Sumário
- Pontos Principais
- Introdução: Desafiar as Visões Tradicionais
- A Alopecia Areata é uma Doença Única ou Múltiplas?
- Alopecia Areata Autoimune vs. Não Autoimune
- A Necessidade Crítica de Melhores Biomarcadores
- Por Que o Prognóstico Diferencia Tanto Entre os Pacientes
- Olhando Além das Células T CD8+: Outros Agentes Imunológicos
- O Papel Central da Privilégio Imune do Folículo Piloso
- O Que Isso Significa para os Futuros Tratamentos
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos Principais
- A alopecia areata pode não ser uma doença única, mas um padrão de resposta estereotípico a quatro condições específicas.
- O artigo propõe distinguir a alopecia areata autoimune das formas não autoimunes com base no envolvimento das células T CD8+.
- São necessários melhores biomarcadores para identificar o subgrupo autoimune para terapia direcionada.
- O prognóstico varia amplamente; atopia, alterações nas unhas e histórico familiar são indicadores clínicos-chave.
- Os tratamentos futuros devem ser adaptados à via de patogênese específica em cada paciente.
Introdução: Desafiar as Visões Tradicionais
Este artigo de perspectiva, baseado em discussões na Reunião da Cúpula da National Alopecia Areata Foundation de 2018, reexamina questões fundamentais sobre as causas da alopecia areata. O autor argumenta que a visão tradicional da AA como uma única entidade de doença não se adequa mais ao que os pesquisadores aprenderam sobre suas diversas apresentações e desfechos.
Os pesquisadores agora reconhecem que o padrão característico de queda de cabelo da AA requer quatro condições específicas para se desenvolver. Primeiro, deve haver um infiltrado celular inflamatório ao redor dos bulbos dos folículos pilosos que secreta interferon-gama (IFNg). Segundo, a imunoprivilegição natural do folículo piloso deve colapsar. Terceiro, deve ocorrer distrofia folicular grave, levando à queda de cabelo. Quarto, a regressão prematura dos folículos pilosos geralmente acontece.
O que é particularmente interessante é que as pesquisas mostram que esse padrão de queda de cabelo da AA às vezes pode se desenvolver sem uma resposta autoimune específica contra antígenos dos folículos pilosos. Isso sugere que a AA nem sempre pode ser uma entidade de doença distinta, mas sim um padrão de resposta estereotípico que até mesmo folículos pilosos saudáveis podem demonstrar se essas quatro condições coincidirem.
A Alopecia Areata é Uma Doença ou Muitas?
A apresentação e o prognóstico altamente variáveis dos diferentes tipos de AA há muito sugerem que ela possa não ser uma única doença. Embora a área continue a distinguir a AA com base na extensão e distribuição da queda de cabelo (focal, multifocal, totalis, universalis, difusa), essas classificações clínicas podem não refletir diferenças biológicas subjacentes.
As pesquisas indicam que, com o aumento da cronicidade, o fenótipo da AA muda dinamicamente. A AA aguda e de progressão rápida mostra efévio anágeno (queda de cabelo durante a fase de crescimento), enquanto a AA crônica demonstra efévio telógeno (queda de cabelos em repouso) com exógeno prematuro (queda de cabelo).
Sabemos que as células T CD8+ sozinhas podem desencadear lesões de queda de cabelo semelhantes à AA, enquanto os autoanticorpos contra antígenos dos folículos pilosos não conseguem fazê-lo. No entanto, certas subpopulações de células natural killer (NK) também podem induzir lesões da AA sem exigir uma predisposição genética específica ou autoantígenos. Isso apoia a ideia de que o dano folicular não específico pode ser suficiente para desencadear a AA em alguns casos.
Alopecia Areata Autoimune vs. Não Autoimune
O artigo propõe distinguir entre alopecia areata autoimune (AAA) e formas não autoimunes. Apenas nos pacientes com AAA há evidências de uma resposta autoimune específica dependente de células T CD8+, na qual os pesquisadores podem demonstrar células T autorreativas contra autoantígenos associados aos folículos pilosos.
Pacientes com histórico pessoal ou familiar positivo de outros distúrbios autoimunes, AA com recaídas frequentes ou AA de progressão rápida podem ser os principais candidatos para apresentar a variante AAA. Apenas nessa subpopulação faz sentido buscar autoantígenos patogênicos e células T autorreativas.
Para as formas não-AAA, o padrão de resposta da AA pode resultar de dano folicular não específico que leva ao colapso da imunoprivilegição e a uma distrofia folicular suficiente. Essa distinção tem implicações importantes para as abordagens terapêuticas, conforme discutido mais adiante neste artigo.
A Necessidade Crítica de Melhores Biomarcadores
Identificar biomarcadores confiáveis para distinguir o subgrupo AAA de outros tipos de AA é clinicamente crucial. Apenas na AA autoimune faz sentido desenvolver terapias curativas destinadas a restabelecer a tolerância contra autoantígenos foliculares ou eliminar as células T CD8+ autorreativas para alcançar um sucesso terapêutico duradouro.
Para as formas de AA não autoimune, a terapia sintomática que restabelece e mantém a imunoprivilegição dos folículos pilosos pode ser suficiente. A área precisa de biomarcadores moleculares que possam distinguir confiavelmente os pacientes com AAA das formas não autoimunes com melhor prognóstico.
Atualmente, os indicadores clínicos fornecem as informações prognósticas mais confiáveis. Estes incluem:
- Extensão, distribuição e progressão das lesões de queda de cabelo
- Presença de ophiasis (padrão em faixa ao redor da linha do cabelo)
- Distrofia ou pitting ungueal
- Presença de atopia (tendências alérgicas)
- Idade no primeiro início da AA
- Histórico familiar de AA ou doença autoimune associada
Quaisquer biomarcadores moleculares propostos devem demonstrar ser mais informativos, confiáveis e custo-efetivos do que esses indicadores clínicos.
Por que o prognóstico difere tanto entre os pacientes
A pesquisa sobre AA deve explicar por que não apenas a extensão e a distribuição das lesões, mas também o prognóstico da doença diferem substancialmente entre os indivíduos. A chance de crescimento espontâneo dos cabelos varia de relativamente alta em pacientes não atópicos cujo primeiro episódio ocorreu após a puberdade, sem distrofia ungueal ou histórico familiar, a pobre em pacientes atópicos pré-púberes com histórico familiar de AA ou outras doenças autoimunes.
Ainda carecemos de explicações satisfatórias para por que certos padrões de lesões (como ophiasis) ou envolvimento ungueal são marcadores prognósticos confiáveis, ou por que comorbidades como a Síndrome de Down e o lúpus eritematoso se associam a um prognóstico negativo. A base molecular da "atopia" permanece mal compreendida e pode envolver anormalidades neurofisiológicas, como defeitos na sinalização adrenérgica beta-2 encontrados em muitos pacientes com dermatite atópica.
Mastócitos e eosinófilos (células imunes associadas a alergias) podem ser importantes para entender por que os pacientes com AA atópica têm pior prognóstico. As pesquisas mostram:
- O número de eosinófilos perifoliculares e mastócitos está significativamente aumentado em muitas amostras de pele lesional de AA
- Essas células imunes clássicas associadas à atopia podem desempenhar um papel mais importante na AA do que se apreciava anteriormente
- Defeitos na sinalização adrenérgica beta-2 em mastócitos e/ou eosinófilos podem contribuir para um pior prognóstico em pacientes com AA atópica
Olhando além das células T CD8+: Outros agentes imunes
Embora muitas pesquisas tenham se concentrado nas células T CD8+, outras células imunes merecem atenção. O número e a porcentagem de mastócitos perifoliculares desgranulados são significativamente maiores na pele com alopecia areata (AA) lesional em comparação com a pele não lesional. Essas células proliferam anormalmente, apresentam aumento nos contatos físicos com as células T CD8+ e mudam de fenótipos imunoinibitórios para fenótipos pró-inflamatórios que promovem a autoimunidade.
O papel do microbioma do folículo piloso e seu possível disbiose (desequilíbrio) na manutenção ou dano à imunoprivilegição fisiológica do folículo piloso representa uma fronteira essencialmente inexplorada na pesquisa sobre AA. O potencial efeito terapêutico dos transplantes de microbiota fecal e o papel discutido da disbiose intestinal na AA apoiam ainda mais a exploração de fatores microbianos.
Outras células imunes além das células T CD8+ contribuem para a AA:
- As células T CD4+ impulsionam a gravidade e a extensão da doença
- As células T reguladoras podem desempenhar importantes papéis moduladores
- As células T de memória residente podem estar envolvidas na recorrência da AA nos mesmos locais
- As células NK têm papéis funcionais principais na patobiologia da AA
- As células T gama e/ou delta parecem desempenhar papéis importantes, não específicos de antígeno, no desencadeamento do colapso da imunoprivilegição
O Papel Central da Imunoprivilegição do Folículo Piloso
Todas as evidências sugerem que o padrão de queda de cabelos da AA não se desenvolve sem primeiro colapsar a imunoprivilegição fisiológica relativa do folículo piloso. Terapeuticamente, o principal desafio continua sendo prevenir o colapso da imunoprivilegição (para interromper a progressão) e restaurá-la de forma duradoura (para permitir o crescimento dos cabelos sem reataque imediato).
Os inibidores de JAK provavelmente alcançam isso de forma eficaz — embora não em todos os pacientes, tipicamente apenas temporariamente e com possíveis efeitos adversos. A prioridade máxima deve ser o desenvolvimento de "guardiões" da imunoprivilegiabilidade universalmente eficazes, bem tolerados e custo-eficientes, além de compreender como os folículos pilosos produzem tais agentes.
Candidatos terapêuticos promissores incluem FK506 (tacrolimus) tópico em veículos que entregam concentração eficaz do fármaco às bulbos dos folículos pilosos, e análogos sistêmicos de "superpotência" do hormônio estimulante de melanócitos alfa. A estratégia mais atraente pode ser o desenvolvimento de agentes tópicos que aumentem a produção de guardiões endógenos da imunoprivilegiabilidade, como alpha-MSH, TGFb1/2, IL-10 e VIP (peptídeo intestinal vasoativo).
O Que Isso Significa para Tratamentos Futuros
Este novo entendimento sugere que o manejo futuro da AA deve ser personalizado de acordo com a via patogênica específica em cada paciente. Isso exigiria biomarcadores diagnósticos que identifiquem as vias distintas subjacentes ao padrão de resposta da AA em pacientes individuais.
Como a AA é profundamente territorial (específica de localização), isso provavelmente exigirá biópsias de pele, com biomarcadores sanguíneos/séricos servindo como parâmetros auxiliares. O objetivo final é obter domínio sobre a proteção e restauração da imunoprivilegiabilidade dos folículos pilosos, o que representaria um avanço significativo no tratamento da AA.
Principais implicações terapêuticas incluem:
- A AA autoimune pode exigir terapias que restabeleçam a tolerância contra autoantígenos específicos
- As formas não autoimunes podem responder a tratamentos que mantêm a imunoprivilegiabilidade sem direcionar vias imunológicas específicas
- Cursos curtos de inibidores de Jak podem ser justificados mesmo em pacientes não-AAA com perda de cabelo extensa e resistente à terapia
- A terapia sistêmica de longo prazo pode não ser justificada no subgrupo não-AAA devido à recidiva após a descontinuação
- O tratamento deve ser personalizado com base na via patogênica específica em cada paciente
Perguntas Frequentes
O que causa a alopecia areata?
A alopecia areata requer quatro condições: infiltrado de células inflamatórias ao redor dos folículos pilosos secretando interferon-gama, colapso da imunoprivilegiabilidade do folículo piloso, distrofia grave do folículo piloso levando à queda, e regressão prematura do folículo piloso. Esse padrão pode ocorrer sem uma resposta autoimune específica, sugerindo que possa ser uma resposta estereotipada em vez de uma única doença.
Por que a alopecia areata volta após o tratamento?
A recidiva pode ocorrer porque tratamentos como inibidores de JAK restauram temporariamente a imunoprivilegiabilidade, mas não abordam as causas subjacentes. Em formas não autoimunes, a terapia sistêmica de longo prazo pode não ser justificada devido à recidiva após a descontinuação. Células T de memória residentes também podem contribuir para a recorrência nos mesmos locais.
Como a alopecia areata autoimune é diferente da não autoimune?
A alopecia areata autoimune envolve uma resposta autoimune específica dependente de células T CD8+ contra antígenos do folículo piloso. As formas não autoimunes resultam de danos não específicos ao folículo piloso levando ao colapso da imunoprivilegiabilidade. Essa distinção afeta o tratamento: as formas autoimunes podem necessitar de terapias que restabeleçam a tolerância, enquanto as formas não autoimunes podem responder à manutenção da imunoprivilegiabilidade.
Quais são as quatro condições necessárias para o desenvolvimento da queda de cabelo na alopecia areata?
A queda de cabelo na alopecia areata requer quatro condições: um infiltrado de células inflamatórias ao redor das bulbos dos folículos pilosos que secreta interferon-gama, colapso da imunoprivilegiabilidade do folículo piloso, distrofia grave do folículo piloso levando à queda e regressão prematura dos folículos pilosos. Esse padrão pode ocorrer mesmo sem uma resposta autoimune específica.
Alopecia areata pode ocorrer sem uma resposta autoimune?
Sim, pesquisas demonstram que a alopecia areata às vezes pode se desenvolver sem uma resposta autoimune específica contra antígenos dos folículos pilosos. O padrão de queda de cabelo pode ser uma resposta estereotipada que folículos pilosos saudáveis podem apresentar quando as quatro condições necessárias coincidem. Isso apoia a distinção entre formas autoimunes e não autoimunes.
Quais sinais clínicos ajudam a prever o prognóstico da alopecia areata?
Os indicadores clínicos que auxiliam na previsão do prognóstico incluem a extensão, distribuição e progressão da queda de cabelo, presença de ophiasis (padrão em faixa), distrofia ou pitting ungueal, presença de atopia (tendências alérgicas), idade no primeiro episódio e histórico familiar de alopecia areata ou doença autoimune. Estes são atualmente as ferramentas prognósticas mais confiáveis.
Por que alguns pacientes com alopecia areata têm um prognóstico pior?
Pacientes com início pré-púbere, atopia, histórico familiar de alopecia areata ou doenças autoimunes, envolvimento ungueal ou padrão ophiasis tendem a ter um prognóstico mais desfavorável. A base molecular da atopia pode envolver sinalização beta-2 adrenérgica defeituosa, e o aumento de mastócitos e eosinófilos ao redor dos folículos pilosos está associado a resultados piores.
Devo buscar uma segunda opinião para alopecia areata se meu médico disser que é autoimune?
Uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se sua alopecia areata é realmente autoimune ou uma forma não autoimune. Essa distinção é importante porque os casos autoimunes podem necessitar de terapias que reestabeleçam a tolerância imunológica, enquanto as formas não autoimunes podem responder a tratamentos que mantêm o privilégio imunológico dos folículos pilosos. Como sinais clínicos como atopia, alterações ungueais e histórico familiar ajudam a prever o prognóstico, uma segunda opinião pode revisar esses fatores e confirmar o diagnóstico. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações da Fonte
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Este artigo voltado ao paciente baseia-se em pesquisas revisadas por pares publicadas em uma revista líder de dermatologia. O artigo de perspectiva original foi publicado como parte de um suplemento patrocinado pela National Alopecia Areata Foundation após sua Reunião da Cúpula de 2018.
