tiroidea, o si tiene una enfermedad metabólica y toma medicamentos como la amiodarona o el ácido valproico que pueden afectar la función mitocondrial. Debido a que el alcohol combinado con una enfermedad metabólica puede acelerar el daño hepático, una segunda opinión puede ayudar a aclarar los riesgos y confirmar si su plan de tratamiento se alinea con la evidencia más reciente sobre la salud mitocondrial. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Dusseldorf Mitochondrial alterations in fatty liver diseases

Authors: Bernard Fromenty and Michael Roden

Journal: Journal of Hepatology, February 2023, vol. 78, pp. 415–429

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.09.020

Publication date: Available online October 7, 2022; received June 10, 2022; accepted September 17, 2022

Publisher: Elsevier B.V. on behalf of the European Association for the Study of the Liver (open access under CC BY-NC-ND license)

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no reemplaza el consejo médico profesional. Consulte siempre a su proveedor de atención médica sobre su afección específica y sus opciones de tratamiento.