Amélioration du traitement adjuvant du cancer du sein triple négatif : ce que les patients doivent savoir

Table des matières

• Points clés
• Qu'est-ce que le cancer du sein triple négatif ?
• Pourquoi cette recherche est importante
• Traitement adjuvant : un aperçu
• Chimiothérapie traditionnelle : schémas CMF et à base d'anthracycline/taxane
• Schémas à base de capecitabine : un regard plus approfondi
• Chimiothérapie à base de platine : ajouter de la puissance à un coût
• Chimiothérapie à densité de dose élevée : quand le timing compte
• Sous-types moléculaires : vers un traitement personnalisé
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche actuelle
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le CSTN dépourvu de récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et de HER2 est traité par chimiothérapie, et non par un traitement hormonal ou ciblant HER2.
• Les schémas à base d'anthracycline/taxane constituent le traitement adjuvant standard ; quatre cycles d'AC suivis de paclitaxel hebdomadaire ont amélioré la survie sans maladie (SSM) dans le CSTN lors d'un essai.
• L'ajout de capecitabine à la chimiothérapie a amélioré la survie sans maladie dans plusieurs essais sur le cancer du sein triple négatif, mais a augmenté les effets secondaires tels que le syndrome main-pied.
• Les agents platines comme le carboplatin augmentent les taux de réponse et la survie sans maladie, mais provoquent une toxicité hématologique et gastro-intestinale significativement plus importante.
• La chimiothérapie à dose dense administrée toutes les deux semaines a amélioré la survie sans maladie dans le cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, bénéficiant particulièrement aux patients plus jeunes atteints de cancer du sein triple négatif.

Qu'est-ce que le cancer du sein triple négatif ?

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type de cancer du sein défini par ce qu'il ne possède pas. Contrairement aux autres cancers du sein, les cellules du TNBC n'expriment pas trois protéines clés : le récepteur aux œstrogènes (RE), le récepteur à la progestérone (RP) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). En raison de l'absence de ces récepteurs, le TNBC ne répond pas aux thérapies bloquant les hormones comme le tamoxifène ou aux inhibiteurs de l'aromatase, ni aux médicaments ciblant HER2 comme le trastuzumab (Herceptin).

Le TNBC représente environ 10 % à 20 % de tous les cancers du sein. Il se caractérise par un comportement hautement agressif, une récidive précoce et des résultats plus défavorables par rapport aux autres sous-types de cancer du sein. Cliniquement, les patients atteints de TNBC ont tendance à être plus jeunes que ceux atteints d'autres sous-types, et la maladie est plus prévalente chez les femmes afro-américaines. Les femmes atteintes de TNBC ont également une probabilité plus élevée de porter des mutations dans les gènes de susceptibilité au cancer du sein BRCA1/2.

Parce que le TNBC manque les biomarqueurs qui guident le traitement des autres types de cancer du sein, il a historiquement été l'une des formes de la maladie les plus difficiles à traiter. Les patients atteints de TNBC courent un risque plus élevé de récidive précoce et de métastases à distance (propagation à d'autres organes), et lorsque le cancer se propage, il a tendance à favoriser les organes viscéraux (comme le foie et les poumons) plutôt que l'os, ce qui contribue à des résultats plus défavorables.

Pourquoi cette recherche est importante

La chimiothérapie reste le traitement systémique principal du TNBC dans tous les contextes : néoadjuvant (avant la chirurgie), adjuvant (après la chirurgie) et métastatique (lorsque le cancer s'est propagé). La revue publiée dans Cancer Biology & Medicine (2022) par des chercheurs du Centre cancérologique de l'Université Fudan à Shanghai résume les traitements standards actuels et les essais cliniques émergents pour le traitement adjuvant du TNBC.

La chimiothérapie adjuvante est un traitement administré après la chirurgie pour éliminer toute cellule cancéreuse restante et réduire le risque de récidive. Pour les patients, comprendre les options, les avantages et les risques est essentiel pour prendre des décisions éclairées avec leur équipe d'oncologie. Cette revue est particulièrement importante car elle consolide les résultats de plusieurs essais cliniques majeurs et évalue à la fois les bénéfices prouvés et les compromis des différentes approches thérapeutiques.

Traitement adjuvant : une vue d'ensemble

Selon les principales lignes directrices cliniques — y compris celles de la Société américaine d'oncologie clinique (ASCO), du Réseau national complet de cancer (NCCN) et de la Société européenne de médecine oncologique (ESMO) — la chimiothérapie est le traitement systémique préféré pour le TNBC dans les contextes néoadjuvant, adjuvant et métastatique. Il n'y a actuellement aucune preuve qu'un régime de chimiothérapie unique soit le plus efficace pour tous les patients atteints de TNBC, mais les régimes à base d'anthracycline/taxanes sont largement acceptés comme la norme de soins.

Les anthracyclines agissent en brisant les doubles brins d'ADN dans les cellules cancéreuses, tandis que les taxanes affectent la polymérisation et la dépolymérisation des microtubules — perturbant le "squelette" cellulaire dont les cellules cancéreuses ont besoin pour se diviser. La combinaison de ces deux classes de médicaments est devenue la base du traitement adjuvant du TNBC.

Plusieurs stratégies supplémentaires ont été étudiées pour améliorer les résultats :

• L'ajout de capecitabine (un médicament de chimiothérapie oral) aux régimes standards
• L'ajout d'agents platines (carboplatin ou cisplatine) pour exploiter les déficiences de réparation de l'ADN courantes dans le TNBC
• L'utilisation de chimiothérapie à dose dense (administrer les médicaments plus fréquemment) pour améliorer l'efficacité
• L'identification des sous-types moléculaires pour guider un traitement plus précis et individualisé

Chacune de ces approches offre des avantages potentiels mais comporte également des compromis en termes de toxicité et d'effets secondaires, que cette revue examine en détail.

Chimiothérapie traditionnelle : régimes CMF et à base d'anthracycline/taxanes

La schéma CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile) a été la première chimiothérapie combinée utilisée pour le cancer du sein, jetant les bases du traitement adjuvant moderne. Les essais VIII et IX du groupe international d'étude sur le cancer du sein (IBCSG) ont comparé des patients ayant reçu 3 ou 6 cycles de chimiothérapie CMF classique avec ou sans thérapie endocrinienne à ceux ayant reçu uniquement une thérapie endocrinienne. Trois sous-types définis par immunohistochimie ont été inclus : cancer du sein triple négatif (TNBC), HER2-positif/ER-absent, et ER-présent.

Bien qu'aucun bénéfice clair de la chimiothérapie n'ait été observé dans les maladies avec ER-présent (rapport de risque [HR] : 0,90 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,74–1,11), les résultats pour le TNBC étaient frappants. Parmi 303 patients atteints de TNBC, ceux qui ont reçu une chimiothérapie ont eu un résultat significativement meilleur (HR : 0,46 ; IC 95 % : 0,29–0,73 ; interaction P = 0,009 entre le TNBC et la maladie avec ER-présent). En termes simples, les patients atteints de TNBC qui ont reçu une chimiothérapie CMF avaient environ la moitié du risque de rechute ou de décès par rapport à ceux qui n'en ont pas reçu.

Une méta-analyse marquante du groupe collaboratif des essais sur le cancer du sein précoce (EBCTCG) a compilé les données de 123 essais randomisés et évalué les résultats à long terme de 100 000 femmes. L'analyse a révélé que les patients traités par des schémas basés sur les taxanes plus anthracyclines, ou par des schémas basés sur les anthracyclines avec des doses cumulatives plus élevées, avaient une mortalité liée au cancer du sein réduite d'environ un tiers à 10 ans, quel que soit le sous-type de cancer du sein.

Les schémas standards de 4 cycles de doxorubicine plus cyclophosphamide (AC×4) et de CMF×6 standards ont été jugés équivalents en efficacité (rapport de taux : 0,98 ; erreur standard [SE] : 0,05 ; P = 0,67). Cependant, les schémas basés sur les anthracyclines avec des doses cumulatives substantiellement plus élevées — tels que 6 cycles de fluorouracile, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC×6) ou 6 cycles de fluorouracile, epirubicine et cyclophosphamide (FEC×6) — étaient supérieurs au CMF×6 standard (rapport de taux : 0,78 ; SE : 0,06 ; P = 0,0004).

L'essor des taxanes : essais cliniques clés

Les préoccupations concernant la cardiotoxicité à long terme des schémas contenant des anthracyclines ont poussé les chercheurs à évaluer si les taxanes pouvaient remplacer les anthracyclines ou améliorer les résultats lorsqu'ils leur étaient ajoutés. Plusieurs essais pivots ont produit des résultats importants :

Essai USO 9735 : Cette étude a comparé AC×4 à 4 cycles de docetaxel plus cyclophosphamide (TC×4) chez 1 016 patients atteints d'un cancer du sein opérable, avec un suivi médian de 5,5 ans. Le groupe TC×4 a démontré une survie sans maladie (SSM) supérieure par rapport à AC×4 (86 % contre 80 % ; HR : 0,67 ; IC 95 % : 0,50–0,94 ; P = 0,015). Après un suivi plus long de 7 ans, une différence significative de survie globale (SG) est apparue (87 % pour TC contre 82 % pour AC ; HR : 0,69 ; IC 95 % : 0,50–0,97 ; P = 0,032).

Essais ABC (USOR 06-090, NSABP B-46-I/OSOR 07132 et NSABP B-49) : Ces essais ont comparé des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif ayant reçu 6 cures de TC (TC×6) ou les schémas TaxAC (AC plus un taxane). La survie sans maladie invasive à 4 ans (IDFS) était de 88,2 % pour le groupe TC×6 contre 90,7 % pour le groupe TaxAC (P = 0,04), en faveur du schéma TaxAC contenant une anthracycline. Une différence significative a également été observée pour la survie sans rechute (RFS), avec 179 événements dans le groupe TC×6 et seulement 121 événements dans le groupe TaxAC (HR : 1,51 ; IC à 95 % : 1,20–1,90 ; P < 0,001). Cet avantage était plus marqué chez les patientes avec un cancer des récepteurs hormonaux négatif et une atteinte ganglionnaire, bien qu'il n'y ait eu aucune différence de survie globale.

Essai WGS Plan B : Cette étude a comparé EC×4 suivi de T×4 (epirubicine/cyclophosphamide puis docetaxel) à TC×6. Les résultats ont montré des SSM (89,6 % contre 89,9 %) et SG (94,5 % contre 94,7 %) à 5 ans similaires dans les deux bras, suggérant que les deux schémas sont des options raisonnables.

Étude CALGB 9344 : Cette étude de référence a montré que l'ajout séquentiel de paclitaxel à la chimiothérapie standard AC×4 améliorait à la fois la DFS et l'OS chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce avec atteinte ganglionnaire. Dans cette étude, 3 121 femmes ont été assignées de manière aléatoire pour recevoir du cyclophosphamide (600 mg/m²) plus de la doxorubicin (à l'une des trois doses : 60, 75 ou 90 mg/m²) pendant 4 cycles, suivi soit d'aucune thérapie supplémentaire, soit de 4 cycles de paclitaxel à 175 mg/m². L'augmentation de la dose de doxorubicin n'a pas amélioré les résultats — les taux de DFS à 5 ans étaient respectivement de 69 %, 66 % et 67 % pour les patientes assignées à 60, 75 ou 90 mg/m². Cependant, l'ajout de paclitaxel a amélioré la DFS à 5 ans de 5 % (65 % pour AC×4 contre 70 % pour AC×4 suivi de paclitaxel) et l'OS de 3 % (77 % contre 80 %). Dans une analyse de sous-groupe non prévue, les patientes ayant un statut ER négatif (ce qui inclut le TNBC) ont davantage bénéficié de l'ajout de paclitaxel (HR : 0,72 ; IC à 95 % : 0,59–0,86).

Essai GEICAM 9906 : Cet essai a traité 1 246 patients avec soit 4 cycles de FEC suivis de 8 cycles de paclitaxel hebdomadaire (FEC×4-wP×8) ou 6 cycles de FEC seuls (FEC×6). La SSM à 5 ans a été significativement améliorée dans le bras contenant du paclitaxel (78,5 % contre 72,1 % ; P = 0,006). Le traitement par FEC×4-wP×8 a réduit le risque de rechute de 23 % (HR : 0,77 ; IC 95 % : 0,62–0,95 ; P = 0,022) et a réduit le risque de décès de 22 % (HR : 0,78 ; IC 95 % : 0,57–1,06 ; P = 0,110). Une analyse ultérieure a montré que les patients avec des phénotypes basaux (qui se chevauchent considérablement avec le TNBC) ont bénéficié le plus du schéma contenant du paclitaxel, avec une SSM à 7 ans significativement plus élevée (83 % contre 57 % ; P = 0,018).

Essai de phase III ECOG 1199 : Cette étude a évalué le rôle du type et de la planification des taxanes dans le cancer du sein opérable, comparant 4 cycles d'AC suivis de paclitaxel ou docetaxel administrés soit toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, soit hebdomadairement pendant 12 semaines. Après un suivi médian de 12,1 ans, des améliorations significatives de la SSM ont été observées avec le paclitaxel hebdomadaire (HR : 0,84 ; P = 0,011) et le docetaxel toutes les 3 semaines (HR : 0,79 ; P = 0,001), avec une légère amélioration de la SG dans les deux bras (HR : 0,87 ; P = 0,09 et HR : 0,86 ; P = 0,054, respectivement). Dans le sous-groupe TNBC spécifiquement, le paclitaxel hebdomadaire a significativement amélioré à la fois la SSM (HR : 0,69 ; P = 0,010) et la SG (HR : 0,69 ; P = 0,019). Les auteurs ont conclu que 4 cycles d'AC suivis de paclitaxel hebdomadaire pourraient être le choix de chimiothérapie adjuvante préféré pour les patients atteints de TNBC.

Schémas à base de capecitabine : un regard plus approfondi

La capecitabine est un prodrogue oral du fluorouracile — ce qui signifie qu'elle est prise sous forme de comprimé et convertie en médicament de chimiothérapie actif à l'intérieur du corps. Bien que la capecitabine ait montré une grande efficacité dans le traitement du cancer gastrique, son rôle dans le cancer du sein a été controversé. Plusieurs essais clés ont maintenant clarifié ses avantages potentiels, en particulier dans le TNBC.

Essai CALGB 49907 : Cet essai a comparé la chimiothérapie standard (CMF×6 ou AC×4) à la capecitabine seule chez des patients atteints d'un cancer du sein âgés de 65 ans ou plus. La chimiothérapie standard s'est révélée supérieure, avec des taux de SSR de 56 % contre 50 % (HR : 0,80 ; P = 0,03). La mise à jour à 10 ans a confirmé que la SSR est restée supérieure pour la chimiothérapie adjuvante standard par rapport à la capecitabine, en particulier chez les patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs (HR : 0,66 ; P = 0,02). Cela nous indique que la capecitabine devrait généralement être utilisée en combinaison avec d'autres médicaments plutôt que comme remplacement de la chimiothérapie standard.

Étude de Zhang et al. : Une étude de 280 patients atteints d'un cancer du sein sans atteinte ganglionnaire en Chine a comparé pirarubicine plus capecitabine (schéma PirX) à pirarubicine plus cyclophosphamide (schéma PirC). Les deux bras ont montré des SSM à 4 ans (93,6 % contre 92,9 % ; P = 0,761) et SG (97,1 % contre 96,4 % ; P = 0,965) similaires, mais le schéma PirX était associé à des toxicités sévères moins fréquentes et à une meilleure qualité de vie liée à la santé — suggérant qu'il pourrait être une option de traitement viable avec un profil d'effets secondaires meilleur.

Étude FinXX : Il s'agissait du premier essai à montrer que l'ajout de capecitabine à la chimiothérapie adjuvante pouvait améliorer la survie chez les patients atteints de TNBC. L'étude comprenait 1 500 femmes de Finlande et de Suède. La moitié (n = 747) a reçu 3 cycles de docetaxel suivis de 3 cycles de cyclophosphamide, epirubicine et fluorouracile (T×3-CEF×3), tandis que l'autre moitié (n = 753) a reçu 3 cycles de docetaxel plus capecitabine suivis de 3 cycles de cyclophosphamide, epirubicine et capecitabine (TX×3-CEX×3). Dans la cohorte globale, la chimiothérapie contenant de la capecitabine n'a pas prolongé significativement la SSR (HR : 0,88 ; IC 95 % : 0,71–1,08 ; P = 0,23) ou la SG (HR : 0,84 ; IC 95 % : 0,66–1,07 ; P = 0,15). Cependant, chez les patients atteints de TNBC, les avantages étaient substantiels : la SSR s'est améliorée significativement (HR : 0,53 ; IC 95 % : 0,31–0,92 ; P = 0,02) et la SG s'est améliorée significativement (HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,31–0,96 ; P = 0,03) — réduisant presque de moitié le risque de rechute et de décès dans ce sous-groupe.

Méta-analyse des essais sur la capecitabine : Une méta-analyse de 12 essais cliniques randomisés a examiné le rôle de la capecitabine dans la thérapie adjuvante et néoadjuvante du cancer du sein. L'analyse a divisé les essais en deux catégories : ceux qui ajoutaient la capecitabine à un schéma existant, et ceux qui remplaçaient un médicament par de la capecitabine. L'ajout de capecitabine n'a pas significativement amélioré la SSM dans la population globale des patients (HR : 0,95 ; IC 95 % : 0,89–1,01 ; P = 0,115), mais une amélioration significative de la SG a été observée (HR : 0,89 ; IC 95 % : 0,82–0,96 ; P = 0,005). Dans le sous-groupe TNBC (3 854 patients), les schémas contenant de la capecitabine ont significativement amélioré à la fois la SSM (HR : 0,89 ; IC 95 % : 0,79–0,94 ; P = 0,040) et la SG (HR : 0,83 ; IC 95 % : 0,72–0,95 ; P = 0,008). Il est important de noter que ce bénéfice n'a été observé que lorsque la capecitabine était ajoutée à un schéma (HR pour SSM : 0,82 ; IC 95 % : 0,71–0,94 ; P = 0,004 ; HR pour SG : 0,78 ; IC 95 % : 0,66–0,92 ; P = 0,004), et non lorsqu'elle remplaçait un autre médicament (HR pour SSM : 1,07 ; IC 95 % : 0,86–1,33 ; P = 0,531 ; HR pour SG : 0,95 ; IC 95 % : 0,74–1,21 ; P = 0,665).

Essai CBCSG-010 : Cet essai avait pour objectif de valider les résultats de l'étude FinXX spécifiquement dans le cancer du sein triple négatif. Un total de 585 patients atteints de cancer du sein triple négatif ont été répartis au hasard soit sous traitement témoin (T×3 + CEF×3), soit sous une association contenant la capecitabine (TX×3 + CEX×3). Après un suivi médian de 67 mois, la survie sans maladie à 5 ans a été significativement améliorée dans le groupe capecitabine (86,3 % contre 80,4 % ; HR : 0,66 ; IC 95 % : 0,44–0,99 ; P = 0,044). Des améliorations similaires ont été observées pour la survie sans récidive à 5 ans (89,5 % contre 83,1 % ; HR : 0,59 ; IC 95 % : 0,38–0,93 ; P = 0,02) et pour la survie sans maladie à distance à 5 ans (89,8 % contre 84,2 % ; HR : 0,63 ; IC 95 % : 0,40–1,0 ; P = 0,048). Cependant, il n'y avait pas de différence significative pour la survie globale à 5 ans (93,3 % contre 90,7 % ; HR : 0,67 ; IC 95 % : 0,37–1,22 ; P = 0,19).

Les effets indésirables de cet essai se sont caractérisés par :

• Neutropénie de grade ≥3 (compte très bas des globules blancs) : 45,8 % dans le groupe capecitabine contre 41,0 % dans le groupe témoin
• Neutropénie fébrile (fièvre avec un faible nombre de globules blancs) : 16,8 % contre 16,0 %
• Syndrome main-pied (rougeur douloureuse et desquamation des paumes et des plantes des pieds) : 52,5 % contre 33,0 % — significativement plus fréquent avec la capecitabine

Les autres effets indésirables, notamment l'alopécie (perte de cheveux), les nausées et vomissements, la neuropathie périphérique et la fatigue, étaient similaires entre les deux groupes.

Essai SYSUCC-001 : Cet essai récent a examiné l'intérêt d'une thérapie d'entretien par capecitabine métronomique — administration continue de faibles doses de capecitabine sur une longue période. Un total de 424 patients atteints de cancer du sein triple négatif ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement d'entretien par la capecitabine (222 patients, 650 mg/m² deux fois par jour en continu pendant 1 an) ou une simple surveillance (221 patients). Le groupe capecitabine a présenté une amélioration significative de la survie sans maladie à 5 ans (82,8 % contre 73,0 % ; HR : 0,64 ; IC 95 % : 0,42–0,95 ; P = 0,03). Bien que la survie globale à 5 ans n'ait pas atteint la significativité statistique (85,5 % contre 81,3 % ; HR : 0,75 ; IC 95 % : 0,47–1,19 ; P = 0,22), un taux de survie globale légèrement plus élevé a été observé dans le groupe capecitabine.

Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'ajout de capecitabine à la chimiothérapie adjuvante standard pourrait améliorer le pronostic du cancer du sein triple négatif précoce. Cependant, la capecitabine n'a pas encore été intégrée dans les recommandations cliniques standards, et d'autres essais cliniques ainsi que des preuves supplémentaires sont toujours nécessaires pour établir son rôle optimal.

Chimiothérapie à base de sels de platine : ajouter de la puissance à un coût

Les patients atteints de cancer du sein triple négatif présentent une prévalence élevée de mutations BRCA1/2, qui entraînent souvent un déficit des voies de réparation de l'ADN. Les agents à base de platine (carboplatine et cisplatine) agissent en créant des pontages intramoléculaires et intermoléculaires de l'ADN que ces cellules déficientes ne peuvent pas réparer, conduisant à la mort des cellules cancéreuses. Cette justification biologique a suscité un intérêt considérable pour les traitements à base de sels de platine dans le cancer du sein triple négatif.

Étude GeparSixto : Cette étude a assigné de manière aléatoire des patientes pour recevoir du paclitaxel (80 mg/m² une fois par semaine) et de la doxorubicin liposomale non pégylée (20 mg/m² une fois par semaine) plus du bevacizumab simultané (15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines), avec ou sans carboplatin. L'ajout de carboplatin a augmenté les taux de réponse pathologique complète (pCR) — ce qui signifie qu'aucune cellule cancéreuse ne subsistait au moment de la chirurgie — passant de 36,9 % à 53,2 % (P = 0,005). Cependant, cela s'est fait au prix d'une toxicité significative :

• Neutropénie de grade 3 ou 4 : 65 % avec carboplatine contre 27 % sans
• Anémie : 15 % contre moins de 1 %
• Thrombopénie (faible nombre de plaquettes sanguines) : 14 % contre moins de 1 %
• Diarrhée : 17 % contre 11 %

Il est à noter que lorsque la dose de carboplatine a été réduite d'une aire sous la courbe (AUC) de 2,0 à 1,56, ces événements hématologiques sévères ont diminué de 82 % à 70 %, et les événements non hématologiques sont passés de 78 % à 59 %. L'analyse de survie a révélé que les patients atteints de cancer du sein triple négatif traités par carboplatine avaient une survie sans maladie améliorée (HR : 0,56 ; IC 95 % : 0,34–0,93 ; P = 0,022), bien qu'aucune amélioration statistiquement significative de la survie globale n'ait été observée.

Étude CALGB 40603 : Les patients ont reçu du paclitaxel hebdomadaire suivi de doxorubicine et cyclophosphamide toutes les 2 semaines, puis ont été répartis au hasard pour recevoir du bevacizumab avec ou sans carboplatine. L'ajout de carboplatine (60 % contre 44 % ; P = 0,0018) ou de bevacizumab (59 % contre 48 % ; P = 0,0089) a significativement amélioré le taux de RPC dans le sein. Cependant, seul le carboplatine a augmenté significativement le taux de RPC à la fois dans le sein et les ganglions lymphatiques axillaires (54 % contre 41 % ; P = 0,0029). Malheureusement, les résultats à long terme en termes de survie sans récidive et de survie globale n'ont pas été enregistrés dans cette étude, laissant le bénéfice sur la survie incertain.

Étude Iwase et al. : Cette étude plus récente a examiné les résultats chez 179 patients atteints de cancer du sein HER2-négatif qui ont été répartis au hasard pour recevoir 4 cycles de carboplatine plus paclitaxel hebdomadaire suivis de 4 cycles de CEF (PCb×4-CEF×4) ou 4 cycles de paclitaxel hebdomadaire suivis de 4 cycles de CEF (P×4-CEF×4). L'ajout de carboplatine à la chimiothérapie néoadjuvante a significativement amélioré la survie sans maladie (HR : 0,22 ; IC 95 % : 0,06–0,82 ; P = 0,015) et la survie globale (HR : 0,12 ; IC 95 % : 0,01–0,96 ; P = 0,046) dans un sous-groupe de patients atteints de cancer du sein triple négatif. Il s'agit d'améliorations spectaculaires, bien que les intervalles de confiance soient larges en raison de la petite taille du sous-groupe.

Essai CBCSG 006 : Dans le contexte métastatique, cet essai a indiqué que l'association cisplatine plus gemcitabine pourrait être un choix de chimiothérapie privilégié pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique.

Essai PATTERN : Il s'agissait du premier essai à comparer PCb×6 (6 cycles de paclitaxel plus carboplatine) au régime traditionnel CEF×3-T×3 (3 cycles de cyclophosphamide, epirubicine et fluorouracile suivis de 3 cycles de docétaxel) dans le contexte adjuvant. Le bras contenant du carboplatine a montré une amélioration significative de la survie sans maladie à 5 ans (86,5 % contre 80,3 % ; HR : 0,65 ; IC 95 % : 0,44–0,96 ; P = 0,03), mais il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la survie globale (HR : 0,71 ; IC 95 % : 0,42–1,22 ; P = 0,22). Cet essai suggère que le paclitaxel plus carboplatine pourrait être une option de traitement adjuvant alternative pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif opérable.

La conclusion générale de la revue sur les agents à base de platine : ils constituent des stratégies thérapeutiques prometteuses pour le cancer du sein triple négatif dans les contextes néoadjuvant, adjuvant et métastatique. Cependant, les effets indésirables et la toxicité de ces médicaments ne peuvent être ignorés, et une sélection rigoureuse des patients est essentielle.

Chimiothérapie à densité dose élevée : quand le timing compte

La chimiothérapie à densité dose élevée consiste à administrer les médicaments de chimiothérapie à des intervalles plus courts que le schéma traditionnel tous les 3 semaines, généralement tous les 2 semaines. L'hypothèse est qu'en réduisant le temps entre les doses, les cellules cancéreuses ont moins d'opportunité de repousser, améliorant potentiellement l'efficacité du traitement. Des études précédentes ont révélé que la chimiothérapie à densité dose élevée peut améliorer l'efficacité, en particulier chez les patients atteints d'un cancer du sein à haut risque.

Essai WSG AM01 : Cette étude a comparé 236 patients atteints d'un cancer du sein à haut risque qui ont été randomisés soit vers une chimiothérapie traditionnelle à densité dose élevée (4 cycles de E90C600 suivis de 3 cycles de C600M40F600 tous les 2 semaines, connu sous le nom d'EC×4-CMF×3) soit vers une chimiothérapie à haute dose (un schéma tandem à haute dose rapidement cyclé consistant en 2 cycles de E90C600 tous les 2 semaines suivis de 2 cycles de E90C3000Thiotepa400 tous les 3 semaines, connu sous le nom d'EC×2-ECThiotepa×2).

Après un suivi médian de 61,7 mois, la survie sans événement (SSE) à 5 ans et la survie globale (SG) ont été considérablement améliorées dans le bras à haute dose :

• Survie sans événement : 62 % vs. 41 % (HR : 0,60 ; IC 95 % : 0,43–0,85 ; P = 0,004)
• Survie globale : 76 % vs. 61 % (HR : 0,58 ; IC 95 % : 0,39–0,87 ; P = 0,007)

Une analyse supplémentaire a montré que les femmes jeunes atteintes de cancer du sein triple négatif ont bénéficié le plus du schéma à haute dose. Il s'agit d'une découverte d'une importance capitale, car elle suggère que les patients jeunes atteints de cancer du sein triple négatif avec une maladie à haut risque peuvent tirer un bénéfice particulier d'une chimiothérapie plus intensive.

Cependant, les résultats concernant les schémas à haute dose chez les patients atteints d'un cancer du sein à haut risque sont controversés. Certaines études ont rapporté que les schémas à haute dose amélioraient significativement la survie sans événement ou la survie globale, tandis que d'autres n'ont trouvé aucune différence de pronostic entre les patients traités par chimiothérapie à densité dose élevée versus chimiothérapie à haute dose.

Essai de phase III de Del Mastro et al. : Cet essai a comparé des patients atteints d'un cancer du sein précoce avec atteinte ganglionnaire qui ont reçu soit une chimiothérapie à densité dose élevée (FEC-P ou EC-P tous les 2 semaines) soit une chimiothérapie à intervalle standard (FEC-P ou EC-P tous les 3 semaines). Après un suivi médian de 7,0 ans, la survie sans maladie (SM) à 5 ans était de 81 % (IC 95 % : 79 %–84 %) chez les patients traités tous les 2 semaines contre 76 % (IC 95 % : 74 %–79 %) chez ceux traités tous les 3 semaines. Cette amélioration absolue de 5 % de la survie sans maladie est cliniquement significative, surtout si l'on considère que ces patients avaient une atteinte ganglionnaire — un facteur de risque élevé.

Pour les patients qui peuvent tolérer le schéma plus intensif, la chimiothérapie à densité dose élevée semble offrir de meilleurs résultats, en particulier pour ceux atteints d'une maladie agressive. Le compromis est généralement des effets secondaires plus fréquents, bien que de nombreux patients s'en sortent bien avec un soutien par facteurs de croissance pour prévenir la neutropénie.

Sous-types moléculaires : vers un traitement personnalisé

Le cancer du sein triple négatif est de plus en plus reconnu non pas comme une maladie unique, mais comme un ensemble hétérogène de maladies présentant différentes caractéristiques moléculaires. Cette hétérogénéité aide à expliquer pourquoi certains patients répondent de manière spectaculaire à la chimiothérapie tandis que d'autres ne répondent pas, et pourquoi certaines approches ciblées peuvent fonctionner uniquement dans des sous-groupes spécifiques.

Les chercheurs ont classé le cancer du sein triple négatif en 4 ou 6 sous-types moléculaires sur la base de caractéristiques génomiques ou transcriptionnelles. Ces sous-types peuvent indiquer des cibles potentielles pour des stratégies de traitement plus précises et individualisées. Dans une analyse marquante par Lehmann et ses collègues, les profils d'expression génique de 21 ensembles de données sur le cancer du sein et de 587 cas de cancer du sein triple négatif ont été analysés, identifiant 6 sous-types distincts de cancer du sein triple négatif :

1. Basal-like 1 (BL1) — caractérisé par une expression élevée des gènes du cycle cellulaire et de la réparation de l'ADN
2. Basal-like 2 (BL2) — caractérisé par la signalisation des facteurs de croissance et les marqueurs myoépithéliaux
3. Immunomodulatory (IM) — caractérisé par l'infiltration de cellules immunitaires et la signalisation des cytokines
4. Mesenchymal (M) — caractérisé par la motilité cellulaire et les voies de différenciation
5. Mesenchymal stem-like (MSL) — caractérisé par des caractéristiques de cellules souches et l'angiogenèse
6. Luminal androgen receptor (LAR) — caractérisé par la signalisation du récepteur aux androgènes et l'expression génique luminal

Ces sous-types sont associés à des pronostics et à des sensibilités thérapeutiques différentes. Par exemple, les sous-types BL1 et BL2 peuvent être plus sensibles aux agents endommageant l'ADN, tels que les sels de platine, tandis que le sous-type LAR peut répondre aux thérapies ciblant le récepteur aux androgènes, et le sous-type IM pourrait être plus accessible aux approches immunothérapeutiques.

Avec une meilleure compréhension des voies de signalisation associées au cancer du sein triple négatif (TNBC), ainsi qu'à la découverte de nouveaux biomarqueurs indiquant le pronostic du TNBC, plusieurs nouvelles options thérapeutiques sont à l'étude, et certaines ont déjà fait preuve de résultats prometteurs. Ces avancées ouvrent la voie à des traitements adaptés à la biologie spécifique de la tumeur de chaque patient, améliorant potentiellement l'efficacité tout en réduisant la toxicité inutile.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Pour les patients atteints de TNBC, cette revue renforce plusieurs messages importants :

La chimiothérapie est essentielle et efficace. Bien que le TNBC manque les cibles pour la thérapie hormonale et la thérapie dirigée contre HER2, il est souvent plus sensible à la chimiothérapie que les autres sous-types de cancer du sein. Les preuves sont claires : la chimiothérapie adjuvante réduit considérablement le risque de récidive dans le TNBC, les essais de l'IBSCG montrant une réduction du risque d'environ 54 % par rapport à l'absence de chimiothérapie.

Les schémas standard fonctionnent, mais il existe des choix. Les schémas basés sur les anthracyclines et les taxanes restent la norme de soins, avec 4 cycles d'AC suivis de paclitaxel hebdomadaire qui se révèlent être une option particulièrement efficace pour le TNBC sur la base des résultats d'ECOG 1199. Pour les patients qui ne tolèrent pas les anthracyclines en raison de préoccupations cardiaques, TC×6 ou EC×4-T×4 sont des alternatives acceptables avec des résultats similaires.

L'ajout de capecitabine peut aider certains patients. Les essais FinXX, CBCSG-010 et SYSUCC-001 ont tous démontré une amélioration de la survie sans maladie lorsque la capecitabine a été ajoutée à la chimiothérapie adjuvante standard chez les patients atteints de TNBC. Cependant, cet avantage s'accompagne d'un risque accru de syndrome main-pied et d'autres effets secondaires, et les bénéfices sur la survie globale n'ont pas été systématiquement démontrés.

Les agents à base de platine sont puissants mais comportent des risques. L'ajout de carboplatin améliore significativement les taux de réponse pathologique complète (pCR) et la survie sans maladie, comme le montrent les essais GeparSixto et PATTERN. Cependant, les taux nettement plus élevés de neutropénie, d'anémie, de thrombopénie et de diarrhée signifient que la sélection des patients et une gestion rigoureuse de la toxicité sont cruciales.

Les schémas à densité de dose élevée peuvent améliorer les résultats. Pour les patients à haut risque, en particulier les jeunes femmes atteintes de TNBC, la chimiothérapie à densité de dose élevée ou à forte dose a montré des améliorations impressionnantes de la survie sans événement et de la survie globale. Le compromis est un calendrier de traitement plus exigeant avec potentiellement plus d'effets secondaires.

Le sous-typage moléculaire est l'avenir. La classification du TNBC en sous-types moléculaires distincts influence déjà la conception des essais cliniques et guidera de plus en plus les décisions de traitement personnalisé. À l'avenir, le sous-type spécifique de TNBC d'un patient pourrait déterminer la chimiothérapie, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie qu'il recevra.

Limites de la recherche actuelle

Bien que cette revue fournisse une excellente synthèse des preuves actuelles, plusieurs limites méritent d'être soulignées :

• De nombreux essais ne sont pas spécifiquement conçus pour le TNBC. Plusieurs essais majeurs (tels que CALGB 9344 et les essais ABC) ont inclus des populations plus larges de cancers du sein, les résultats du TNBC n'étant rapportés que dans des analyses de sous-groupes. Les analyses de sous-groupes sont statistiquement moins robustes et peuvent être affectées par des problèmes de tests multiples.
• Résultats incohérents entre les essais. Différentes études ont rapporté des résultats contradictoires concernant l'efficacité des schémas basés sur les anthracyclines par rapport à ceux basés sur les taxanes, et l'avantage de l'ajout d'agents à base de platine reste incertain en termes de survie globale.
• Les préoccupations liées à la toxicité limitent la généralisabilité. La toxicité importante associée aux schémas contenant du platine et à la capecitabine peut limiter leur utilisation chez les patients âgés ou ceux présentant des antécédents de santé préexistants. Les participants aux essais cliniques ont souvent un statut fonctionnel meilleur et moins de comorbidités que la population générale des patients.
• Les bénéfices sur la survie globale ne sont pas toujours démontrés. Bien que de nombreux essais montrent des améliorations de la survie sans maladie, plusieurs (y compris CBCSG-010 et SYSUCC-001) n'ont pas montré de bénéfices statistiquement significatifs sur la survie globale. Un suivi plus long peut être nécessaire.
• L'analyse du sous-type moléculaire était incomplète dans le texte publié.
• Il s'agit d'un article de revue, et non d'un essai clinique. Les informations représentent une synthèse de la recherche existante, et les auteurs n'ont pas mené leur propre étude prospective.

Recommandations pour les patients

Sur la base des preuves présentées dans cette revue, voici des points pratiques à retenir pour les patients confrontés à des décisions de traitement du TNBC :

1. Discutez de votre profil de risque spécifique avec votre équipe d'oncologie. Des facteurs tels que l'atteinte des ganglions lymphatiques, la taille de la tumeur, l'âge et le statut de mutation BRCA influenceront la pertinence de traitements supplémentaires au-delà de la chimiothérapie standard à base d'anthracycline/taxanes.
2. Informez-vous sur la capecitabine si vous avez un TNBC à haut risque. Les données probantes soutiennent une amélioration de la survie sans maladie avec l'ajout de capecitabine à la chimiothérapie adjuvante, en particulier chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse pathologique complète après un traitement néoadjuvant (comme démontré dans l'étude CREATE-X citée dans la revue).
3. Renseignez-vous sur les options à base de platine. Si vous avez une mutation BRCA ou si votre tumeur présente des caractéristiques suggérant un déficit de réparation de l'ADN, les agents platines peuvent être particulièrement efficaces. Cependant, préparez-vous à discuter des risques importants d'effets indésirables, notamment la baisse des comptes sanguins et la diarrhée.
4. Évaluez si un schéma posologique dense vous convient. Si vous êtes plus jeune et en bonne condition physique, une chimiothérapie à dose dense (toutes les 2 semaines au lieu de toutes les 3 semaines) peut offrir de meilleurs résultats. Demandez à votre médecin si le soutien par facteurs de croissance peut aider à gérer les effets secondaires.
5. Informez-vous sur le sous-typage moléculaire. Bien que cela ne soit pas encore standard dans tous les centres, l'analyse génomique tumorale peut révéler lequel des six sous-types de TNBC vous avez, ouvrant potentiellement la voie à des essais cliniques de thérapies ciblées.
6. Participez à des essais cliniques si possible. La recherche sur le TNBC progresse rapidement, avec de nouvelles thérapies ciblées et immunothérapies prometteuses. Les essais cliniques offrent un accès à des traitements de pointe qui peuvent être plus efficaces que les options standards actuelles.
7. Gérez vos attentes et les effets secondaires de manière proactive. Chaque option de traitement présentée dans cette revue comporte des effets indésirables. Travaillez avec votre équipe soignante pour planifier la prise en charge des nausées, de la fatigue, de la baisse des comptes sanguins et du syndrome main-pied avant qu'ils ne deviennent sévères. La qualité de vie est un élément important à considérer dans toute décision thérapeutique.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le cancer du sein triple négatif (TNBC) et pourquoi est-il plus difficile à traiter ?

Le TNBC est un sous-type de cancer du sein qui manque de récepteurs aux œstrogènes, de récepteurs à la progestérone et de protéine HER2. En raison de l'absence de ces cibles, les thérapies bloquant les hormones et les médicaments ciblant HER2 ne sont pas efficaces. Il représente environ 10 à 20 % des cancers du sein et est souvent plus agressif, avec un risque plus élevé de récidive précoce et de dissémination vers des organes comme le foie ou les poumons.

Que signifie la chimiothérapie adjuvante pour le TNBC et pourquoi est-elle importante ?

La chimiothérapie adjuvante est administrée après la chirurgie pour éliminer les cellules cancéreuses restantes et réduire le risque de récidive. Pour le TNBC, elle constitue une partie clé du traitement car il n'y a pas de cibles hormonales ou HER2. Des études ont montré que les patients atteints de TNBC ayant reçu une chimiothérapie CMF avaient environ la moitié du risque de récidive ou de décès par rapport à ceux qui n'en ont pas reçu.

Quel schéma de chimiothérapie est standard pour le TNBC après la chirurgie ?

Les schémas à base d'anthracycline/taxanes sont largement reconnus comme la norme de soins. Par exemple, quatre cycles d'AC (doxorubicine plus cyclophosphamide) suivis de paclitaxel hebdomadaire ont montré une amélioration significative de la survie sans maladie pour les patients atteints de TNBC dans l'essai ECOG 1199. Si les anthracyclines ne peuvent pas être utilisées, des options comme TC×6 ou EC×4 suivis de T×4 sont des alternatives raisonnables.

L'ajout de capecitabine peut-il améliorer les résultats pour les patients atteints de TNBC ?

Plusieurs essais ont montré que l'ajout de capecitabine à la chimiothérapie adjuvante standard améliore la survie sans maladie dans le TNBC. Par exemple, dans l'essai CBCSG-010, la survie sans événement à 5 ans était de 86,3 % avec la capecitabine contre 80,4 % sans celle-ci. Cependant, cet avantage est lié à plus d'effets indésirables, en particulier le syndrome main-pied, et l'amélioration de la survie globale n'a pas été systématiquement démontrée.

Quels sont les risques et les avantages de l'ajout d'une chimiothérapie platine comme le carboplatin ?

Les agents platines peuvent améliorer la réponse tumorale et la survie sans maladie dans le TNBC, en particulier chez les patients présentant des déficits de réparation de l'ADN comme les mutations BRCA. Dans l'étude GeparSixto, l'ajout de carboplatin a fait passer la réponse pathologique complète de 36,9 % à 53,2 %. Mais le coût est important : des taux beaucoup plus élevés de baisse des comptes sanguins, d'anémie, de diarrhée et d'autres toxicités rendent donc une sélection rigoureuse des patients essentielle.

Qu'est-ce que la chimiothérapie à dose dense et qui pourrait en bénéficier ?

La chimiothérapie à dose dense administre les médicaments toutes les deux semaines au lieu de toutes les trois semaines. Un essai sur le cancer du sein précoce avec atteinte ganglionnaire a trouvé une survie sans maladie à 5 ans de 81 % avec le schéma toutes les deux semaines contre 76 % avec le schéma standard toutes les trois semaines. Les femmes plus jeunes atteintes de TNBC et à haut risque semblaient en bénéficier le plus, bien que des effets secondaires plus fréquents soient possibles.

Quels sont les sous-types moléculaires du cancer du sein triple négatif et pourraient-ils influencer mon traitement ?

Le cancer du sein triple négatif ne constitue pas une seule maladie, mais plusieurs. Les chercheurs ont identifié six sous-types moléculaires, tels que le basal-like, l'immunomodulateur et le récepteur aux androgènes luminal. Ces sous-types peuvent répondre différemment aux traitements. Par exemple, les tumeurs de type basal-like pourraient être plus sensibles aux médicaments à base de platine, tandis que le sous-type LAR pourrait répondre à une thérapie anti-androgénique. Le sous-typage est actuellement étudié afin de personnaliser le traitement et de réduire les effets secondaires inutiles.

Quand un patient atteint d'un cancer du sein triple négatif devrait-il solliciter un deuxième avis concernant les options de chimiothérapie adjuvante ?

Un deuxième avis est précieux lorsqu'il s'agit de décider d'ajouter de la capecitabine ou un agent à base de platine à une chimiothérapie standard par anthracycline/taxane, car ces ajouts améliorent la survie sans maladie mais augmentent la toxicité. Il est également utile si vous envisagez un schéma posologique dense ou si vous portez une mutation du gène BRCA, les médicaments à base de platine pouvant être plus efficaces. Un deuxième avis peut aider à clarifier si le sous-type moléculaire de votre tumeur suggère une approche ciblée. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article: "The advance of adjuvant treatment for triple-negative breast cancer"

Authors: Jingyu Ge, Wenjia Zuo, Yiyu Chen, Zhiming Shao, and Keda Yu (These first two authors contributed equally to this work.)

Journal: Cancer Biology & Medicine, 2022; Vol 19, No 2, pages 188–196

DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0752

Affiliations: Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China

Publication dates: Received December 8, 2020; accepted April 28, 2021; published online August 27, 2021

Corresponding author: Keda Yu (yukeda@fudan.edu.cn)

Note : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux individualisés de votre équipe soignante en oncologie. Discutez toujours des options de traitement et des décisions avec vos professionnels de santé.