Indice dei contenuti
- Punti chiave
- Introduzione: mettere in discussione le visioni tradizionali
- L'alopecia areata è una sola malattia o molte?
- Alopecia areata autoimmune vs. non autoimmune
- La necessità critica di migliori biomarcatori
- Perché la prognosi varia così tanto tra i pazienti
- Andare oltre i linfociti T CD8+: altri attori immunitari
- Il ruolo centrale dell'immunità privilegiata del follicolo pilifero
- Cosa significa questo per i trattamenti futuri
- Domande frequenti
- Informazioni sulla fonte
Punti chiave
- L'alopecia areata potrebbe non essere una singola malattia, ma un modello di risposta stereotipato a quattro condizioni specifiche.
- L'articolo propone di distinguere l'alopecia areata autoimmune dalle forme non autoimmuni in base al coinvolgimento dei linfociti T CD8+.
- Sono necessari migliori biomarcatori per identificare il sottogruppo autoimmune a cui destinare una terapia mirata.
- La prognosi varia notevolmente; l'atopia, le alterazioni ungueali e la familiarità sono indicatori clinici chiave.
- I trattamenti futuri dovrebbero essere personalizzati in base al specifico percorso patogenetico di ogni paziente.
Introduzione: mettere in discussione le visioni tradizionali
Questo articolo di prospettiva, basato sulle discussioni tenutesi durante il Summit Meeting della National Alopecia Areata Foundation del 2018, riesamina le domande fondamentali sulle cause dell'alopecia areata. L'autore sostiene che la visione tradizionale dell'AA come entità patologica unica non si adatta più alle conoscenze acquisite dai ricercatori riguardo alle sue diverse presentazioni e esiti.
I ricercatori riconoscono ora che il caratteristico modello di perdita dei capelli nell'AA richiede quattro condizioni specifiche per svilupparsi. In primo luogo, deve esserci un infiltrato di cellule infiammatorie intorno ai bulbi follicolari piliferi che secernono interferone-gamma (IFNg). In secondo luogo, il naturale privilegio immunitario del follicolo pilifero deve collassare. In terzo luogo, deve verificarsi una grave distrofia del follicolo pilifero che porta alla caduta dei capelli. In quarto luogo, si verifica tipicamente un regressione prematura dei follicoli piliferi.
Ciò che è particolarmente interessante è che la ricerca mostra come questo modello di perdita dei capelli nell'AA possa talvolta svilupparsi senza una specifica risposta autoimmune contro gli antigeni del follicolo pilifero. Questo suggerisce che l'AA potrebbe non essere sempre un'entità patologica distinta, ma piuttosto un modello di risposta stereotipato che anche i follicoli piliferi sani possono dimostrare se queste quattro condizioni coincidono.
L'alopecia areata è una sola malattia o molte?
La presentazione e la prognosi altamente variabili dei diversi tipi di AA hanno a lungo suggerito che potrebbe non trattarsi di una singola malattia. Sebbene il campo continui a distinguere l'AA in base all'estensione e alla distribuzione della perdita dei capelli (focale, multifocale, totalis, universalis, diffusa), queste classificazioni cliniche potrebbero non riflettere le differenze biologiche sottostanti.
La ricerca indica che con l'aumentare della cronicità, il fenotipo dell'AA cambia dinamicamente. L'AA acuta e rapidamente progressiva mostra un effluvio anagenico (caduta dei capelli durante la fase di crescita), mentre l'AA cronica dimostra un effluvio telogenico (caduta dei capelli in fase di riposo) con esogeno prematuro (caduta dei capelli).
Sappiamo che i linfociti T CD8+ da soli possono innescare lesioni simili all'AA, mentre gli autoanticorpi contro gli antigeni del follicolo pilifero non riescono a farlo. Tuttavia, determinate sottopopolazioni di cellule natural killer (cellule NK) possono anche indurre lesioni dell'AA senza richiedere una predisposizione genetica specifica o autoantigeni. Questo supporta l'idea che un danno al follicolo pilifero non specifico potrebbe essere sufficiente per innescare l'AA in alcuni casi.
Alopecia areata autoimmune vs. forme non autoimmuni
L'articolo propone di distinguere tra alopecia areata autoimmune (AAA) e forme non autoimmuni. Solo nei pazienti con AAA vi sono prove di una specifica risposta autoimmune dipendente dai linfociti T CD8+, in cui i ricercatori possono dimostrare linfociti T autoreattivi contro gli autoantigeni associati al follicolo pilifero.
I pazienti con una storia personale o familiare positiva di altri disturbi autoimmuni, AA che recidiva frequentemente o AA rapidamente progressiva potrebbero essere i principali candidati per mostrare la variante AAA. Solo in questa sottopopolazione ha senso cercare autoantigeni patogeni e linfociti T autoreattivi.
Per le forme non-AAA, il modello di risposta dell'AA può derivare da un danno al follicolo pilifero non specifico che porta al collasso del privilegio immunitario e a una sufficiente distrofia del follicolo pilifero. Questa distinzione ha implicazioni importanti per gli approcci terapeutici, come discusso più avanti in questo articolo.
La necessità critica di migliori biomarcatori
Identificare biomarcatori affidabili per distinguere il sottogruppo AAA dagli altri tipi di AA è clinicamente cruciale. Solo nell'AA autoimmune ha senso sviluppare una terapia curativa volta a ristabilire la tolleranza contro gli autoantigeni del follicolo pilifero o a eliminare i linfociti T CD8+ autoreattivi per ottenere un successo terapeutico duraturo.
Per le forme di AA non autoimmune, una terapia sintomatica che ristabilisce e mantiene il privilegio immunitario del follicolo pilifero potrebbe essere sufficiente. Il campo ha bisogno di biomarcatori molecolari in grado di distinguere in modo affidabile i pazienti con AAA dalle forme non autoimmuni con una prognosi migliore.
Attualmente, gli indicatori clinici forniscono le informazioni prognostiche più affidabili. Questi includono:
- Estensione, distribuzione e progressione delle lesioni da perdita dei capelli
- Presenza di ofiasi (modello a banda intorno alla linea dei capelli)
- Distrofia ungueale o pitting
- Presenza di atopia (tendenze allergiche)
- Età al primo esordio dell'AA
- Anamnesi familiare di alopecia areata o di malattie autoimmuni associate
Qualsiasi biomarcatore molecolare proposto deve dimostrare di essere più informativo, affidabile ed economico rispetto a questi indicatori clinici.
Perché la prognosi varia così tanto tra i pazienti
La ricerca sull'alopecia areata deve spiegare perché non solo l'estensione e la distribuzione delle lesioni, ma anche la prognosi della malattia differiscono sostanzialmente tra gli individui. La probabilità di ricrescita spontanea dei capelli varia da relativamente alta nei pazienti non atopici il cui primo episodio si è verificato dopo la pubertà senza distrofia ungueale o anamnesi familiare, a scarsa nei pazienti atopici pre-puberi con anamnesi familiare di alopecia areata o di altre malattie autoimmuni.
Mancano ancora spiegazioni soddisfacenti sul perché certi modelli di lesioni (come l'ofiasi) o il coinvolgimento ungueale siano indicatori prognostici affidabili, o perché le comorbidità come la sindrome di Down e il lupus eritematoso siano associate a una prognosi negativa. Le basi molecolari dell'"atopia" rimangono scarsamente comprese e potrebbero coinvolgere anomalie neurofisiologiche come un difettoso segnale adrenergico beta-2, riscontrato in molti pazienti con dermatite atopica.
I mastociti e gli eosinofili (cellule immunitarie associate alle allergie) potrebbero essere importanti per comprendere perché i pazienti con alopecia areata atopica hanno una prognosi peggiore. La ricerca mostra:
- Il numero di eosinofili e mastociti periferici è significativamente aumentato in molti campioni cutanei lesionali di alopecia areata
- Queste cellule immunitarie classicamente associate all'atopia potrebbero svolgere un ruolo più importante nell'alopecia areata di quanto precedentemente riconosciuto
- Difetti del segnale adrenergico beta-2 nei mastociti e/o negli eosinofili potrebbero contribuire a una prognosi peggiore nei pazienti con alopecia areata atopica
Andare oltre i linfociti T CD8+: altri attori immunitari
Sebbene molta ricerca si sia concentrata sui linfociti T CD8+, altre cellule immunitarie meritano attenzione. Il numero e la percentuale di mastociti periferici degranulati sono significativamente più alti nella pelle lesionale rispetto a quella non lesionale nell'alopecia areata. Queste cellule proliferano in modo anomalo, mostrano contatti fisici aumentati con i linfociti T CD8+ e passano da fenotipi immunoinibitori a proinfiammatori che promuovono l'autoimmunità.
Il ruolo del microbioma del follicolo pilifero e del suo potenziale disbiosi (squilibrio) nel mantenere o danneggiare il privilegio immunitario fisiologico del follicolo pilifero rappresenta una frontiera essenzialmente inesplorata nella ricerca sull'alopecia areata. Il potenziale effetto terapeutico dei trapianti di microbiota fecale e il ruolo discusso del disbiosi intestinale nell'alopecia areata supportano ulteriormente l'esplorazione dei fattori microbiologici.
Altre cellule immunitarie oltre i linfociti T CD8+ contribuiscono all'alopecia areata:
- I linfociti T CD4+ guidano la gravità e l'estensione della malattia
- I linfociti T regolatori potrebbero svolgere importanti ruoli modulatori
- I linfociti T di memoria residenti potrebbero essere coinvolti nelle ricadute dell'alopecia areata nelle stesse sedi
- Le cellule natural killer (cellule NK) hanno ruoli funzionali principali nella patobiologia dell'alopecia areata
- I linfociti T gamma e/o delta sembrano svolgere importanti ruoli non specifici per l'antigene nel innescare il collasso del privilegio immunitario
Il ruolo centrale del privilegio immunitario del follicolo pilifero
Tutte le evidenze suggeriscono che il modello di perdita dei capelli nell'alopecia areata non si sviluppa senza prima collassare il relativo privilegio immunitario fisiologico del follicolo pilifero. Terapeuticamente, la sfida principale rimane prevenire il collasso del privilegio immunitario (per fermare la progressione) e ripristinarlo in modo duraturo (per consentire la ricrescita senza un immediato nuovo attacco).
Gli inibitori delle JAK probabilmente raggiungono questo obiettivo in modo efficace—sebbene non in tutti i pazienti, tipicamente solo temporaneamente e con potenziali effetti avversi. La priorità assoluta dovrebbe essere lo sviluppo di "guardiani" del privilegio immunitario universalmente efficaci, ben tollerati ed economicamente efficienti, nonché la comprensione di come i follicoli piliferi producano tali agenti.
Tra i candidati terapeutici promettenti vi sono il tacrolimus (FK506) topico veicolato in formulazioni in grado di raggiungere concentrazioni efficaci del farmaco nei bulbi piliferi, e analoghi sistemici "superpotenti" dell'ormone alfa-melanocita-stimolante. La strategia più attraente potrebbe essere lo sviluppo di agenti topici che aumentino la produzione di guardiani endogeni del privilegio immunitario come l'alfa-MSH, il TGFb1/2, l'IL-10 e il VIP (peptide intestinale vasoattivo).
Cosa significa questo per i trattamenti futuri
Questa nuova comprensione suggerisce che la gestione futura dell'alopecia areata dovrebbe essere personalizzata in base al specifico percorso patogenetico di ogni paziente. Ciò richiederebbe biomarcatori diagnostici in grado di identificare i percorsi distinti alla base del pattern di risposta dell'alopecia areata nei singoli pazienti.
Poiché l'alopecia areata è profondamente territoriale (specifico per la sede), ciò richiederà probabilmente biopsie cutanee, con biomarcatori ematici/sierici che fungono da parametri ausiliari. L'obiettivo finale è acquisire il controllo sulla protezione e sul ripristino del privilegio immunitario dei follicoli piliferi, il che rappresenterebbe un importante avanzamento nel trattamento dell'alopecia areata.
Le principali implicazioni terapeutiche includono:
- L'alopecia areata autoimmune potrebbe richiedere terapie che ristabiliscano la tolleranza verso specifici autoantigeni
- Le forme non autoimmuni potrebbero rispondere a trattamenti che mantengono il privilegio immunitario senza mirare a percorsi immunitari specifici
- Cicli brevi di inibitori delle JAK potrebbero essere giustificati anche nei pazienti non affetti da alopecia areata autoimmune con perdita di capelli estesa e resistente alla terapia
- La terapia sistemica a lungo termine potrebbe non essere giustificata nel sottogruppo non affetto da alopecia areata autoimmune a causa delle recidive dopo l'interruzione del trattamento
- Il trattamento dovrebbe essere personalizzato in base al specifico percorso patogenetico di ogni paziente
Domande frequenti
Qual è la causa dell'alopecia areata?
L'alopecia areata richiede quattro condizioni: infiltrato di cellule infiammatorie intorno ai follicoli piliferi che secernono interferone-gamma, collasso del privilegio immunitario del follicolo pilifero, grave distrofia del follicolo pilifero che porta alla caduta dei capelli e regressione prematura del follicolo pilifero. Questo pattern può verificarsi senza una specifica risposta autoimmune, suggerendo che possa trattarsi di una risposta stereotipata piuttosto che di una singola malattia.
Perché l'alopecia areata torna dopo il trattamento?
La recidiva può verificarsi perché trattamenti come gli inibitori delle JAK ripristinano temporaneamente il privilegio immunitario ma non affrontano le cause sottostanti. Nelle forme non autoimmuni, la terapia sistemica a lungo termine potrebbe non essere giustificata a causa delle recidive dopo l'interruzione del trattamento. Anche i linfociti T di memoria residenti potrebbero contribuire alla ricorrenza nelle stesse sedi.
In cosa differisce l'alopecia areata autoimmune da quella non autoimmune?
L'alopecia areata autoimmune comporta una specifica risposta autoimmune dipendente dai linfociti T CD8+ contro gli antigeni del follicolo pilifero. Le forme non autoimmuni derivano da danni al follicolo pilifero non specifici che portano al collasso del privilegio immunitario. Questa distinzione influisce sul trattamento: le forme autoimmuni potrebbero necessitare di terapie che ristabiliscano la tolleranza, mentre le forme non autoimmuni potrebbero rispondere al mantenimento del privilegio immunitario.
Quali sono le quattro condizioni necessarie per lo sviluppo della caduta dei capelli nell'alopecia areata?
La caduta dei capelli nell'alopecia areata richiede quattro condizioni: un infiltrato di cellule infiammatorie intorno ai bulbi dei follicoli piliferi che secernono interferone-gamma, il collasso del privilegio immunitario del follicolo pilifero, una grave distrofia del follicolo pilifero che porta alla caduta dei capelli e la regressione prematura dei follicoli piliferi. Questo pattern può verificarsi anche in assenza di una specifica risposta autoimmune.
L'alopecia areata può manifestarsi in assenza di una risposta autoimmune?
Sì, le ricerche dimostrano che l'alopecia areata talvolta si sviluppa senza una specifica risposta autoimmune contro gli antigeni dei follicoli piliferi. Il modello di caduta dei capelli può rappresentare una risposta stereotipata che i follicoli sani possono mostrare quando coincidono le quattro condizioni necessarie. Ciò supporta la distinzione tra forme autoimmuni e forme non autoimmuni.
Quali segni clinici aiutano a prevedere la prognosi dell'alopecia areata?
Gli indicatori clinici che aiutano a prevedere la prognosi includono l'estensione, la distribuzione e la progressione della caduta dei capelli, la presenza di ofiasi (modello a banda), distrofia ungueale o pitting, la presenza di atopia (tendenze allergiche), l'età di prima comparsa e la familiarità per alopecia areata o malattie autoimmuni. Attualmente questi rappresentano gli strumenti prognostici più affidabili.
Perché alcuni pazienti con alopecia areata hanno una prognosi peggiore?
I pazienti con esordio pre-puberale, atopia, familiarità per alopecia areata o malattie autoimmuni, coinvolgimento ungueale o modello di ofiasi tendono ad avere una prognosi peggiore. La base molecolare dell'atopia potrebbe coinvolgere una segnalazione difettosa dei recettori beta-2 adrenergici, e l'aumento dei mastociti ed eosinofili intorno ai follicoli piliferi è associato a esiti sfavorevoli.
Dovrei chiedere un secondo parere per l'alopecia areata se il mio medico dice che è autoimmune?
Un secondo parere può aiutare a chiarire se la propria alopecia areata è realmente autoimmune o una forma non autoimmune. Questa distinzione è importante perché i casi autoimmuni potrebbero necessitare di terapie volte a ristabilire la tolleranza immunitaria, mentre le forme non autoimmuni potrebbero rispondere a trattamenti che mantengono il privilegio immunitario del follicolo pilifero. Poiché i segni clinici come atopia, alterazioni ungueali e familiarità aiutano a prevedere la prognosi, un secondo parere può rivedere questi fattori e confermare la diagnosi. Diagnostic Detectives Network fornisce pareri esperti indipendenti.
Informazioni sulla fonte
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Questo articolo rivolto ai pazienti si basa su ricerche revisionate da pari esperti pubblicate su una rivista di dermatologia di primo piano. L'articolo prospettico originale è stato pubblicato come parte di un supplemento sponsorizzato dalla National Alopecia Areata Foundation in seguito al loro incontro del 2018.
