目录
- 要点
- 引言：挑战传统观点
- 斑秃是一种疾病还是多种疾病？
- 自身免疫性斑秃与非自身免疫性斑秃
- 对更好生物标志物的迫切需求
- 为何患者间的预后差异如此之大
- 超越CD8+ T细胞：其他免疫参与者
- 毛囊免疫特权的核心作用
- 这对未来治疗意味着什么
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 斑秃可能不是一种单一的疾病，而是对四种特定情况的典型反应模式。
- 本文提出根据CD8+ T细胞的参与情况来区分自身免疫性斑秃与非自身免疫性形式。
- 需要更好的生物标志物来识别自身免疫性亚群，以便进行靶向治疗。
- 预后差异很大；特应性、指甲改变和家族史是关键临床指标。
- 未来的治疗应根据每位患者的具体发病机制通路进行定制。
引言：挑战传统观点
这篇观点性文章基于2018年美国斑秃基金会峰会会议的讨论，重新审视了关于斑秃病因的根本问题。作者认为，将斑秃（AA）视为单一疾病实体的传统观点已不再符合研究人员对其不同表现和预后所获得的认识。
研究人员现在认识到，典型的AA脱发模式需要四个特定条件才能形成。首先，毛囊 bulb 周围必须有分泌干扰素-γ (IFNg) 的炎症细胞浸润。其次，毛囊的天然免疫特权必须崩溃。第三，必须发生主要的毛囊营养不良，导致毛发脱落。第四，通常会发生毛囊过早退化。
特别有趣的是，研究表明这种AA脱发模式有时可以在没有针对毛囊抗原的特异性自身免疫反应的情况下发展。这表明AA可能并不总是作为一种独立的疾病实体存在，而是一种刻板反应模式，即使健康的毛囊在四个条件同时满足时也可能表现出这种模式。
斑秃是一种疾病还是多种疾病？
不同类型AA高度多变的表现和预后长期以来一直表明它可能不是单一疾病。尽管该领域继续根据脱发范围和分布（局灶性、多灶性、全秃、普秃、弥漫性）来区分AA，但这些临床分类可能无法反映潜在的生物学差异。
研究表明，随着慢性化的增加，AA表型会发生动态变化。急性、快速进展的AA表现为生长期脱发（生长期的毛发脱落），而慢性AA则表现为休止期脱发（休止期毛发的脱落）伴外生期（毛发脱落）。
我们知道，仅CD8+ T细胞即可触发类似AA的脱发病变，而针对毛囊抗原的自身抗体却无法做到这一点。然而，某些自然杀伤细胞（NK细胞）亚群也可以在不依赖特定遗传易感性或自身抗原的情况下诱导AA病变。这支持了在某些情况下，非特异性毛囊损伤足以触发AA的观点。
自身免疫性斑秃与非自身免疫性斑秃
该文章提出区分自身免疫性斑秃（AAA）和非自身免疫性形式。仅在AAA患者中存在特异性CD8+ T细胞依赖性自身免疫反应的证据，研究人员可以证明针对毛囊相关自身抗原的自身反应性T细胞。
具有其他自身免疫性疾病阳性个人史或家族史、频繁复发的AA或快速进展的AA的患者可能是显示AAA变体的最佳候选者。仅在这一亚群中，寻找致病性自身抗原和自身反应性T细胞才有意义。
对于非AAA形式，AA反应模式可能源于导致免疫特权崩溃和足够毛囊营养不良的非特异性毛囊损伤。这种区分对治疗方法有重大影响，正如本文稍后讨论的那样。
更好地生物标志物的迫切需求
识别可靠的生物标志物以将AAA亚组与其他AA类型区分开来在临床上至关重要。仅在自身免疫性AA中，开发旨在重新建立对毛囊自身抗原的耐受性或消除自身反应性CD8+ T细胞的治愈性疗法才有意义，以实现持久的治疗成功。
对于非自身免疫性AA形式，重新建立并维持毛囊免疫特权的支持性治疗可能就足够了。该领域需要能够可靠区分具有更好预后的AAA患者与非自身免疫性形式的分子生物标志物。
目前，临床指标提供了最可靠的预后信息。这些包括：
- 脱发病变的范围、分布和进展
- 存在蛇形脱发（沿发际线的带状模式）
- 甲营养不良或点状凹陷
- 存在特应性（过敏倾向）
- 首次AA发病年龄
- 斑秃（AA）或相关自身免疫病的家族史
任何提出的分子生物标志物必须证明，与这些临床指标相比，它们具有更高的信息量、可靠性和成本效益。
为何患者间的预后差异如此巨大
斑秃研究必须解释，为何不仅皮损的范围和分布存在显著个体差异，疾病的预后也大不相同。自发毛发再生的几率在青春期后首次发病且无甲营养不良或家族史的非特应性患者中相对较高，而在有斑秃或其他自身免疫病家族史的青春期前特应性患者中则较差。
我们仍缺乏令人满意的解释，说明为何某些皮损模式（如蛇形脱发）或甲受累是可靠的预后标志物，或为何唐氏综合征和红斑狼疮等共病与不良预后相关。“特应性”的分子基础尚不清楚，可能涉及神经生理异常，例如在许多特应性皮炎患者中发现的β2-肾上腺素能信号传导缺陷。
肥大细胞和嗜酸性粒细胞（与过敏相关的免疫细胞）可能在理解为何特应性斑秃患者预后较差方面发挥重要作用。研究表明：
- 在许多皮损区斑秃皮肤样本中，毛囊周围嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量显著增加
- 这些经典的与特应性相关的免疫细胞在斑秃中的作用可能比以往认识到的更为重要
- 肥大细胞和/或嗜酸性粒细胞中β2-肾上腺素能信号传导缺陷可能导致特应性斑秃患者预后更差
超越CD8+ T细胞：其他免疫参与者
尽管大量研究集中在CD8+ T细胞上，但其他免疫细胞也值得关注。与无皮损的斑秃皮肤相比，皮损区斑秃皮肤中脱颗粒的毛囊周围肥大细胞的数量和百分比显著更高。这些细胞异常增殖，与CD8+ T细胞的物理接触增加，并从免疫抑制表型转变为促炎、促进自身免疫的表型。
毛囊微生物组及其潜在失调（失衡）在维持或破坏毛囊免疫特权中的作用，代表了斑秃研究中一片几乎未被探索的领域。粪菌移植的潜在治疗作用以及肠道菌群失调在斑秃中讨论过的角色，进一步支持对微生物因素的探索。
除CD8+ T细胞外的其他免疫细胞也参与斑秃的发生：
- CD4+ T细胞驱动疾病的严重程度和范围
- 调节性T细胞可能发挥重要的调节作用
- 组织驻留记忆T细胞可能与斑秃在同一部位复发有关
- 自然杀伤细胞（NK细胞）在斑秃的病理生物学中发挥主要功能作用
- γ和/或δ T细胞似乎在触发免疫特权崩溃中发挥重要的非抗原特异性作用
毛囊免疫特权的核心作用
所有证据表明，斑秃的脱发模式是在毛囊相对生理性免疫特权崩溃之后才发展起来的。在治疗上，主要挑战仍然是防止免疫特权崩溃（以阻止进展）并持久地恢复它（以实现再生且避免立即再次攻击）。
JAK抑制剂可能有效地实现这一目标——尽管并非对所有患者都有效，通常仅暂时有效，且可能存在不良反应。首要任务应是开发普遍有效、耐受性良好、具有成本效益的免疫特权守护者，并了解毛囊如何产生此类物质。
有前景的治疗候选药物包括：能将有效药物浓度递送至毛球的外用FK506（他克莫司），以及全身性“超强效”α-黑素细胞刺激激素类似物。最具吸引力的策略可能是开发能够上调内源性免疫特权守护者（如α-MSH、TGFb1/2、IL-10和VIP（血管活性肠肽））产生的外用制剂。
这对未来治疗意味着什么
这一新认识表明，未来的斑秃（AA）管理应根据每位患者的特定发病机制通路进行定制。这需要能够识别个体患者中斑秃反应模式背后不同通路的诊断生物标志物。
由于斑秃具有强烈的地域性（位置特异性），这可能需要进行皮肤活检，而血液/血清生物标志物则作为辅助参数。最终目标是掌握保护和恢复毛囊免疫特权的方法，这将是斑秃治疗的一项重大进展。
关键的治疗影响包括：
- 自身免疫性斑秃可能需要针对特定自身抗原重新建立耐受性的疗法
- 非自身免疫性形式可能对不针对特定免疫通路、而是维持免疫特权的治疗产生反应
- 即使在广泛且对治疗抵抗的非AA患者中，短期使用JAK抑制剂也可能是合理的
- 在非AA亚组中，由于停药后复发，长期全身性治疗可能不合理
- 应根据每位患者的特定发病机制通路个性化治疗
常见问题
斑秃的病因是什么？
斑秃的发生需要四个条件：毛囊周围有分泌干扰素-γ的炎症细胞浸润、毛囊免疫特权崩溃、导致脱发的严重毛囊营养不良，以及毛囊过早退化。这种模式可以在没有特定自身免疫反应的情况下发生，表明这可能是一种刻板反应，而非单一疾病。
为什么斑秃在治疗后会复发？
复发可能是因为JAK抑制剂等治疗暂时恢复了免疫特权，但未解决根本原因。在非自身免疫性形式中，由于停药后复发，长期全身性治疗可能不合理。驻留记忆T细胞也可能导致相同部位的复发。
自身免疫性斑秃与非自身免疫性斑秃有何不同？
自身免疫性斑秃涉及针对毛囊抗原的特定CD8+ T细胞依赖性自身免疫反应。非自身免疫性形式是由导致免疫特权崩溃的非特异性毛囊损伤引起的。这一区别影响治疗：自身免疫性形式可能需要重新建立耐受性的疗法，而非自身免疫性形式可能对维持免疫特权的治疗产生反应。
斑秃脱发发展需要哪四个条件？
斑秃脱发需要四个条件：毛囊周围有分泌干扰素-γ的炎症细胞浸润、毛囊免疫特权崩溃、导致脱发的严重毛囊营养不良，以及毛囊过早退化。即使在没有特定自身免疫反应的情况下，也可能出现这种模式。
斑秃是否可能在没有自身免疫反应的情况下发生？
是的，研究表明，斑秃有时可能在针对毛囊抗原的特定自身免疫反应缺失的情况下发展。脱发模式可能是健康毛囊在四个必要条件同时满足时表现出的一种刻板反应。这支持了区分自身免疫性和非自身免疫性形式的观点。
哪些临床体征有助于预测斑秃的预后？
有助于预测预后的临床指标包括脱发的范围、分布和进展，是否存在蛇形脱发（带状模式）、甲营养不良或点状凹陷，是否存在特应性（过敏倾向），首次发病年龄，以及斑秃或自身免疫病的家族史。这些是目前最可靠的预后工具。
为什么一些斑秃患者的预后较差？
青春期前发病、伴有特应性、有斑秃或自身免疫病家族史、指甲受累或呈现蛇形脱发模式的患者往往预后较差。特应性的分子基础可能涉及β2-肾上腺素能信号传导缺陷，毛囊周围肥大细胞和嗜酸性粒细胞增多与不良结局相关。
如果我的医生说我的斑秃是自身免疫性的，我是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见有助于澄清您的斑秃确实是自身免疫性的还是非自身免疫性形式。这种区分很重要，因为自身免疫性病例可能需要能够重建免疫耐受的治疗，而非自身免疫性形式可能对维持毛囊免疫特权的治疗有反应。由于特应性、指甲变化和家族史等临床体征有助于预测预后，第二诊疗意见可以审查这些因素并确认诊断。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
这篇患者友好型文章基于领先皮肤病学期刊的同行评审研究。原始观点文章作为全国斑秃基金会（National Alopecia Areata Foundation）2018年峰会会议赞助的补充材料的一部分发表。
