目录
- 要点
- 为何这项研究至关重要
- 理解胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症
- 高升糖指数食物如何引发问题
- 果糖的惊人作用
- 饮食中糖分的百年增长
- 关于膳食脂肪呢？
- 生长因子：高胰岛素水平如何影响细胞生长
- 视黄醇的连接：缺失的一环
- 扩展X综合征的定义
- 这对患者意味着什么
- 研究局限性
- 给患者的实用建议
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 代偿性高胰岛素血症是身体产生额外胰岛素以克服胰岛素抵抗，它可能是许多“文明病”的基础。
- 高血糖负荷的碳水化合物独特地促进了胰岛素抵抗的所有四种饮食诱因，包括升高的葡萄糖、胰岛素、极低密度脂蛋白（VLDL）和游离脂肪酸。
- 果糖，尤其是高果糖玉米糖浆，即使在中度摄入的情况下，也能诱导胰岛素抵抗并升高血脂，尽管其血糖指数较低。
- 等热量的高脂饮食不会导致胰岛素抵抗；危害产生于高脂食物与精制碳水化合物及过量热量结合时。
- 扩展的X综合征包括痤疮、青春期提前、近视、皮赘、多囊卵巢综合征、脱发、某些癌症以及身高增加，这些都与胰岛素对生长激素的影响有关。
这项研究为何重要
临床医生和研究人员首次怀疑组织对胰岛素的抵抗——这种激素帮助身体利用糖产生能量——可能在慢性疾病中发挥作用，至今已超过60年。在过去十年左右的时间里，科学家们认识到一个统一的概念：胰岛素抵抗及其代谢后果代偿性高胰岛素血症（身体泵出额外的胰岛素以补偿抵抗），将一组疾病联系起来，包括2型糖尿病、冠状动脉疾病、高血压、肥胖、葡萄糖耐量异常和血脂异常（血脂异常）。这组疾病通常被称为代谢综合征或X综合征。纤溶异常（身体溶解血块的能力）和高尿酸血症（尿酸升高）似乎也属于这一组。
问题的规模是巨大的。在美国，25岁以上的男性中有63%、女性中有55%属于超重或肥胖，据估计，每年有280,184人死亡归因于肥胖。超过6000万美国人患有一种或多种心血管疾病，这是主要的死因，占美国所有死亡人数的40.6%。大约有5000万美国人患有高血压，1000万患有2型糖尿病，且有7200万成年人的总胆固醇与高密度脂蛋白（HDL）比例为4.5或更高——这是心脏风险增加的标志。
令人惊讶的是，这些疾病在狩猎采集社会和其他以传统方式生活和饮食的非西方化人群中要么罕见，要么几乎不存在。这就是为什么X综合征疾病被许多作者称为“文明病”。该论文认为，这组疾病远远超出了通常的嫌疑范围——而过去两个世纪的饮食变化是主要责任者。
理解胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症
当你摄入碳水化合物时，消化道中的酶将其分解为葡萄糖，并迅速吸收到血液中。进食后最初的2小时内，血糖水平上升。这种升高的血糖以及称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1的肠道激素，刺激胰腺释放胰岛素。这种血糖和胰岛素峰值的大小主要取决于两个相关指标：血糖指数（GI），它对食物升高血糖的速度相对于纯葡萄糖进行排名，以及血糖负荷（GL），其计算方式为GI乘以每份的碳水化合物含量。
食用含有蛋白质和脂肪以及碳水化合物的混合餐可以降低总的血糖和胰岛素反应。然而，研究清楚地表明，与相同热量的低血糖指数混合餐相比，反复摄入高血糖指数的混合餐会导致更高的平均24小时血糖和胰岛素浓度。
当骨骼肌抵抗胰岛素摄取葡萄糖的信号时，临床医生称之为胰岛素抵抗。虽然骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的主要部位，但脂肪组织（体脂）、肝脏和内皮细胞（血管内壁）也可能发生胰岛素抵抗。其分子基础很复杂，但该论文确定了四个与饮食相关的直接诱因：
- 血糖的慢性且显著升高
- 胰岛素水平本身升高
- 极低密度脂蛋白（VLDL，一种由肝脏产生的“坏”脂肪颗粒）
- 游离脂肪酸（从脂肪组织中释放的脂肪分子）
最初，当组织对胰岛素产生抵抗时，血糖不一定上升到危险水平，因为胰腺只是分泌更多的胰岛素来迫使葡萄糖进入细胞。这通过升高的胰岛素维持正常的血糖——这种状态称为代偿性高胰岛素血症。这是X综合征 underlying 的基本代谢紊乱。然而，如果胰腺最终无法跟上，就会出现葡萄糖耐量受损或完全的2型糖尿病。
高血糖食物如何触发问题
在胰岛素抵抗的四个直接饮食诱因中，高血糖负荷碳水化合物的摄入具有促进所有四种的独特潜力。在餐后早期（1-2小时），高血糖指数餐后血糖水平显著更高。在此期间血浆胰岛素浓度也更高。在餐后晚期（4-6小时），高血糖负荷餐导致血液中非酯化游离脂肪酸的反跳性增加，这是由脂肪组织中储存的脂肪分解（脂解）增强驱动的。高血糖负荷餐还导致肝脏分泌更多的VLDL颗粒。
此外，当两餐之间的时间很短且胰岛素水平从未回落至基线时，胰岛素本身在餐后状态下对VLDL分泌具有刺激作用。综上所述，这些激素和代谢变化——特别是与过量热量摄入相结合时——促进了24小时内胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症的发展。
以下来自原始论文的示例说明了典型的西方精制食品与未精制的传统食品之间的对比（以每100克份量计算，葡萄糖作为参考GI值为100）：
西方精制食品（GI / GL）：
- 纯葡萄糖：GI 97，GL 96.8
- Rice Krispies 谷物早餐：GI 88，GL 77.3
- Cornflakes 玉米片：GI 84，GL 72.7
- Life Savers 糖果：GI 70，GL 67.9
- 米饼：GI 82，GL 66.9
- 餐桌糖（蔗糖）：GI 65，GL 64.9
- Graham crackers 全麦饼干：GI 74，GL 56.8
- 白面包：GI 70，GL 34.7
- 甜甜圈：GI 76，GL 37.8
- 贝果：GI 72，GL 38.4
未精制的传统食品（GI / GL）：
- 煮蚕豆：GI 79，GL 15.5
- 煮红薯：GI 54，GL 13.1
- 香蕉：GI 53，GL 12.1
- 胡萝卜：GI 71，GL 7.2（高GI但GL非常低，因为碳水化合物含量低）
- 苹果：GI 39，GL 6.0
- 煮扁豆：GI 29，GL 5.8
- 煮芸豆：GI 27，GL 6.2
- 樱桃：GI 22，GL 3.7
- 花生：GI 14，GL 2.6
果糖的惊人作用
果糖——水果中天然存在的糖分——具有较低的血糖指数和血糖负荷，但矛盾的是，它可能是胰岛素抵抗的主要诱因。研究人员常规使用高果糖饮食在实验室大鼠（占能量摄入量的35–65%）和仓鼠中诱导胰岛素抵抗。在健康人体中，在正常饮食基础上每天额外摄入1,000千卡的果糖会损害胰岛素敏感性。即使在较低浓度下（20%的能量来自果糖），也会加重高胰岛素血症男性的胰岛素敏感性。更近期的研究表明，对健康男性和女性进行果糖输注会诱导肝脏（肝内）和肝外（肝外）的胰岛素抵抗。
虽然纯（100%）结晶果糖单独食用时仅引起最小的胰岛素反应，但当血糖水平甚至中度升高时，它会显著刺激胰岛素分泌。美国饮食中果糖的主要来源是高果糖玉米糖浆（HFCS）42和HFCS 55——果糖和葡萄糖的液体混合物（分别为42%果糖/53%葡萄糖和55%果糖/42%葡萄糖）。由于这些制造形式将果糖与葡萄糖结合，它们会触发高血糖和高胰岛素反应，类似于蜂蜜（含42%果糖和34%葡萄糖）。
研究还表明，即使在健康受试者正常饮食可实现的水平（17%的能量）下，果糖也会升高血清甘油三酯（血液脂肪）和低密度脂蛋白（VLDL）浓度。在所有糖类中，果糖独特地改变了肝脏中游离脂肪酸从氧化（燃烧供能）向酯化（储存为脂肪）的平衡，这导致了肝脏和全身性的胰岛素抵抗。
饮食中糖分的百年增长
在17世纪和18世纪的欧洲，普通公民很少食用或根本不食用精制糖和谷物。直到工业革命后，它们才大量普及。在英国，人均蔗糖消费量从1815年的每年6.8公斤稳步增加到1970年的每年54.5公斤——增长了八倍。美国和大多数欧洲国家也出现了类似趋势。
消化后，蔗糖在肠道中被分解为等分子的葡萄糖和果糖。因此，历史上蔗糖消费的激增转化为葡萄糖和果糖摄入量的巨大增加。1960年，蔗糖是美国饮食中的主要甜味剂，占食品供应中所有糖分的约90%。其余的是仅含葡萄糖的玉米甜味剂。但随着20世纪70年代末色谱富集果糖技术的发明，高果糖玉米糖浆的大规模生产在经济上变得可行——美国饮食从此永远改变。
美国农业部数据显示，1970年至2000年间甜味剂消费量的戏剧性变化（每人每年磅数）：
- 精制蔗糖：从46.2公斤下降到29.8公斤
- HFCS 42：从0.2公斤上升到11.2公斤
- HFCS 55：从0上升到17.7公斤
- 游离精制果糖：从仅0.3公斤上升到14.7公斤——在30年内增长了惊人的4,800%
- 总果糖（游离果糖加上蔗糖分解产生的果糖）：增加了26%，从23.4公斤增加到29.6公斤
- 总糖分：从55.5公斤增加到69.1公斤
美国人均糖消费量在1909年至1999年间增加了64%，而同期膳食纤维摄入量下降了17.9%。总碳水化合物摄入量保持相对稳定，直到20世纪90年代出现约10%的增长。但碳水化合物的质量发生了巨大变化。高血糖负荷的精制谷物产品现在占美国消费的所有谷物产品的85.3%。1999年，谷物产品提供了人均总能量摄入的23.7%，这意味着仅精制高血糖负荷谷物产品就为典型美国人饮食提供了约20%的能量。这只有在19世纪末（约1880年）引入钢辊磨后才成为可能，钢辊磨生产的是低出粉率、膳食纤维减少的小麦粉。
汇总来看：高血糖负荷的糖分（HFCS 42、HFCS 55、蔗糖、葡萄糖、蜂蜜和糖浆）现在提供了总能量摄入的16.1%，高血糖负荷的精制谷物提供了约20%的能量。这意味着典型美国饮食中至少有36%的总能量来自已知会促进胰岛素抵抗所有四个直接原因的食物。这些食物在直到200年前都很少或从未被食用——使得现代人类饮食成为代谢压力的激进实验。
那关于膳食脂肪呢？
从1909–1919年到1990–1999年，人均膳食脂肪增加了32%，而总能量摄入增加了9%。脂肪的增加主要来自单不饱和和多不饱和脂肪；饱和脂肪的摄入量在过去90年中保持几乎不变。因此，膳食脂肪消费量的增加与膳食糖分的增加平行。
然而，在热量摄入相等（等热量条件）的情况下，仅脂肪本身并不会导致人类出现胰岛素抵抗。一项使用“金标准”高胰岛素性正血糖钳夹技术的人体里程碑式实验发现，含有高达83%脂肪的一系列等热量饮食并未直接导致胰岛素抵抗。这种含83%脂肪的饮食实际上改善了葡萄糖稳态的某些方面。只有在热量过剩（摄入的热量超过消耗的热量）的条件下，当饮食中增加的脂肪导致肥胖时，才会出现胰岛素抵抗。
然而，这里有一个重要的陷阱。许多高升糖指数食物同时也是高脂肪食物——想想甜甜圈（49%脂肪，GI 76）、玉米片（56%脂肪，GI 72）、士力架（45%脂肪，GI 68）、香草威化饼干（42%脂肪，GI 77）、羊角面包（47%脂肪，GI 67）和芝士披萨（36%脂肪，GI 60）。高升糖负荷的碳水化合物经常引发一个破坏性循环：胰岛素诱导的低血糖（低血糖症），随后是多食症（强烈的饥饿感和暴饮暴食），在此过程中，人们倾向于更多地摄入高升糖指数的碳水化合物。这些食物中能量密集的脂肪因此与促进胰岛素抵抗的精制糖和淀粉同时被摄入。
生长因子：高水平胰岛素如何影响细胞生长
慢性高胰岛素血症的代谢后果远远超出了血糖控制的范畴。胰岛素是一种公认的促进生长的激素，越来越多的证据表明，高水平的胰岛素会以有利于不受控制的组织生长的方式改变多个内分泌通路。
胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 是几乎身体所有组织的强效生长因子。在血液中，大多数 IGF-1 与称为IGF结合蛋白的蛋白质结合，这些蛋白质控制有多少“游离”（具有生物活性）的 IGF-1 可用。其中最重要的是IGFBP-1。慢性高胰岛素血症——如青少年肥胖中所见——会持续抑制肝脏产生 IGFBP-1，从而增加游离 IGF-1 的水平。
胰岛素和 IGFBP-1 水平在一天中呈反比变化：当胰岛素水平高时，IGFBP-1 下降，游离 IGF-1 上升。这种抑制作用在胰岛素水平超过70–90 皮摩尔/升 (pmol/L)时达到最大——这是典型的高碳水化合物餐后很容易达到的水平。此外，升高的游离 IGF-1 会反馈减少生长激素的分泌，进而降低IGFBP-3（另一种结合蛋白）的水平。因此，胰岛素水平的急性和慢性升高都会导致游离 IGF-1 增加和 IGFBP-3 水平降低。
这很重要，因为 IGFBP-3 不仅仅是一种被动的载体蛋白。它本身就是一种生长抑制因子，即使在缺乏 IGF-1 受体的细胞中也是如此。当 IGFBP-3 水平下降时，细胞失去了对增殖的重要刹车。由于精制糖和淀粉的摄入促进了急性和慢性高胰岛素血症，这些常见食物有可能升高游离 IGF-1 并降低 IGFBP-3，从而刺激全身各种组织的生长。
视黄酸连接：缺失的一环
胰岛素介导的 IGFBP-3 减少可能通过另一条通路促进不受控制的组织生长：身体的视黄酸信号系统。视黄酸是维生素 A 的天然和合成类似物，它们抑制细胞增殖并促进细胞凋亡（程序性细胞死亡）。身体天然的视黄酸——全反式维甲酸和9-顺式维甲酸——通过与两类核受体结合来发挥作用：视黄酸受体 (RARs) 和视黄酸 X 受体 (RXRs)。这些受体通过形成 RAR/RXR 异二聚体或 RXR/RXR 同二聚体，附着在靶基因启动子区域的特定 DNA 反应元件上，从而激活基因转录。这些基因的功能是限制许多细胞类型的生长。
这里连接变得有趣：IGFBP-3 本身是 RXRα 受体的一种配体（结合分子），它增强 RXR/RXR 同二聚体介导的信号传导。在基因敲除啮齿动物的研究表明，RXRα 基因对于内源性视黄酸配体的作用至关重要。RXRα 激动剂和 IGFBP-3 在许多细胞系中都具有生长抑制作用。重要的是，RXRα 是上皮组织中的主要 RXR 受体——上皮组织覆盖全身表面，从皮肤到内部器官。
因此，当高胰岛素血症导致血浆 IGFBP-3 水平下降时，身体失去了视黄酸信号通路的关键激活剂。这可能会减少通常由内源性视黄酸开启的抗增殖基因的转录——移除对细胞生长的关键安全刹车。这种机制可能有助于解释为什么涉及不受控制组织生长的状况（如上皮癌、皮赘和黑棘皮病）与胰岛素抵抗有关。
扩展 X综合征的定义
该论文将这些激素变化综合为一个统一的模型。高胰岛素血症提高了血清中游离 IGF-1 和雄激素（男性型激素）的浓度，同时降低了IGFBP-3 和性激素结合球蛋白 (SHBG)——这种蛋白质通常结合并使血液中的雄激素失活。当 SHBG 水平低时，更多的雄激素处于游离和活性状态。
- 痤疮——由雄激素和 IGF-1 对皮脂腺的影响驱动
- 月经初潮提前（女孩青春期 onset 更早）
- 某些上皮细胞癌——特别是乳腺癌、结肠癌和前列腺癌
- 身高增加（成年人平均身高增长的趋势）
- 近视（近视眼）
- 皮肤乳头状瘤（皮赘）
- 黑棘皮病（皮肤变暗、增厚斑块，通常在颈部或腋下）
- 多囊卵巢综合征（PCOS）——一种影响育龄女性的激素紊乱
- 男性头顶脱发（男性型脱发）
由于这些疾病至少部分由胰岛素改变的激素通路驱动，作者认为它们应归类为X综合征的疾病。该模型被描绘为一个级联反应：胰岛素抵抗 → 代偿性高胰岛素血症 → 游离IGF-1和雄激素升高，IGFBP-3和SHBG降低 → 多种组织中增强且不受调控的组织生长 → 上述各种临床表现。
这对患者意味着什么
对于患者而言，这项研究传递了一个强有力的信息：您食用的碳水化合物类型至关重要，这不仅关乎体重和血糖，还关乎全身的激素平衡和组织健康。 标准美式饮食中，超过三分之一的热量来自高升糖负荷的糖类和精制谷物，这导致胰岛素水平长期升高。在数月甚至数年间，这会创造一个促进皮肤、毛囊、卵巢、眼睛和结肠内膜等不同组织生长和炎症的激素环境。
这篇论文也对医生如何看待那些主诉看似无关的患者产生了影响。患有痤疮的青少年、患有PCOS和皮赘的女性、患有早期头顶脱发的男性，以及有前列腺癌或乳腺癌家族史的患者，可能都共享一个共同的潜在代谢驱动因素：高胰岛素血症。认识到这些疾病属于X综合征家族，为针对根本原因的饮食干预打开了大门，而不仅仅是孤立地治疗每个症状。
研究局限性
重要的是要理解这篇论文能证明什么和不能证明什么。它是一篇假设/综述论文，而非临床试验。它所依据的证据包括流行病学趋势、机制研究和动物实验，但它本身并未在患者中测试干预措施。高胰岛素血症与近视或身高增加等疾病之间的联系是合理的且具有生物学基础，但尚未有直接的人体干预试验证明降低胰岛素水平可以逆转或预防这些疾病。长期趋势数据（例如200年来糖消费的上升）是相关性的，并可能受到许多混杂因素的影响。遗传易感性也起着作用；并非所有食用高升糖负荷饮食的人都会发展为胰岛素抵抗或相关的疾病。
给患者的实用建议
根据这篇论文提供的证据，患者可以采取以下几个可操作的步骤：
- 选择低升糖负荷的碳水化合物。 优先选择每份升糖负荷低于10的食物，如扁豆、芸豆、苹果、梨、桃子、樱桃和花生，而不是精制食品，如玉米片、米饼、白面包和甜甜圈，它们的升糖负荷可能高达35–97。
- 警惕那些实际上可以食用的高升糖指数食物。 胡萝卜的升糖指数（GI）很高（71），但升糖负荷非常低（7.2），因为它们含有的碳水化合物相对较少。升糖负荷比单独的升糖指数更重要。
- 限制高果糖玉米糖浆和使用HFCS 42或HFCS 55加工的食品。 美国未结合果糖的消费量在1970年至2000年间增加了4,800%，即使是中等摄入量（占总能量的17%）也会升高血脂并恶化胰岛素敏感性。
- 增加纤维摄入。 20世纪期间，平均纤维消费量下降了17.9%。完整、未加工的植物性食物是最佳来源。
- 理解脂肪本身并非敌人。 研究表明，含有高达83%脂肪的等热量饮食并未导致胰岛素抵抗。问题出现在高脂食物与高升糖精制碳水化合物（甜甜圈、披萨、薯片）结合食用时，以及总热量摄入过量时。
- 打破低血糖-多食循环。 高升糖餐食会导致血糖飙升随后骤降，从而引发强烈的饥饿感和对更多高升糖食物的渴望。选择较低升糖的餐食有助于稳定血糖和食欲。
- 如果您患有扩展版X综合征列表中的疾病——痤疮、PCOS、皮赘、黑棘皮病或早期脱发——请与您的医生讨论检查胰岛素抵抗标志物，而不仅仅是空腹血糖。黑棘皮病和皮赘等状况是可能表明值得解决的代谢问题的可见迹象。
常见问题
什么是代偿性高胰岛素血症？
当组织对胰岛素的信号产生抵抗时，胰腺会分泌额外的胰岛素以迫使葡萄糖进入细胞，从而保持血糖正常。这种升高的胰岛素状态被称为代偿性高胰岛素血症。它是X综合征 underlying 的根本代谢紊乱，并可能驱动肥胖、糖尿病和心脏病之外的许多健康问题。
除了经典的X综合征簇之外，还有哪些常见状况可能与胰岛素抵抗有关？
扩展列表包括痤疮、女孩性早熟、近视、皮赘、黑棘皮病、多囊卵巢综合征、男性型脱发、某些癌症（乳腺癌、结肠癌、前列腺癌）以及成年身高增加。这些状况被认为是由高胰岛素水平改变生长相关激素所致。
食用高升糖指数食物如何影响胰岛素和健康？
高升糖指数食物会导致血糖和胰岛素迅速升高，随后出现游离脂肪酸反弹和极低密度脂蛋白（VLDL）增加。长此以往，这会促进胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。反复食用此类餐食会使全天胰岛素水平持续升高，可能刺激组织生长并导致多种状况。
即使果糖的升糖指数较低，它是否仍然有害？
是的。虽然纯果糖的升糖指数较低，但高果糖玉米糖浆将果糖与葡萄糖结合，会产生较高的血糖反应。即使在中等摄入量下，果糖也可能导致胰岛素抵抗并升高血液脂肪。它还会促使肝脏转向脂肪储存，从而加重胰岛素抵抗。
膳食脂肪会导致胰岛素抵抗吗？
不会，在热量相等的条件下，仅摄入脂肪并不会导致胰岛素抵抗。在一项金标准研究中，高达83%脂肪含量的饮食并未直接导致胰岛素抵抗；只有过度进食及其导致的肥胖才会引起。然而，许多高脂加工食品也含有高升糖指数的碳水化合物，两者结合是有害的。
哪些实用的饮食改变有助于减少胰岛素抵抗？
选择低血糖负荷的碳水化合物，如扁豆、豆类、苹果和樱桃，并注意胡萝卜虽然升糖指数高但血糖负荷低。限制高果糖玉米糖浆和加工食品的摄入，增加膳食纤维摄入量，并记住脂肪本身并非敌人。稳定血糖有助于控制食欲。
将胰岛素抵抗与多种状况联系起来的这项研究存在哪些局限性？
这是一篇假设/综述文章，而非临床试验。证据包括流行病学趋势和动物研究，但缺乏显示降低胰岛素能逆转近视或身高等状况的直接人体试验。长期趋势是相关性的，且遗传易感性意味着并非所有食用高升糖指数饮食的人都会发展为胰岛素抵抗。
我是否应该就我的多囊卵巢综合征、皮赘或痤疮是否由胰岛素抵抗引起寻求第二诊疗意见？
根据扩展的代谢综合征模型，胰岛素抵抗和身体代偿性的胰岛素升高可能导致痤疮、多囊卵巢综合征、皮赘、男性型脱发和某些癌症。这些联系的证据主要是机制性和观察性的，而非来自临床试验。如果您患有其中一种状况，寻求第二诊疗意见可以帮助确定检查胰岛素抵抗标志物或尝试通过饮食改变来降低胰岛素对您是否有益。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Comparative Biochemistry and Physiology Part A 136 (2003) 95–112
Authors: Loren Cordain, Michael R. Eades, Mary D. Eades
Journal: Comparative Biochemistry and Physiology Part A 136 (2003) 95–112
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. This paper is part of a collection of interdisciplinary, peer-reviewed articles under the theme: "Origin and Diversity of Human Physiological Adaptability." The original text was truncated in the version provided, so some content beyond the abstract's condition list (e.g., detailed discussion of individual conditions) was not available for this translation.
