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结合MRI靶向与标准活检方法可改善前列腺癌诊断：来自2,103名男性的启示

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Original medical illustration for: Combining MRI-Targeted and Standard Biopsy Methods Improves Prostate Cancer Diagnosis: What 2,103 Men Can Teach Us

目录

要点

  • 在对2,103名患有MRI可见病变的男性的研究中，联合活检比单独的MRI靶向或系统性活检发现了更多的前列腺癌。
  • 在系统性活检基础上增加MRI靶向活检，额外检测出208例癌症，其中包括59例临床显著性癌症（3级或更高）。
  • 单独的MRI靶向活检漏诊了8.8%的临床显著性癌症，因此当存在可见病变时，不应省略系统性活检。
  • 在手术前，联合活检将升级至3级或以上的比例降低至3.5%，而单独使用系统性活检的这一比例为16.8%。
  • 该研究仅包括患有MRI可见病变的男性；结果可能不适用于没有此类病变的男性。

这项研究为何重要

前列腺癌并非单一疾病。某些前列腺癌生长极其缓慢，在男性的一生中可能永远不会造成危害；而另一些则具有侵袭性，可能致命。这种从惰性到致命的行为差异使得准确诊断至关重要。大型临床试验表明，低级别前列腺癌（分级组1，也称为Gleason评分3+3=6）发生癌症特异性死亡的风险非常低。相比之下，分级组3至5的癌症具有显著更高的转移潜能（扩散到身体其他部位的能力），导致了美国2019年预计的31,620例前列腺癌死亡中的大部分。

不同前列腺癌致命程度的这种差异凸显了一个核心挑战：我们如何准确确定哪些男性患有无害疾病，哪些患有危险疾病？这一问题的答案对治疗决策具有深远影响。

数十年来，诊断前列腺癌的标准方法是经直肠超声引导的12针系统性活检。在该程序中，医生利用超声成像引导针头，从前列腺精心划定的区域采集12个组织样本。“系统性”一词是关键——样本以网格状模式采集，以覆盖整个腺体，而不是因为医生看到了需要靶向的可疑病灶。

在大多数其他类型的癌症中，活检针对的是医生在影像学检查中能看到或在体格检查中能摸到的异常。但在系统性前列腺活检中，不存在这种靶向操作。活检针以某种程度“盲目”地采样前列腺，依靠间距而非视觉来寻找癌症。毫不奇怪，这种方法存在显著局限性。它可能遗漏存在的癌症，也可能低估所发现癌症的侵袭性。

这种诊断不准确性带来了严重后果。在根治性前列腺切除术（完全切除前列腺）后，癌症诊断升级或降级很常见。一个令人不安的后果是过度治疗：患有低级别、生长缓慢疾病的男性可能接受激进治疗，因为医生担心活检遗漏了危险癌症。研究表明，43%的前列腺切除术是在随后经显微镜检查确认患有惰性（非侵袭性）疾病的男性身上进行的。同样，60%接受根治性治疗（放疗或手术切除前列腺）的男性在术前活检中被发现患有分级组1癌症。在另一方面，当侵袭性疾病被遗漏时，患者面临治疗不足的风险——这可能是一个致命的错误。

了解前列腺活检和癌症分级

在深入研究研究结果之前，了解前列腺癌如何分级会有所帮助。当在显微镜下检查活检样本时，病理学家会分配Gleason评分，范围从6（最低级别癌症）到10（最高级别）。该评分是两个数字之和：最常见癌症模式的等级（第一个数字）和检测到的最高等级模式（第二个数字）。

为了使这些评分在临床实践中更有用，医生现在将它们分为分级组1至5：

  • 分级组1（Gleason评分3+3=6）：临床不显著疾病，扩散风险极低
  • 分级组2（Gleason评分3+4=7）：有利中危
  • 分级组3（Gleason评分4+3=7）：不利中危及以上
  • 分级组3至5：被认为具有较高进展风险的临床显著癌症

在本研究中，研究人员将“临床显著癌症”定义为分级组3或更高，尽管他们在整篇论文中也报告了分级组2或更高的检出情况，因为一些医生认为该较低阈值更具临床相关性。

前列腺多参数磁共振成像（MRI）的进步为诊断开辟了新的前沿。医生现在可以在MRI上看到可疑病灶并直接将活检针引导至这些病灶，而不是盲目采样——这种技术称为MRI靶向活检。先前的研究表明，与系统性活检相比，MRI靶向活检以更高的比率检测高级别癌症。然而，关于MRI靶向活检是否应完全取代系统性活检，还是应与系统性活检联合使用，争论一直存在。两个关键争议仍未解决：当存在MRI病灶时，医生是否仍应进行系统性活检？以及患者的既往活检史是否会影响所使用的方法？

研究是如何进行的

Trio研究于2007年在国家癌症研究所（NCI）启动，并持续至2019年1月。它是名为“在侵入性程序中使用追踪设备定位异常”（ClinicalTrials.gov编号，NCT00102544）的更大规模临床试验的子研究。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）等其他资助方资助。

如果成年男性年龄≥18岁且具有升高的血清前列腺特异性抗原（PSA）水平（用于筛查前列腺癌的血液测试）或异常的直肠指检（前列腺的体格检查），则符合资格。符合条件的男性接受前列腺MRI，发现可见病灶并同意活检的男性被纳入研究。排除标准包括既往前列腺癌治疗、无可见MRI病灶或无法进行MRI（原因如体型与MRI设备不兼容、铁磁性金属植入物或幽闭恐惧症）。所有患者均提供书面知情同意。

在研究期间，共有2,732名男性接受了前列腺MRI。其中，2,180名具有MRI可见病灶并在同一临床环境中接受了两种类型的活检。排除77名接受过既往治疗的男性后，最终分析包括2,103名男性。

以下是活检程序的工作方式：

  1. MRI扫描：所有初始扫描均使用3特斯拉MRI（Achieva，Philips）配合经直肠线圈（BPX-30，Medrad，Bayer）进行。对于罕见的禁忌症（如乳胶过敏、肛瘘、活动性痔疮或无直肠），则省略经直肠线圈。每例MRI均由两位经验丰富的泌尿生殖系统放射科专家之一进行阅片，每位专家在解读前列腺MRI方面拥有超过十年的经验。
  2. 病灶评分：MRI病灶被赋予前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）1至5分的评分，分数越高表示临床可疑程度越高。（2015年4月之前，团队使用由NIH开发的5分评分系统，随后转换为PI-RADS评分。）每位患者最多标记5个靶点用于活检。
  3. MRI靶向活检：利用UroNav融合活检系统（Philips）——该设备是通过NIH与Philips之间的合作研发协议开发的——医生将标记的MRI图像叠加到实时超声扫描上。这种融合技术使他们能够精确瞄准MRI可见的病灶。使用端射式经直肠超声探头从每个靶向病灶获取两针活检组织。
  4. 系统活检：在从超声屏幕上移除MRI叠加靶点后，由另一位医师仅凭超声引导进行标准的12针扩展六分体活检。使用标准分段法采集系统活检样本，以获取前列腺六个区域的内侧和外侧样本。

重要的是，解读MRI并分配靶点的放射科医生从未是执行活检的同一个人。如果在进行系统活检期间，医生注意到来自MRI靶向活检的靶向信息（如出血轨迹），则被指示忽略这些信息。活检由泌尿科医生、放射科医生或两者合作完成。

如果患者接受了多次活检，仅将首次联合活检的结果纳入主要活检队列。一位经验丰富的高级泌尿生殖系统病理学家解读了所有活检标本和全切片组织病理学切片（手术切除后前列腺腺体的完整横截面），确保一致且专业的审查。结果报告遵循START（MRI靶向活检研究报告标准）联盟的建议。

主要发现：研究人员发现了什么

在分析的2,103名男性中，通过联合使用两种活检方法，1,312名男性（62.4%）被确诊为前列腺癌。大多数参与者（79.3%）在加入本研究之前曾在外部机构接受过至少一次活检，这意味着大多数男性正在因先前的可疑发现进行评估，或为了澄清不确定的先前活检结果。

研究的主要结局比较了MRI靶向活检与系统活检在不同分级组之间的癌症检出率。差异非常显著：

  • 1级癌症（临床无意义）：MRI靶向活检检出的此类癌症数量显著少于系统活检（P<0.001）。这实际上是好消息——意味着MRI靶向不太可能发现可能导致过度治疗的无害癌症。
  • 3级、4级和5级癌症（临床有意义）：MRI靶向活检检出的此类癌症数量显著多于系统活检（P=0.004，P<0.001和P=0.003，分别）。这意味着MRI靶向在发现最重要的危险癌症方面表现更好。

总体而言，仅系统活检在1,104名男性（52.5%）中检出癌症，而仅MRI靶向活检在1,084名男性（51.5%）中检出癌症。但这项研究的真正价值在于两种方法联合使用时的结果。

联合活检：发现更多癌症，更准确分类癌症

在系统活检基础上增加MRI靶向活检，比单独使用任何一种方法多诊断出208例癌症（9.9%）。在这些新诊断中，59例（28.4%）为临床意义重大的癌症（3级或更高）。换句话说，如果没有MRI靶向，近三分之一的癌症将被漏诊，而这些正是危险的癌症。

联合方法还提高了癌症分级的准确性。在系统活检发现1级（临床无意义）癌症的男性中，根据MRI靶向活检结果，134名男性被升级为2级或更高。这种升级至关重要，因为它改变了他们的风险类别——以及可能的治疗方案——从“观察等待”变为“需要治疗”。同时，MRI靶向活检在系统活检未发现任何癌症的男性中发现了74例新的1级癌症。

总体而言，当添加到系统活检时，MRI靶向活检负责将癌症分类升级为458名患者（21.8%）。这意味着对于超过五分之一的男性，MRI靶向方法提供了关键的额外信息，将其诊断变更为更高危类别。

这里有一个引人注目的发现：联合活检将归类为临床无意义（1级）癌症的男性人数从454人减少到394人——净减少60名患者。这很重要，因为被错误标记为患有“无害”癌症可能导致治疗不足，而被错误标记为患有“侵袭性”癌症则可能导致不必要的手术或放疗。

仅MRI靶向活检的危险盲点

一些专家曾认为仅MRI靶向活检完全可以取代系统活检。这项研究展示了为什么这种做法存在风险。

在联合活检中发现临床意义重大癌症（3级或更高）的466名患者中，仅MRI靶向活检在425名患者（91.2%）中检出了此类癌症。这听起来很棒——但这意味着如果仅进行MRI靶向活检，8.8%的临床意义重大癌症将被漏诊。就绝对数量而言，仅MRI靶向活检未能检出：

  • 在总研究人群中，123名患者（5.8%）患有2级或更高级别的癌症
  • 在总研究人群中，41名患者（1.9%）患有3级或更高级别的癌症

换句话说，如果医生省略了系统性活检，他们将错过将330名患者（15.7%）重新分类为高风险类别的机会。这些男性可能被告知他们的癌症是低风险的，而实际上却是侵袭性的。

有趣的是，情况恰恰相反。在联合活检中发现的466名患有3级或更高级别癌症的患者中，175名（占临床显著性癌症患者的37.6%）仅通过MRI靶向活检被发现，41名（8.8%）仅通过系统性活检被发现（P<0.001）。每种方法都发现了另一种方法遗漏的危险癌症——这正是它们联合使用效果更好的原因。

前列腺切除术亚研究：验证活检的准确性

验证活检准确性的最终测试是在整个前列腺被切除并进行检查时发生的情况。在本研究中，1,312名被诊断患有癌症的患者中有404名（占所有参与者的19.2%）在美国国家癌症研究所接受了根治性前列腺切除术。活检与手术之间的中位时间为98天（四分位距为74至134天）。

研究人员将活检确定的分级组与整体组织病理学分析确定的分级组进行了比较——即对手术切除后切片并 mounted 在载玻片上的整个前列腺腺体进行检查。这种比较揭示了活检错误分类癌症真实侵袭性的频率。

对于临床上最重要的结果——升级为3级或更高级别（意味着活检低估了癌症的风险，认为其比实际风险低）——联合活检方法明显优于其他方法：

  • 联合活检：手术后仅有3.5%的男性被升级为3级或更高级别
  • 仅MRI靶向活检：8.7%的男性被升级为3级或更高级别
  • 仅系统性活检：16.8%的男性被升级为3级或更高级别

这是本研究中最有力的发现之一。当同时使用两种活检方法时，低估癌症严重程度的风险仅为单独使用系统性活检风险的不到四分之一（3.5%对比16.8%）。对于面临是否切除前列腺这一改变生活决定的男性来说，这种准确性是无价的。

前列腺切除术队列的患者人群符合接受前列腺癌手术男性的典型特征：他们的平均年龄为62.0岁，中位PSA为6.9 ng/ml，45.6%的人在MRI上具有PI-RADS评分为5的病变（最可疑类别）。

这对患者意味着什么

本研究提供了强有力的证据，表明对于患有MRI可见前列腺病变的男性，最准确的诊断方法是联合活检——在同一次就诊中同时进行MRI靶向活检和系统性活检。联合方法检测到了更多的总体癌症，发现了更多的临床显著性癌症，并大幅降低了男性被错误告知其癌症为低风险而实际上是高风险的风险。

从患者的角度来看，这意味着：

  • 您需要尽可能准确的分级。活检确定的分级组驱动治疗决策——是选择主动监测、手术、放疗还是局灶治疗。不准确的分级可能导致不必要的激进治疗或危险的欠治疗。
  • 仅MRI靶向活检是不够的。尽管MRI靶向比系统性活检发现了更多的高级别癌症，但它仍然遗漏了8.8%的临床显著性癌症。省略系统性活检将使这些危险肿瘤未被发现。
  • 联合活检不仅仅是为了发现更多的癌症——而是为了发现正确的癌症。联合方法将被评为具有临床不显著性癌症（1级）的男性人数从454人减少到394人，意味着更少的男性被错误地归类为“低风险”类别。
  • 既往活检状态很重要，但并不能消除联合活检的好处。本研究中的大多数男性（79.3%）在进入研究之前已经接受过之前的活检。联合方法仍然在这些男性中发现了重要的额外癌症，表明即使在之前阴性或阳性活检之后，两种方法结合仍提供最完整的画面。

研究局限性

每项研究都有其局限性，这项研究也不例外。患者了解这些注意事项对于正确解读研究结果非常重要。

首先，这是一项在国立癌症研究所（National Cancer Institute）进行的单中心研究，该机构是一家在前列腺磁共振成像和活检方面拥有卓越专业知识的专门研究中心。放射科医生拥有超过十年的经验，且由一位专家病理学家审查每一份标本。在社区医院或经验较少的较小医疗机构中，结果可能会有所不同。专家审查的一致性既是优势（确保准确性），也是局限性（降低了结果的普遍适用性）。

其次，该研究并未比较治疗结果。它表明联合活检能提供更准确的诊断和分级，但并不能证明这种诊断准确性能转化为生存率或生活质量的改善。这需要更长时间的随机对照试验来证实。

第三，前列腺切除术队列（404名男性）仅占被诊断为癌症的男性中的一部分，选择手术的男性可能与选择其他治疗的男性存在差异。因此，升级数据可能并不适用于所有患者。

第四，该研究仅专注于患有MRI可见病变的男性。MRI上无可见病变的男性（在2,732名接受MRI检查的原有人群中有552人）被排除在分析之外，因此研究结果不能推广到MRI显示无可疑区域的男性。

最后，部分统计分析是在同行评审和修订过程中事后（即在数据已被审查后）进行的，这存在稍高的风险，即可能发现在新数据集中无法重现的模式。

给患者和医生的建议

基于该研究的全面数据，作者得出结论：在患有MRI可见病变的患者中，联合活检导致检出更多的前列腺癌。值得注意的是，单独进行MRI靶向活检会低估某些肿瘤的病理分级（侵袭性），而在根治性前列腺切除术后，经组织病理学分析升级为3级或更高级别的比例在联合活检后显著降低。

对于面临前列腺癌诊断的患者，这些发现提示了一些实用的要点：

  1. 在活检前询问是否进行MRI检查。如果您正在接受疑似前列腺癌的评估，请询问是否可以进行多参数前列腺磁共振成像以寻找可供靶向的可见病变。该研究中的患者均具有MRI可见病变，而MRI靶向的全部益处都依赖于有目标可寻。
  2. 讨论是否同时执行两种活检类型。该研究强烈支持在一次就诊中同时进行MRI靶向活检和系统性活检（联合活检）。每种方法都能发现另一种方法遗漏的癌症，而联合方法显著降低了术后升级率。
  3. 不要盲目接受低风险诊断。如果您被告知您的癌症为1级（临床无意义），值得确认该评估是否基于充分的采样。研究发现，单独进行系统性活检会将一些实际上患有更具侵袭性疾病的男性错误分类为1级。联合活检显著降低了这一风险。
  4. 了解影像专业知识的重要性。MRI靶向活检的准确性在很大程度上取决于MRI的质量以及执行该程序的放射科医生和泌尿外科医生的经验。在与医生讨论活检选项时，请询问他们关于MRI融合活检的经验。
  5. 权衡对治疗计划的影响。准确的分级是制定合理治疗计划的基础。无论您是在考虑主动监测、手术还是放疗，都要求获得最准确的诊断——根据这项研究，这意味着进行联合活检。

这项研究的发现代表了在对抗男性中最常见的癌症之一的斗争中迈出的重要一步。通过证明结合MRI靶向和系统性活检能提供最准确的诊断，研究人员为患者和医生提供了一条更清晰的路径，以做出影响生活的知情治疗决策。

常见问题解答

什么是联合前列腺活检？

联合活检在一次就诊中使用两种方法：MRI靶向活检，其中针头被引导至MRI上看到的可疑部位；以及标准的12针系统性活检，以网格模式对前列腺进行采样。在一项涉及2,103名男性的研究中，结合这两种方法发现了更多的癌症，并提供了比单独使用任何一种方法更准确的癌症分级。

联合活检在发现危险的前列腺癌方面好多少？

在2,103名患有MRI可见病变的男性中，将MRI靶向活检与系统活检结合使用，比单独使用任何一种方法多诊断出208例癌症。其中，59例（约28%）为临床显著性癌症（Gleason评分组3级或更高）。联合活检发现的总体高级别癌症数量也多于单独使用任何一种方法。

结合活检方法是否能降低手术后发现更具侵袭性癌症的风险？

是的。在404名接受前列腺切除手术的男性中，术后升级为Gleason评分组3级或更高的比例仅为3.5%，而单独使用MRI靶向活检为8.7%，单独使用系统活检为16.8%。这意味着联合活检能在手术前提供最准确的癌症严重程度评估。

这些发现是否适用于前列腺MRI未见明显病变的男性？

不适用。本研究仅纳入患有MRI可见病变的男性（共2,103名）。未见明显病变的男性被排除在分析之外。如果您的MRI显示没有可疑区域，不能假设您能获得相同的好处。请咨询您的医生，了解这些结果如何适用于您的具体情况。

关于前列腺活检，我应该向医生询问哪些问题？

询问是否可以在活检前进行多参数前列腺磁共振成像以寻找可见病变，以及是否可以在同一次检查中同时进行MRI靶向活检和系统活检。此外，询问放射科医生和泌尿外科医生在MRI融合活检方面的经验，因为影像学专业水平会影响准确性。

如果我的MRI显示有可见病变，但医生仅进行了系统活检，我是否应该就前列腺活检结果寻求第二诊疗意见？

是的，寻求第二诊疗意见可能很有价值。在一项针对2,103名患有MRI可见病变男性的研究中，单独使用系统活检本会漏诊联合活检所发现的临床显著性癌症（Gleason评分组3级或更高）中的37.6%，因为这些癌症仅通过MRI靶向活检被检出。联合活检将手术前癌症分级不足的风险降低至3.5%，而单独使用系统活检这一风险为16.8%。如果您的活检未包含MRI靶向，第二诊疗意见有助于确认您癌症的真实分级。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "MRI-Targeted, Systematic, and Combined Biopsy for Prostate Cancer Diagnosis"

Authors: M. Ahdoot, A.R. Wilbur, S.E. Reese, A.H. Lebastchi, S. Mehralivand, P.T. Gomella, J. Bloom, S. Gurram, M. Siddiqui, P. Pinsky, H. Parnes, W.M. Linehan, M. Merino, P.L. Choyke, J.H. Shih, B. Turkbey, B.J. Wood, and P.A. Pinto

Publication: The New England Journal of Medicine, Volume 382, pages 917–928, published March 5, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1910038

Funding: The study was funded by the National Institutes of Health (NIH) and others. The electromagnetic tracking device used in the study was developed under a cooperative research-and-development agreement between the NIH and Philips, and is commercially available as the UroNav platform.

Study Registration: Trio Study, ClinicalTrials.gov number NCT00102544

这篇患者友好型文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。旨在帮助患者理解研究结果，不构成医疗建议。患者应与医疗保健提供者讨论其个体化的诊断和治疗选择。