目录
- 要点
- 引言：为何这场争论至关重要
- 胆固醇假说的简史
- 安塞尔·基斯的七国研究与低脂运动
- 弗雷明汉心脏研究：令人不安的发现
- MRFIT：最大规模胆固醇试验未报告的失败
- 冠心病初级预防试验与NIH共识
- 相对风险与绝对风险：数字的真实含义
- MONICA项目：全球现实检验
- 关联、危险因素与压力：什么才是关键？
- 临床意义与患者建议
- 局限性与背景
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 在弗雷明汉研究中，一半的心脏病发作发生在胆固醇水平正常或偏低的人群中，而胆固醇水平的下降与更高的死亡率相关。
- 涵盖21个国家、历时10年的MONICA项目发现，脂肪摄入量或胆固醇水平与心脏性死亡率之间无相关性。
- 在MRFIT试验中，积极的饮食和生活方式改变并未显著降低总死亡率，反而出血性卒中、癌症、自杀和事故有所增加。
- CPPT降胆固醇试验显示相对风险降低，但无总生存期获益；绝对风险降低仅为1.4%，意味着需要治疗的人数为71人。
- 压力可能促进炎症、凝血和心肌损伤，A型性格作为危险因素与高胆固醇、高血压和吸烟同样重要。
引言：为何这场争论至关重要
文章以哲学家亚瑟·叔本华的一句名言开篇：“所有真理都要经过三个阶段。首先，它被嘲笑；其次，它遭到激烈反对；最后，它被视为不证自明的真理。” 作者保罗·J·罗施博士是纽约医学院医学和精神病学教授，同时也是美国压力研究所主席。他认为，心脏病的胆固醇理论正经历后两个阶段。他辩称，胆固醇运动对公共健康、生活质量、经济和医学研究造成了不可估量的伤害，公共卫生官员、医生和患者有权了解他所称的该运动“误导、恶意且有害”的证据。
这是一种强烈的观点。但这篇文章并非随意的博客帖子。它是一篇同行评审的受邀文章，发表在主流心血管期刊上。它挑战了根深蒂固的医学教条。理解这一挑战背后的论点和证据，可以帮助患者就自身的心脏健康、胆固醇水平和压力提出更好的问题。
胆固醇假说的简史
故事始于1856年，德国病理学家鲁道夫·魏尔啸首次描述了人类粥样斑块中存在胆固醇——即动脉内壁积聚的脂肪性硬化斑块。魏尔啸将这一过程称为变形性内膜炎，强调这是一种损伤动脉内膜（内皮）的炎症过程。他写道，该过程“源于对组织的刺激，激发其新的形成性作用”，因此应归属于炎症的概念。
几十年后，著名加拿大医生威廉·奥斯勒爵士也将动脉粥样硬化归因于“生活的正常磨损、急性感染、中毒（包括吸烟、糖尿病、肥胖）以及那些使血压持续升高的各种情况组合”。请注意奥斯勒列表中缺失的内容：高脂食物和胆固醇。
这种情况在20世纪初的一系列动物实验后发生了改变。1909年，一位名叫伊格纳托夫斯基的研究人员给兔子喂食大量肉类、鸡蛋和牛奶。他报告称，这导致兔子动脉出现宏观（肉眼可见）病变，类似于人类的动脉粥样硬化。次年，温道斯显示，与正常动脉壁相比，这些内膜沉积物含有六倍量的游离胆固醇和二十倍量的酯化胆固醇。
随后是安尼奇科夫，他在1913年证明，给兔子喂食从蛋黄中提纯的胆固醇长达两个月或更久，也能产生相同的血管病变。最早的富含脂肪的病变出现在主动脉弓，然后向下扩散。但使用兔子作为人类心脏病模型存在重大缺陷。兔子并不自然食用肉类或鸡蛋。更重要的是，兔子体内的沉积物缺乏人类阻塞性动脉粥样硬化斑块特征性的微观炎症特征。此外，在其他实验动物中重现粥样斑块的尝试完全失败。
还有一个概念性问题：胆固醇是一种大分子惰性物质。很难理解它如何能挤入冠状动脉内壁并引起炎症。正如魏尔啸最初强调的那样，作者指出，人类动脉粥样硬化斑块是对炎症的反应——而非通常声称的胆固醇简单沉积。
安塞尔·基斯的七国研究与低脂运动
起初，美国很少有医生或研究人员了解安尼奇科夫或其关于增加胆固醇摄入会提高血液胆固醇、进而导致动脉粥样硬化的假说。也没有多少人感兴趣。在20世纪20年代之前，心脏病在美国所有死亡原因中占比不到10%。但到20世纪50年代，这一比例已激增至30%以上。显然情况发生了变化，安塞尔·基斯是一位生理学家，他于1951年在罗马主持了联合国粮农组织的第一次会议，他对中年男性心脏病发作率上升感到好奇。
基斯访问了意大利那不勒斯，证实60岁以下几乎没有任何冠状动脉性心脏病患者，除了一个每天吃肉的小规模富裕阶层。普通人群每周仅吃一次或更少次数的肉类，主要依靠面食、水果和蔬菜生活。他还发现，除上层阶级外，平均胆固醇水平较低。他得出结论：高脂饮食、血清胆固醇与冠状动脉性心脏病之间存在关联——正如安尼奇科夫所提出的那样。
随后，基斯发起了著名的七国研究，追踪了七个国家的健康中年男性。他报告称，饱和脂肪摄入量、血清胆固醇与冠心病死亡人数之间存在显著的直线关系。在芬兰东部，血清胆固醇平均超过260 mg/dL，在10年期间每1,000名男性中有约70例致命性心脏病发作。相比之下，日本的此类死亡人数不到5人，平均胆固醇约为160 mg/dL。芬兰男性的饱和脂肪贡献了每日总热量的20%以上——几乎是日本男性（2.5%）的十倍。基斯得出结论：致命性心脏病发作的风险与血液胆固醇水平成正比，而后者又与饱和脂肪摄入量成正比。
但存在一个严重问题：基斯拥有来自22个国家的数据，却仅在分析中纳入了7个。怀疑者指责他“挑拣”国家以证明其理论。后来审查了2,000多篇关于膳食胆固醇与健康参考文献的统计学家拉塞尔·H·史密斯写道，七国研究中的膳食评估方法“在不同队列间高度不一致且完全可疑”。史密斯称，“几乎难以想象七国研究是以如此缺乏科学严谨性的方式进行的”，并指出所报告的饮食与冠心病关系“无法被客观和批判性的科学家认真对待。”
甚至在基斯因研究而闻名多年后，他自己也承认，“食物中的胆固醇与血液中的胆固醇之间没有任何联系。我们一直都知道这一点。除非你恰好是鸡或兔子，否则饮食中的胆固醇根本无关紧要。”这一承认是在一项实验之后做出的，在该实验中，他让中年男性摄入极高胆固醇的饮食，发现他们的血液胆固醇水平与摄入量不到一半的对照组没有差异。
弗雷明汉心脏研究：令人不安的发现
弗雷明汉项目始于1950年，由位于马萨诸塞州弗雷明汉的国家卫生研究院（NIH）发起。它仍然是心脏病研究中最具影响力的流行病学研究之一。该研究据称提供了高胆固醇人群更可能发生心脏病发作、且吸烟和高血压也会增加风险的首个“确凿证据”。但作者认为，弗雷明汉数据的支持程度远不如通常声称的那样。
威廉·凯内尔（William Kannel）在20世纪60年代担任弗雷明汉研究（Framingham Study）的主任，他曾告诉媒体，弗雷明汉研究基本上证明了胆固醇是冠状动脉性心脏病（CHD）的有力预测指标。然而，研究数据显示，一半的心脏病发作发生在胆固醇水平正常甚至偏低的人群中。20世纪50年代进行的一项饮食分析发现，弗雷明汉参与者的胆固醇水平差异很大，研究人员得出结论：“某种因素解释了这种个体间差异，但它不是饮食。”这一发现从未发表。
后来的分析使胆固醇假说更加难以自圆其说。报告指出，在研究的前14年间胆固醇水平下降与随后18年死亡率上升之间存在直接关联。1987年的一项30年随访声明称，“最重要的总体发现是总胆固醇作为老年人冠状动脉性心脏病风险因素的出现”——但未提供任何数据支持这一说法。事实上，对于47岁以上的男性，低胆固醇者的死亡率高于高胆固醇者。此外，在30年间胆固醇自发下降的男性比胆固醇上升的男性面临更大的心脏病死亡风险。研究发现，“胆固醇每下降1%，冠状动脉和总死亡率就增加11%。”
尽管如此，该研究被引用在美国心脏协会（American Heart Association）与国立卫生研究院（NIH）联合出版的《胆固醇事实》（The Cholesterol Facts）中，作为证明胆固醇每降低1%，冠状动脉性心脏病风险就降低2%的证据。在1992年发表于《内科学档案》（Archives of Internal Medicine）的一篇文章中，时任弗雷明汉研究主任的威廉·卡塞利博士（Dr. William Castelli）写道：“在马萨诸塞州弗雷明汉，一个人摄入的饱和脂肪越多，摄入的胆固醇越多，摄入的热量越多，其血清胆固醇水平就越低。”这一惊人的陈述直接与胆固醇宣传所讲述的故事相矛盾。
MRFIT：最大规模胆固醇试验未报告的失败
MRFIT（多重风险因素干预试验）是利用弗雷明汉风险因素证明饮食、胆固醇与心脏病之间联系的最大且最严肃的尝试。1973年至1976年间，研究人员筛查了超过35万名被视为高风险的男性，这些人的高胆固醇、高血压和吸烟状况使其处于高风险状态。从这些人中，他们选择了12,866名年龄在35至57岁之间、无心脏病病史或证据的健康男性。这些男性被随机分配至干预组或接受常规护理的对照组。
干预组接受了积极治疗：胆固醇摄入量减少42%，饱和脂肪摄入量减少28%，总热量摄入减少21%。高血压通过药物治疗得到控制，吸烟也被限制。十年后，遵守饮食脂肪限制的男性其冠状动脉性心脏病死亡率略有降低。但这种微小的益处远远被显著增加的总死亡率所抵消，特别是出血性中风、癌症、自杀、事故和暴力导致的死亡。干预组——即使合并了高血压和吸烟等额外风险因素也已减少——其死亡率与常规护理对照组相比无显著差异。接受利尿剂（当时一种常见的降压药）治疗的高血压患者死亡率最高。
发表的报告使用了一张图表（图1）强调了胆固醇与死亡率之间的关系，该图表显示相对风险呈平滑上升趋势。但作者指出，该图表旨在暗示因果关系，但未提供绝对风险的数据。负面发现——总死亡人数增加、无生存获益——未受到足够重视。
冠状动脉初级预防试验与NIH共识
下一个重大事件发生在1984年，即脂质研究诊所的冠状动脉初级预防试验（CPPT）。该试验包括35至59岁胆固醇水平极高的人群。他们被置于低胆固醇、低饱和脂肪饮食下，然后分为两组：一组服用考来烯胺（cholestyramine），这是一种降低胆固醇的胆汁酸结合树脂；另一组服用安慰剂。据称，该研究表明，考来烯胺可能使所有高胆固醇男性中一半人的主要冠状动脉事件减少。
基于此，1984年国立卫生研究院（NIH）降低血液胆固醇以预防心脏病共识会议宣布，降低血液胆固醇应成为每个人的公共卫生目标。其主要结论发表在《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）上，指出：“已有确凿证据表明，降低确实升高的血液胆固醇水平（具体而言，低密度[LDL]胆固醇的血液水平）将减少由冠状动脉性心脏病引起的心脏病发作风险。”NIH还创建了国家胆固醇教育计划，教导医生和患者如何诊断和治疗高胆固醇。医生收到了描述降脂药物优势、低脂饮食益处、用人造黄油替代黄油的必要性以及定期为所有人测量胆固醇的必要性的手册。
但该试验存在严重缺陷。首先，许多男性几乎立即停止服用考来烯胺，很少有人能耐受每天24克的完整剂量。虽然心脏病发作死亡人数减少，但总死亡率没有下降，特别是事故、他杀、自杀和癌症导致的死亡。其次，该试验仅包括35至59岁胆固醇水平极高的人群。没有证据表明降低女性或胆固醇不高的男性的胆固醇会带来任何益处或安全。第三，正如范德堡大学（Vanderbilt）生物化学教授、早期弗雷明汉研究人员乔治·曼恩（George Mann）愤怒地指出的那样：“他们举行了多次新闻发布会，吹嘘这一灾难性的突破，研究主任声称这表明降低胆固醇可降低冠状动脉疾病的频率。他们操纵了数据或得出了错误的结论……NIH的管理者用麦迪逊大道的炒作来推销这个失败的试验，就像媒体人员推销腋下除臭剂一样。”
媒体的轰炸规模巨大。一家心脏病学期刊的头条文章标题为“脂质假说已得到证实”，《Postgraduate Medicine》杂志的封面宣称“冠状动脉疾病预防：抗胆固醇布丁的证据”。
相对风险与绝对风险：数字的真正含义
CPPT还引入了一种统计技巧，作者称该技巧至今仍在广泛使用。如文章图2所示，降低LDL胆固醇被声称能大幅降低冠状动脉疾病风险。但这些益处是以相对风险而非绝对风险来表述的。相对风险听起来令人印象深刻，因为它使用比率比较两组中事件发生的百分比。绝对风险使用原始数字——即组间的实际差异。
作者给出了一个使用statin的清晰例子。一项研究可能显示，在五年内，服用statin的患者比服用安慰剂的患者心脏病发作少34%。这听起来很棒。但看看原始数据：服用statin的患者中有2.7%发生了心脏病发作，而安慰剂组为4.1%。绝对风险降低仅为1.4%。换句话说，如果71人每天服用statin并持续五年，它将防止一人发生心脏病发作——但你不知道那个人是否就是你。这被称为需治疗人数（NNT）为71。
作者强调，绝对风险降低和NNT数据在广告中甚至在许多医患对话中都很少提供。statin广告总是提及降低风险，而不明确指出这是相对风险。在一些国家，法律要求免责声明，声明该药物尚未被证明能预防心脏病发作。
MONICA项目：全球现实检验
2000年，世界卫生组织（WHO）发布了MONICA（心血管疾病趋势和决定因素监测）的结果，这是一项涵盖21个国家、历时10年的大规模心血管流行病学研究。结果未能发现心脏病发作与脂肪摄入或胆固醇水平之间的任何相关性或联系。这对胆固醇假说是一个重大打击。
数据令人震惊：
- 在饱和脂肪消费量排名前八的所有国家，其心脏死亡率实际上都低于消费量最低的八个国家。
- 法国的饱和脂肪消费量是阿塞拜疆的三倍，但心脏病死亡率仅为后者的八分之一。
- 芬兰的心脏病死亡率是瑞士的四倍，尽管两国的脂肪摄入量完全相同。
- 在MONICA数据中，经典的Framingham危险因素——胆固醇、吸烟和高血压——与心脏死亡之间也没有相关性。
作者指出，这些发现从未得到胆固醇支持者的充分解释。
关联、危险因素与压力：什么才是关键？
作者列出了许多所谓的心肌梗死危险因素：耳垂深褶、老年环（角膜周围的灰色环）、过早白发或头顶脱发、颈动脉和外周血管疾病、居住在格拉斯哥或东芬兰、高饱和脂肪饮食、糖尿病、腹部肥胖、血红蛋白升高、维生素D过量，以及铜、镁或硒缺乏。但这些仅仅是标志物——它们仅显示与心肌梗死存在某种统计学关联。在许多情况下，它们仅仅反映了共同的遗传易感性。消除或纠正这些标志物并不能降低心脏病死亡率。作者认为，正如MRFIT研究所证实的那样，胆固醇、高血压和吸烟等标准Framingham危险因素也是如此。
作者明确指出：冠心病没有单一病因。冠状动脉粥样硬化是一种多因素疾病，最可能是由亚临床（低水平）炎症引起的，而该炎症可由多种因素导致，包括慢性感染、同型半胱氨酸、凝血倾向增加以及其他刺激物。压力是其中许多因素的常见共同点。根据文章所述，压力可以：
- 增加同型半胱氨酸、C反应蛋白和纤维蛋白原——所有这些都会促进炎症或凝血
- 导致冠状动脉收缩、痉挛，并增加血小板粘附性和聚集性，从而有利于血栓的形成
- 导致内脏脂肪堆积增加，进而引起胰岛素抵抗、糖尿病、甘油三酯升高及其他代谢综合征表现
- 通过心室神经末梢儿茶酚胺分泌增加，在冠状动脉无阻塞的情况下产生心肌坏死（心肌细胞死亡）
抑郁、焦虑、愤怒、敌意、重大生活事件以及尤其是工作压力，均已在科学研究中与冠状动脉事件和死亡率的增加相关联。作者指出，A型性格——一种紧迫、竞争和敌意的行为模式——作为心肌梗死的“危险因素”，其重要性不亚于胆固醇升高、高血压和吸烟。他还指出，压力对胆固醇的升高作用远大于膳食脂肪摄入，且压力也会导致吸烟和高血压。与胆固醇理论相反，一些研究表明，减少易患冠心病的A型性格、抑郁、敌意和愤怒有助于降低心脏发病率和死亡率。
临床意义与患者建议
这对患者意味着什么？基于作者的论点，如果医生告诉你胆固醇 alone 是敌人，只需服用他汀类药物或减少脂肪摄入就能解决你的心脏病风险，你应该非常谨慎。全貌要复杂得多。如果压力是炎症和心脏病的主要驱动因素，那么减轻慢性压力可能与降低胆固醇同样重要。
以下是一些与文章主旨一致的实际建议：
- 不要忽视压力。慢性压力、工作压力、焦虑、愤怒和抑郁不是“次要”危险因素。它们通过真实的生物学途径影响你的心脏——包括炎症、凝血、血管痉挛等。
- 向医生询问绝对数值。不要问“这种他汀类药物能将我的风险降低多少？”，而要问“如果不服用它，我发生心肌梗死的绝对风险是多少？服用后的绝对风险又是多少？”以及“需要多少人服用这种药物才能预防一例心肌梗死？”
- 对单一变量解决方案保持怀疑态度。心脏病是多因素的。不要执着于单一数字，而忽视压力、睡眠、人际关系以及其他身心健康方面。
- 将压力管理视为心脏治疗的一部分。正念、认知行为疗法、运动、社会联系以及（在适当情况下）专业咨询等技术可能降低心脏风险。
- 在与医生沟通之前不要更改药物。尽管本文提出了批评，但许多心脏病学家仍然认为降胆固醇药物对高危患者有益。本文的目的是提供信息，而非提供个体医疗建议。始终与您的医疗保健提供者讨论重大的药物决策。
局限性与背景
重要的是要理解，本文是一篇有争议的受邀评论文章，而非新的临床试验。它代表了保罗·J·罗施（Paul J. Rosch）博士的观点，他长期以来一直是胆固醇假说的批评者以及压力研究的倡导者。许多心脏病学家、血脂专家以及公共卫生组织对他的结论持强烈反对意见。目前大多数指南仍然认为，升高的LDL胆固醇是心脏疾病的主要可改变危险因素，而他汀类药物可以降低特定高危人群的心血管事件风险。作者进一步指出，纠正标准的Framingham危险因素（胆固醇、高血压和吸烟）并不能降低心脏病死亡率，并以MRFIT研究作为其证据。
此外，本文发表于2008年。此后，胆固醇科学已有所发展，作者的一些具体论点（例如使用较旧的试验数据）可能会受到质疑。然而，他关于原始胆固醇研究弱点、相对风险误导性以及压力重要性的核心观点仍然是科学界持续讨论的一部分。患者应将本文视为对传统观念的挑战，而非放弃胆固醇管理的决定性理由。
常见问题
胆固醇真的会导致心脏疾病吗？
本文认为，尚未证实胆固醇会导致冠状动脉性心脏病。它指出，在Framingham研究中，一半的心脏病发作发生在胆固醇正常或偏低的人群中；而MONICA项目发现，在21个国家中，脂肪摄入量或胆固醇水平与心脏病发作率之间没有相关性。
绝对风险和相对风险有什么区别？
相对风险使用比率比较两组之间的事件发生率，这听起来可能很大。绝对风险使用原始数字。例如，他汀类药物可能被宣称可将心脏病发作减少34%，但绝对减少幅度是从4.1%降至2.7%，这意味着需要71人每天服药五年才能预防一次发作。
MRFIT试验究竟发现了什么？
MRFIT 筛查了 350,000 名男性，并筛选出 12,866 名高风险者。干预组减少膳食脂肪、胆固醇和热量摄入，并接受高血压治疗和戒烟干预。十年后，与常规护理相比，全因死亡率无显著差异，而出血性脑卒中、癌症、自杀和暴力导致的死亡率有所上升。
压力真的会影响我的心脏吗？
是的，根据本文的观点。压力会增加同型半胱氨酸、C反应蛋白和纤维蛋白原，从而促进炎症和凝血。它可导致冠状动脉血管收缩、痉挛以及血小板聚集，增加内脏脂肪，甚至产生心肌坏死。A型性格被描述为与高胆固醇、高血压或吸烟同样重要的危险因素。
我应该停止服用降胆固醇药物吗？
不应该。本文是一篇评论文章，并非个人医疗建议。许多心脏病学家仍然认为降胆固醇药物对高危患者有益。在未经与您的医疗保健提供者讨论之前，请勿更改任何药物，他们可以根据您的个人风险和治疗方案进行评估。
为什么七国研究受到批评？
七国研究声称饱和脂肪、胆固醇与心脏病死亡之间存在直线关系。然而，其作者安塞尔·基斯（Ancel Keys）拥有来自22个国家的数据，却只纳入了7个，因此被指责为“挑樱桃”式选择数据。一位统计学家指出，其饮食评估方法高度不一致且完全可疑，而Keys后来承认，除非你是鸡或兔子，否则饮食胆固醇并不重要。
如果我的医生说我的高胆固醇需要服用他汀类药物，而压力可能是心脏疾病的真正驱动因素，我是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见可以帮助您权衡医生推荐背后的证据。本文认为，胆固醇在心脏疾病中的作用尚未得到证实，并引用了其中一半心脏病发作发生在胆固醇正常人群中的研究，以及积极降低胆固醇并未降低总死亡率的研究。它强调压力是一个重要的危险因素。第二诊疗意见可以澄清您的绝对风险，并确定压力管理是否与药物治疗同样重要。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Cholesterol does not cause coronary heart disease in contrast to stress
Author: Paul J. Rosch, MD — Department of Medicine and Psychiatry, New York Medical College, Valhalla, New York, USA, and The American Institute of Stress, Yonkers, New York, USA
Journal: Scandinavian Cardiovascular Journal, 2008, Vol. 42, No. 4, pages 244–249. DOI: 10.1080/14017430801993701
这篇患者友好的文章基于发表在医学期刊上的同行评审研究编写而成。其目的是使原始研究对患者和公众易于理解。请务必与您的医疗保健提供者讨论您个人的心脏疾病风险和治疗方案。
