目录
- 要点
- 什么是三阴性乳腺癌？
- 这项研究为何重要
- 辅助治疗：概述
- 传统化疗：CMF方案与蒽环类/紫杉类药物为基础的方案
- 卡培他滨为基础的方案：深入探讨
- 铂类化疗：以代价换取更强疗效
- 剂量密集型化疗：时机至关重要
- 分子亚型：迈向个性化治疗
- 临床意义：这对患者意味着什么
- 当前研究的局限性
- 给患者的建议
- 常见问题解答
- 信息来源
要点
- 三阴性乳腺癌缺乏雌激素、孕激素和HER2受体，因此采用化疗而非激素或HER2靶向治疗。
- 蒽环类/紫杉烷方案是标准的辅助治疗；在一项试验中，AC方案四个周期后每周使用紫杉醇可改善三阴性乳腺癌的无病生存期。
- 在多项三阴性乳腺癌试验中，化疗中加入卡培他滨改善了无病生存期，但增加了手足综合征等副作用。
- 卡铂等铂类药物可提高缓解率和无病生存期，但会导致显著更多的血液学和胃肠道毒性。
- 每两周一次的密集化疗改善了淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存期；在另一项临床试验中，年轻三阴性乳腺癌女性从大剂量方案中获益最大。
什么是三阴性乳腺癌？
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以其缺乏的特征来定义的乳腺癌亚型。与其他乳腺癌不同，三阴性乳腺癌细胞不表达三种关键蛋白：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。由于这些受体缺失，三阴性乳腺癌不对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等激素阻断疗法产生反应，也不对曲妥珠单抗（赫赛汀）等抗HER2靶向药物产生反应。
三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%–20%。其特点是高度侵袭性行为、早期复发以及与其他乳腺癌亚型相比更差的预后。临床上，三阴性乳腺癌患者往往比其他亚型患者更年轻，且在非裔美国女性中更为普遍。患有三阴性乳腺癌的女性携带BRCA1/2乳腺癌易感基因突变的可能性也更高。
由于三阴性乳腺癌缺乏指导其他类型乳腺癌治疗的生物标志物，它在历史上一直是治疗最具挑战性的疾病形式之一。三阴性乳腺癌患者面临更高的早期复发和远处转移（扩散到其他器官）风险，当癌症扩散时，它往往更倾向于侵犯内脏器官（如肝脏和肺部），而不是骨骼，这导致了更差的预后。
这项研究为何重要
化疗仍然是所有情况下三阴性乳腺癌的主要全身性治疗方法：新辅助（手术前）、辅助（手术后）和转移性（癌症扩散时）。复旦大学附属肿瘤医院研究人员发表在《Cancer Biology & Medicine》（2022年）上的综述总结了当前三阴性乳腺癌辅助治疗的标准疗法和新出现的临床试验。
辅助化疗是在手术后给予的治疗，旨在消除任何残留的癌细胞并降低复发风险。对于患者来说，了解选项、益处和风险对于与肿瘤学团队做出知情决策至关重要。这篇综述尤为重要，因为它整合了多项主要临床试验的发现，并评估了各种治疗方法的既定益处和权衡取舍。
辅助治疗：概述
根据主要的临床指南——包括美国临床肿瘤学会（ASCO）、国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南——化疗是新辅助、辅助和转移性情况下三阴性乳腺癌的首选全身性治疗方法。目前尚无证据表明任何一种化疗方案对所有三阴性乳腺癌患者都最有效，但基于蒽环类药物/紫杉类药物的方案被广泛接受为标准护理。
蒽环类药物通过破坏癌细胞中的DNA双链起作用，而紫杉类药物影响微管聚合和解聚——破坏癌细胞分裂所需的细胞“骨架”。这两类药物组合已成为三阴性乳腺癌辅助治疗的基石。
研究人员调查了多种其他策略以改善预后：
- 在标准方案中加入卡培他滨（一种口服化疗药物）
- 加入铂类药物（卡铂或顺铂）以利用三阴性乳腺癌中常见的DNA修复缺陷
- 使用密集化疗（更频繁给药）以增强疗效
- 识别分子亚型以指导更精确、个体化的治疗
每种方法都提供了潜在的益处，但也伴随着毒性和副作用方面的权衡取舍，本综述对此进行了详细考察。
传统化疗：CMF和基于蒽环类药物/紫杉类药物的方案
CMF方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）是用于乳腺癌的首个联合化疗方案，为现代辅助治疗奠定了基础。国际乳腺癌研究组（IBCSG）VIII期和IX期试验比较了接受或不接受内分泌治疗的3或6个周期经典CMF化疗患者与仅接受内分泌治疗的患者。纳入的三种免疫组织化学定义亚型包括：三阴性乳腺癌、HER2阳性/ER阴性，以及ER阳性。
虽然在ER阳性疾病中未发现明确的化疗获益（风险比 [HR]：0.90；95%置信区间 [CI]：0.74–1.11），但三阴性乳腺癌的结果令人瞩目。在303名三阴性乳腺癌患者中，接受化疗的患者预后显著更好（HR：0.46；95% CI：0.29–0.73；三阴性乳腺癌与ER阳性疾病之间的交互作用P = 0.009）。简而言之，接受CMF化疗的三阴性乳腺癌患者复发或死亡的风险约为未接受化疗患者的一半。
早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）进行的一项具有里程碑意义的荟萃分析汇总了123项随机试验的数据，并评估了10万名女性的长期预后。分析发现，无论乳腺癌亚型如何，接受紫杉类药物联合蒽环类药物方案或高累积剂量蒽环类药物方案治疗的患者，其10年乳腺癌死亡率降低了约三分之一。
标准4个周期多柔比星联合环磷酰胺（AC×4）与标准CMF×6方案在疗效上被证实等效（率比：0.98；标准误 [SE]：0.05；P = 0.67）。然而，累积剂量显著更高的蒽环类药物方案——如6个周期氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺（FAC×6）或6个周期氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC×6）——优于标准CMF×6（率比：0.78；SE：0.06；P = 0.0004）。
紫杉类药物的崛起：关键临床试验
关于含蒽环类药物方案长期心脏毒性的担忧促使研究人员评估紫杉类药物是否可以替代蒽环类药物，或在联合使用时改善预后。几项关键试验得出了重要结果：
USO 9735试验：这项研究在1,016名可手术乳腺癌患者中比较了AC×4与4个周期多西他赛联合环磷酰胺（TC×4），中位随访时间为5.5年。TC×4组在无病生存期（DFS）方面优于AC×4组（86% vs. 80%；HR：0.67；95% CI：0.50–0.94；P = 0.015）。在长达7年的随访后，总生存期（OS）出现了显著差异（TC组为87%，AC组为82%；HR：0.69；95% CI：0.50–0.97；P = 0.032）。
ABC试验（USOR 06-090、NSABP B-46-I/OSOR 07132和NSABP B-49）：这些试验比较了接受6个周期TC（TC×6）或TaxAC方案（AC联合一种紫杉类药物）的HER2阴性乳腺癌患者。TC×6组的4年侵袭性无病生存期（IDFS）为88.2%，而TaxAC组为90.7%（P = 0.04），有利于含蒽环类药物的TaxAC方案。无复发生存期（RFS）也出现了显著差异，TC×6组有179例事件，而TaxAC组仅有121例事件（HR：1.51；95% CI：1.20–1.90；P < 0.001）。这种获益在激素受体阴性和淋巴结阳性患者中更为明显，尽管总生存期没有差异。
WGS Plan B试验：这项研究比较了EC×4随后T×4（表柔比星/环磷酰胺随后多西他赛）与TC×6。结果显示两组5年DFS（89.6% vs. 89.9%）和OS（94.5% vs. 94.7%）相似，表明两种方案都是合理的选择。
CALGB 9344试验：这项具有里程碑意义的研究表明，在标准AC×4化疗中序贯加入紫杉类药物可改善淋巴结阳性早期乳腺癌患者的DFS和OS。在这项研究中，3,121名女性被随机分配接受环磷酰胺（600 mg/m²）联合多柔比星（三种剂量之一：60、75或90 mg/m²）4个周期，随后接受无进一步治疗或175 mg/m²紫杉类药物4个周期。增加多柔比星剂量并未改善预后——分配至60、75或90 mg/m²患者的5年DFS率分别为69%、66%和67%。然而，加入紫杉类药物使5年DFS提高了5%（AC×4为65%，AC×4随后紫杉类药物为70%），OS提高了3%（77% vs. 80%）。在未计划的亚组分析中，ER阴性状态患者（包括三阴性乳腺癌）从加入紫杉类药物中获益更多（HR：0.72；95% CI：0.59–0.86）。
GEICAM 9906试验：该试验治疗了1,246名患者，分别接受4个周期FEC随后每周紫杉类药物8个周期（FEC×4-wP×8）或仅6个周期FEC（FEC×6）。含紫杉药物组的5年DFS显著改善（78.5% vs. 72.1%；P = 0.006）。接受FEC×4-wP×8治疗使复发风险降低23%（HR：0.77；95% CI：0.62–0.95；P = 0.022），死亡风险降低22%（HR：0.78；95% CI：0.57–1.06；P = 0.110）。进一步分析显示，基底表型患者（与三阴性乳腺癌有很大程度上重叠）从含紫杉药物方案中获益最多，其7年DFS显著更高（83% vs. 57%；P = 0.018）。
ECOG 1199 III期试验：这项研究评估了紫杉类药物类型和给药时间在可手术乳腺癌中的作用，比较了4个周期AC随后给予每3周一次共4次或每周一次共12次的紫杉类药物或多西他赛。在中位随访12.1年后，每周紫杉类药物（HR：0.84；P = 0.011）和每3周一次多西他赛（HR：0.79；P = 0.001）均观察到DFS显著改善，两组OS略有改善（HR分别为0.87；P = 0.09和HR：0.86；P = 0.054）。在特定的三阴性乳腺癌亚组中，每周紫杉类药物显著改善了DFS（HR：0.69；P = 0.010）和OS（HR：0.69；P = 0.019）。作者得出结论，对于三阴性乳腺癌患者，4个周期AC随后每周紫杉类药物可能是首选的辅助化疗选择。
卡培他滨为基础的方案：深入探讨
卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物——意味着它以药片形式服用，并在体内转化为活性化疗药物。虽然卡培他滨在胃癌治疗中显示出高疗效，但其在乳腺癌中的作用一直存在争议。几项关键试验现已阐明了其潜在获益，特别是在三阴性乳腺癌中。
CALGB 49907试验：该试验比较了65岁及以上乳腺癌患者的标准化疗（CMF×6或AC×4）与单独卡培他滨。标准化疗证明更优，RFS率为56% vs. 50%（HR：0.80；P = 0.03）。10年更新确认，对于标准辅助化疗与卡培他滨相比，RFS仍然更优，特别是在激素受体阴性疾病患者中（HR：0.66；P = 0.02）。这表明卡培他滨通常应与其他药物联合使用，而不是替代标准化疗。
Zhang等人研究：一项针对280名中国淋巴结阴性乳腺癌患者的研究比较了吡柔比星联合卡培他滨（PirX方案）与吡柔比星联合环磷酰胺（PirC方案）。两组4年DFS（93.6% vs. 92.9%；P = 0.761）和OS（97.1% vs. 96.4%；P = 0.965）相似，但PirX方案与较少发生的严重毒性和更好的健康相关生活质量相关——表明它可能是一种具有更好副作用谱的可行治疗选择。
FinXX研究：这是第一项显示在辅助化疗中加入卡培他滨可改善三阴性乳腺癌患者生存率的试验。该研究纳入了来自芬兰和瑞典的1,500名女性。一半（n = 747）接受3个周期多西他赛随后3个周期环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶（T×3-CEF×3），另一半（n = 753）接受3个周期多西他赛联合卡培他滨随后3个周期环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨（TX×3-CEX×3）。在整体队列中，含卡培他滨化疗未显著延长RFS（HR：0.88；95% CI：0.71–1.08；P = 0.23）或OS（HR：0.84；95% CI：0.66–1.07；P = 0.15）。然而，在三阴性乳腺癌患者中，获益显著：RFS显著改善（HR：0.53；95% CI：0.31–0.92；P = 0.02）和OS显著改善（HR：0.55；95% CI：0.31–0.96；P = 0.03）——在该亚组中几乎将复发和死亡风险减半。
卡培他滨试验荟萃分析：一项针对12项随机临床试验的荟萃分析考察了卡培他滨在辅助和新辅助乳腺癌治疗中的作用。该分析将试验分为两类：一类是添加卡培他滨到现有方案，另一类是用卡培他滨替换一种药物。在整体患者人群中，添加卡培他滨未显著改善DFS（HR：0.95；95% CI：0.89–1.01；P = 0.115），但观察到OS显著改善（HR：0.89；95% CI：0.82–0.96；P = 0.005）。在三阴性乳腺癌亚组（3,854名患者）中，含卡培他滨方案显著改善了DFS（HR：0.89；95% CI：0.79–0.94；P = 0.040）和OS（HR：0.83；95% CI：0.72–0.95；P = 0.008）。重要的是，这种获益仅在卡培他滨添加到方案中看到（DFS的HR：0.82；95% CI：0.71–0.94；P = 0.004；OS的HR：0.78；95% CI：0.66–0.92；P = 0.004），而不是在替换另一种药物时（DFS的HR：1.07；95% CI：0.86–1.33；P = 0.531；OS的HR：0.95；95% CI：0.74–1.21；P = 0.665）。
CBCSG-010试验：该试验旨在专门验证FinXX研究的结果，对象为三阴性乳腺癌患者。共有585名三阴性乳腺癌患者被随机分配至对照组（T×3 + CEF×3）或含卡培他滨的方案组（TX×3 + CEX×3）。中位随访67个月后，卡培他滨组的5年无病生存期显著改善（86.3% vs. 80.4%；HR：0.66；95% CI：0.44–0.99；P = 0.044）。5年无复发生存期也观察到类似的改善（89.5% vs. 83.1%；HR：0.59；95% CI：0.38–0.93；P = 0.02）以及5年远处无病生存期（89.8% vs. 84.2%；HR：0.63；95% CI：0.40–1.0；P = 0.048）。然而，5年总生存期在两组间无显著差异（93.3% vs. 90.7%；HR：0.67；95% CI：0.37–1.22；P = 0.19）。
该试验中的副作用值得注意：
- ≥3级中性粒细胞减少症（白细胞计数危险地低）：卡培他滨组为45.8%，对照组为41.0%
- 发热性中性粒细胞减少症（伴有低白细胞的发热）：16.8% vs. 16.0%
- 手足综合征（手掌和脚底疼痛性发红和脱皮）：52.5% vs. 33.0% — 卡培他滨组显著更常见
其他副作用，包括脱发、恶心和呕吐、周围神经病变以及疲劳，在两组间相似。
SYSUCC-001试验：这项最近的试验考察了节拍式卡培他滨维持治疗的益处——即长期持续给予低剂量卡培他滨。共有424名三阴性乳腺癌患者被随机分配接受卡培他滨维持治疗（222名患者，650 mg/m²，每日两次，持续1年）或仅观察（221名患者）。卡培他滨组的5年无病生存期显著改善（82.8% vs. 73.0%；HR：0.64；95% CI：0.42–0.95；P = 0.03）。尽管5年总生存期未达到统计学显著性（85.5% vs. 81.3%；HR：0.75；95% CI：0.47–1.19；P = 0.22），但卡培他滨组观察到略高的总生存率。
总体而言，这些结果表明，在标准辅助化疗中加入卡培他滨可能改善早期三阴性乳腺癌的预后。然而，卡培他滨尚未纳入标准临床指南，仍需更多的临床试验和进一步证据来确定其最佳作用。
铂类化疗：以代价换取力量
三阴性乳腺癌患者中BRCA1/2突变患病率高，这通常导致DNA修复通路缺陷。铂类药物（卡铂和顺铂）通过造成DNA交联来发挥作用，这些修复缺陷的细胞无法修复这种损伤，从而导致癌细胞死亡。这一生物学原理推动了对三阴性乳腺癌铂类方案的极大兴趣。
GeparSixto研究：该研究将患者随机分配接受紫杉醇（80 mg/m²，每周一次）和非聚乙二醇化脂质体多柔比星（20 mg/m²，每周一次）加同时使用贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周静脉注射），有或无卡铂。加入卡铂使病理学完全缓解率（即手术时癌细胞已消失）从36.9%提高至53.2%（P = 0.005）。然而，这伴随着显著的毒性代价：
- 3级或4级中性粒细胞减少症：卡铂组为65%，无卡铂组为27%
- 贫血：15% vs. 不到1%
- 血小板减少症（低血小板）：14% vs. 不到1%
- 腹泻：17% vs. 11%
值得注意的是，当卡铂剂量从曲线下面积（AUC）2.0降低至1.56时，这些严重血液学事件从82%降至70%，非血液学事件从78%降至59%。生存分析显示，接受卡铂治疗的三阴性乳腺癌患者的无病生存期改善（HR：0.56；95% CI：0.34–0.93；P = 0.022），尽管总生存期未见统计学显著改善。
CALGB 40603研究：患者接受每周紫杉醇治疗，随后每2周接受多柔比星加环磷酰胺治疗，然后被随机分配接受含贝伐珠单抗的治疗，有或无卡铂。加入卡铂（60% vs. 44%；P = 0.0018）或贝伐珠单抗（59% vs. 48%；P = 0.0089）均显著改善了乳腺内的病理学完全缓解率。然而，只有卡铂显著提高了乳腺和腋窝淋巴结的病理学完全缓解率（54% vs. 41%；P = 0.0029）。不幸的是，该研究未记录长期的无复发生存期和总生存期结果，使得生存获益尚不确定。
Iwase等人研究：这项较新的研究考察了179名HER2阴性乳腺癌患者的结果，这些患者被随机分配接受4周期卡铂加每周紫杉醇，随后4周期CEF（PCb×4-CEF×4），或4周期每周紫杉醇，随后4周期CEF（P×4-CEF×4）。在新辅助化疗中加入卡铂显著改善了部分三阴性乳腺癌患者的无病生存期（HR：0.22；95% CI：0.06–0.82；P = 0.015）和总生存期（HR：0.12；95% CI：0.01–0.96；P = 0.046）。这些是显著的改善，但由于亚组规模较小，置信区间较宽。
CBCSG 006试验：在转移性环境中，该试验表明顺铂加吉西他滨可能是转移性三阴性乳腺癌患者的首选化疗选择。
PATTERN试验：这是第一项在辅助治疗环境中比较PCb×6（6周期紫杉醇加卡铂）与传统CEF×3-T×3方案（3周期环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶，随后3周期多西他赛）的试验。含卡铂的组别显示出显著改善的5年无病生存期（86.5% vs. 80.3%；HR：0.65；95% CI：0.44–0.96；P = 0.03），但总生存期无统计学显著差异（HR：0.71；95% CI：0.42–1.22；P = 0.22）。该试验表明，紫杉醇加卡铂可能是可手术三阴性乳腺癌患者的另一种辅助治疗选择。
关于铂类药物的综述总体结论：它们是用于新辅助、辅助和转移性三阴性乳腺癌的有前景的治疗策略。然而，这些药物的不良反应和毒性不容忽视，谨慎的患者选择至关重要。
密集化疗：时机的重要性
密集化疗是指以比传统每3周一次的间隔更短的间隔给予化疗药物，通常为每2周一次。其理论是，通过缩短给药间隔，癌细胞再生的机会减少，从而可能提高治疗效果。先前的研究表明，密集化疗可提高疗效，尤其是在高危乳腺癌患者中。
WSG AM01试验：这项研究比较了236名高危乳腺癌患者，他们被随机分配接受传统密集化疗（每2周4个周期的E90C600，随后3个周期的C600M40F600，称为EC×4-CMF×3）或大剂量化疗（快速循环串联大剂量方案，包括每2周2个周期的E90C600，随后每3周2个周期的E90C3000Thiotepa400，称为EC×2-ECThiotepa×2）。
中位随访61.7个月后，大剂量组的5年无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）均显著提高：
- 无事件生存期：62% vs. 41%（HR：0.60；95% CI：0.43–0.85；P = 0.004）
- 总生存期：76% vs. 61%（HR：0.58；95% CI：0.39–0.87；P = 0.007）
进一步分析显示，患有三阴性乳腺癌的年轻女性从大剂量方案中获益最多。这是一个至关重要的发现，因为它表明患有高危疾病的年轻三阴性乳腺癌患者可能从更强烈的化疗中获得特别的好处。
然而，关于高危乳腺癌患者大剂量方案的结果存在争议。一些研究报告称，大剂量方案显著改善了无事件生存期或总生存期，而另一些研究则发现接受密集化疗与大剂量化疗的患者之间预后没有差异。
Del Mastro等人进行的III期试验：该试验比较了接受密集化疗（每2周FEC-P或EC-P）与标准间隔化疗（每3周FEC-P或EC-P）的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。中位随访7.0年后，每2周治疗患者的5年无病生存期（DFS）为81%（95% CI：79%–84%），而每3周治疗的患者为76%（95% CI：74%–79%）。这5%的无病生存期绝对改善具有临床意义，尤其是考虑到这些患者患有淋巴结阳性疾病——这是一个高危特征。
对于能够耐受更强烈治疗计划的患者，密集化疗似乎能带来更好的结果，特别是对于患有侵袭性疾病的患者。代价通常是更频繁的副作用，但许多患者通过使用生长因子支持来预防中性粒细胞减少症而管理良好。
分子亚型：迈向个性化治疗
三阴性乳腺癌越来越多地被认为不是单一疾病，而是具有不同分子特征的异质性疾病集合。这种异质性有助于解释为什么有些患者对化疗反应显著而有些则不然，以及为什么某些靶向方法仅在特定亚组中有效。
研究人员根据基因组或转录特征将三阴性乳腺癌分为4个或6个分子亚型。这些亚型可能指示更精确和个性化治疗策略的潜在靶点。在Lehmann及其同事的一项里程碑式分析中，分析了来自21个乳腺癌数据集和587例三阴性乳腺癌病例的基因表达谱，确定了6种不同的三阴性乳腺癌亚型：
- 基底样1型（BL1）——以细胞周期和DNA修复基因的高表达为特征
- 基底样2型（BL2）——以生长因子信号传导和肌上皮标志物为特征
- 免疫调节型（IM）——以免疫细胞浸润和细胞因子信号传导为特征
- 间质型（M）——以细胞运动和分化通路为特征
- 间充质干细胞样型（MSL）——以干细胞特征和血管生成作为特征
- 管腔雄激素受体型（LAR）——以雄激素受体信号传导和管腔基因表达为特征
这些亚型与不同的预后和潜在的治疗敏感性相关。例如，BL1和BL2亚型可能对铂类等DNA损伤剂更敏感，而LAR亚型可能对雄激素受体靶向治疗有反应，IM亚型可能更适合免疫治疗方法。
随着对三阴性乳腺癌（TNBC）相关信号通路的理解不断深入，以及能够指示TNBC预后的新型生物标志物的发现，几种新的治疗选择正在研究中，其中一些已经报告了令人鼓舞的结果。这些进展为针对每位患者肿瘤特定生物学特征的治疗铺平了道路，有望提高疗效并减少不必要的毒性。
临床意义：这对患者意味着什么
对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者，本综述强调了几个重要信息：
化疗至关重要且有效。 虽然三阴性乳腺癌缺乏激素治疗和抗HER2治疗的靶点，但它通常比其他乳腺癌亚型对化疗更敏感。证据明确表明，辅助化疗可显著降低三阴性乳腺癌的复发风险，IBCSG试验显示与不化疗相比，复发风险降低了约54%。
标准方案有效，但存在多种选择。 基于蒽环类和紫杉类药物的方案仍然是护理标准，根据ECOG 1199的结果，AC方案4个周期后每周使用紫杉醇已成为三阴性乳腺癌特别有效的选择。由于蒽环类药物存在长期心脏风险，研究人员已对不含蒽环类药物的方案（如TC×6）进行了试验，但结果并不一致：在ABC试验中，TC×6的效果不如含蒽环类药物的方案；而在WSG Plan B试验中，其结果与EC×4-T×4相似。
添加卡培他滨可能有助于特定患者。 FinXX、CBCSG-010和SYSUCC-001试验均表明，在三阴性乳腺癌患者的标准辅助化疗中添加卡培他滨可提高无病生存期。然而，这种获益伴随着手足综合征和其他副作用风险增加，且总生存期的获益并未始终得到证实。
铂类药物效力强大但伴随风险。 如GeparSixto和PATTERN试验所示，添加卡铂可显著提高病理学完全缓解率和无病生存期。然而，中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症和腹泻的发生率显著升高，意味着患者选择和谨慎的毒性管理至关重要。
密集给药方案可能改善结局。 对于高风险患者，特别是患有三阴性乳腺癌的年轻女性，密集或高剂量化疗在提高无事件生存期和总生存期方面显示出令人印象深刻的效果。代价是治疗计划更加紧张，且可能出现更多副作用。
分子分型是未来方向。 将三阴性乳腺癌分类为不同的分子亚型已经开始影响临床试验设计，并将越来越多地指导个性化治疗决策。在未来，患者的特定三阴性乳腺癌亚型可能决定其接受哪种化疗、靶向治疗或免疫治疗。
当前研究的局限性
虽然本综述提供了对现有证据的精彩综合，但仍有几个局限性值得关注：
- 许多试验并非专门针对三阴性乳腺癌设计。 几项里程碑式试验（如CALGB 9344和ABC试验）纳入了更广泛的乳腺癌人群，三阴性乳腺癌的结局仅在亚组分析中报告。亚组分析的统计稳健性较低，且可能受到多重检验问题的影响。
- 不同试验结果不一致。 不同研究关于蒽环类与紫杉类药物方案疗效的结果存在冲突，且添加铂类药物对总生存期的获益仍不确定。
- 毒性担忧限制了普遍适用性。 含铂方案和卡培他滨相关的显著毒性可能限制其在老年患者或患有既往健康状况的患者中的使用。临床试验参与者通常比一般患者人群具有更好的体能状态和更少的合并症。
- 总生存期获益并非始终得到证实。 虽然许多试验显示无病生存期有所改善，但其中几项（包括CBCSG-010和SYSUCC-001）未显示出具有统计学意义的总生存期获益。可能需要更长的随访时间。
- 已发表文本中的分子亚型分析不完整。
- 这是一篇综述文章，而非临床试验。 该信息是对现有研究的综合，作者并未进行自己的前瞻性研究。
对患者建议
基于本综述中提出的证据，以下是面对三阴性乳腺癌治疗决策的患者的实用要点：
- 与您的肿瘤科团队讨论您的具体风险状况。 淋巴结受累、肿瘤大小、年龄和BRCA突变状态等因素将影响是否有必要在标准蒽环类/紫杉类药物化疗之外增加其他治疗。
- 如果您患有高危三阴性乳腺癌，请咨询卡培他滨。 证据支持在辅助化疗中加入卡培他滨可提高无病生存期，特别是在新辅助治疗后未达到病理学完全缓解的患者中（如综述中引用的CREATE-X研究所示）。
- 咨询铂类方案选项。 如果您有BRCA突变或您的肿瘤显示出提示DNA修复缺陷的特征，铂类药物可能特别有效。但是，请准备好讨论显著的毒性风险，包括血细胞减少和腹泻。
- 考虑密集给药方案是否适合您。 如果您较年轻且身体状况良好，密集化疗（每2周一次而非每3周一次）可能会带来更好的疗效。请咨询您的医生，生长因子支持是否有助于管理副作用。
- 咨询分子分型。 虽然尚未在所有中心成为标准，但肿瘤基因组检测可能会揭示您属于六种三阴性乳腺癌亚型中的哪一种，从而可能为靶向治疗临床试验打开大门。
- 如果可能，请参与临床试验。 三阴性乳腺癌研究正在快速发展，新的靶向疗法和免疫疗法显示出希望。临床试验可提供接触前沿治疗的机会，这些治疗可能比当前的标准方案更有效。
- 主动管理预期和副作用。 本综述中的每种治疗方案都带有副作用。请与您的护理团队一起计划应对恶心、疲劳、血细胞减少和手足综合征，以防它们变得严重。生活质量是任何治疗决策中的重要考量因素。
常见问题解答
什么是三阴性乳腺癌（TNBC），为什么它更难治疗？
三阴性乳腺癌是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白的乳腺癌亚型。由于这些靶点缺失，激素阻断疗法和HER2靶向药物无效。它约占乳腺癌的10–20%，通常更具侵袭性，早期复发以及扩散到肝脏或肺部等器官的风险更高。
对于三阴性乳腺癌，辅助化疗意味着什么，为什么它很重要？
辅助化疗在手术后给予，以消除剩余的癌细胞并降低复发风险。对于三阴性乳腺癌，它是治疗的关键部分，因为没有激素或HER2靶点。研究表明，接受CMF化疗的三阴性乳腺癌患者，其复发或死亡风险比未接受者降低了一半左右。
手术后三阴性乳腺癌的标准化疗方案是什么？
基于蒽环类和紫杉类药物的方案被广泛接受为标准护理。例如，在ECOG 1199试验中，四个周期的AC（多柔比星加环磷酰胺） followed by每周紫杉醇显示出三阴性乳腺癌患者无病生存期的显著改善。如果不能使用蒽环类药物，TC×6或EC×4 followed by T×4是合理的替代方案。
在三阴性乳腺癌患者中增加卡培他滨可以改善预后吗？
多项试验表明，在标准辅助化疗中加入卡培他滨可改善三阴性乳腺癌的无病生存期。例如，在CBCSG-010试验中，使用卡培他滨的5年无病生存率为86.3%，而未使用者为80.4%。然而，这种益处伴随着更多的副作用，特别是手足综合征，且总生存期的改善并未始终得到证实。
增加铂类化疗（如卡铂）的风险和益处是什么？
铂类药物可以改善三阴性乳腺癌的肿瘤反应和无病生存期，但BRCA突变能否预测哪些患者获益，目前仍有争议。在GeparSixto研究中，加入卡铂使病理学完全缓解率从36.9%提高到53.2%。但代价是显著的：血细胞减少、贫血、腹泻和其他毒性的发生率更高，因此仔细选择患者至关重要。
什么是密集化疗，谁可能从中受益？
密集化疗每两周给药一次，而不是每三次周一次。一项针对淋巴结阳性早期乳腺癌的试验发现，采用两周方案的5年无病生存率为81%，而标准三周方案为76%。患有高危疾病的年轻三阴性乳腺癌女性似乎受益最多，尽管可能出现更频繁的副作用。
三阴性乳腺癌（TNBC）有哪些分子亚型？它们会影响我的治疗吗？
三阴性乳腺癌并非单一疾病，而是包含多种类型。研究人员已识别出六种分子亚型，例如基底样型、免疫调节型和腔面雄激素受体型。这些亚型对治疗的反应可能不同。例如，基底样肿瘤可能对铂类药物更敏感，而LAR亚型可能对抗雄激素治疗有反应。目前正在研究通过分子分型来实现个体化治疗，并减少不必要的副作用。
三阴性乳腺癌患者何时应就辅助化疗方案寻求第二诊疗意见？
在决定是否将卡培他滨或铂类制剂加入标准的蒽环类药物/紫杉类药物化疗时，寻求第二诊疗意见非常有价值，因为这些附加用药可提高无病生存期，但也会增加毒性。如果您正在考虑密集剂量方案或携带BRCA基因突变（铂类药物可能更有效），寻求第二诊疗意见也很有帮助。第二诊疗意见有助于明确您的肿瘤分子亚型是否提示采用靶向治疗策略。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article: "The advance of adjuvant treatment for triple-negative breast cancer"
Authors: Jingyu Ge, Wenjia Zuo, Yiyu Chen, Zhiming Shao, and Keda Yu (These first two authors contributed equally to this work.)
Journal: Cancer Biology & Medicine, 2022; Vol 19, No 2, pages 188–196
DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0752
Affiliations: Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China
Publication dates: Received December 8, 2020; accepted April 28, 2021; published online August 27, 2021
Corresponding author: Keda Yu (yukeda@fudan.edu.cn)
注：这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不应替代您的肿瘤护理团队提供的个体化医疗建议。请务必与您的医疗保健提供者讨论治疗选择和决策。
