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要点
- 一项针对381名患者的研究发现，对于伴有1–9个阳性淋巴结的三阴性乳腺癌，三联方案显著改善了生存率。
- 对于淋巴结阴性患者，双联与三联方案的五年生存率相似，因此额外增加的药物并未带来明确益处。
- 在淋巴结阳性患者中，与双联方案相比，三联方案将死亡风险降低了78%，复发风险降低了65%。
- 该研究为回顾性、单中心研究，且亚组样本量较小，因此在改变标准治疗前，需要在随机对照试验中证实这些发现。
- 患者应了解自己的淋巴结状态，并与医生讨论如果淋巴结无癌，是否适合采用强度较低的雙聯方案。
什么是三阴性乳腺癌，为何这项研究至关重要？
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型，缺乏三种关键生物标志物：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或基因扩增。由于这些受体缺失，TNBC对激素疗法或抗HER2靶向药物无反应。这使得该疾病与其他类型的乳腺癌在关键方面有所不同。
尽管数十年来一直在研究新的靶向治疗方法，但传统化疗仍然是TNBC治疗的主要手段。约20–40%的早期TNBC患者最终会发展为转移性疾病，因此做出正确的初始化疗决策至关重要。
基于紫杉烷类的化疗方案在辅助（术后）环境中被广泛使用。这些方案分为两类：
- 三药方案（“三联疗法”）：TAC（每3周一次紫杉烷、蒽环类环磷酰胺，共6个周期）或AC-T（每3周一次蒽环类加环磷酰胺，共4个周期，随后每3周一次紫杉烷，共4个周期）
- 两药方案（“双联疗法”）：TA（每3周一次紫杉烷加蒽环类，共6个周期）或TC（每3周一次紫杉烷加环磷酰胺，共6个周期）
然而，在这些选项之间进行选择尚无统一标准。两项大型随机试验得出了相互矛盾的结论。一项针对TOP2A正常的早期乳腺癌患者（比较EC-D与DC）的研究发现，添加蒽环类并未带来总生存期（OS）的获益——但三药方案导致了更多3级（严重）不良事件。与此同时，早期乳腺癌中蒽环类药物（ABC）试验——在大量HER2阴性早期乳腺癌患者中将TAC与TC进行比较——发现TAC改善了高危患者的无病生存期（DFS）。4年无侵袭性疾病生存期（IDFS）率：TAC组为90.7%，TC组为88.2%（p=0.04）。
Carlos H及其同事的额外研究表明，与TC方案相比，三药方案与早期乳腺癌中化疗相关住院风险较高有关。这种权衡——毒性更大 versus 生存获益更好——正是医生需要知道哪些患者真正从更强烈的三联疗法中受益的原因。
淋巴结状态是乳腺癌最重要的预后因素之一。约三分之一的TNBC患者在诊断时伴有淋巴结受累。ABC试验的亚组分析提示，随着阳性淋巴结数量的增加，TNBC患者可能从TAC中获益多于TC。本研究旨在通过根据病理淋巴结分期（pN0、pN1或pN2）比较三联疗法和双联疗法来直接验证这一观点。
研究是如何进行的
这是一项在中国郑州大学第一附属医院进行的回顾性分析。研究人员收集了2007年8月至2014年12月期间接受治疗患者的临床数据。
谁符合资格？ 年龄在18至75岁之间、接受了单侧可切除浸润性乳腺癌手术的女性（cT1-3 pN0-2 M0）。肿瘤大小通过超声（在90%以上的病例中使用）或触诊测量，范围为1厘米至7厘米。所有患者均接受改良乳房切除术或保乳手术且切缘阴性（R0切除）。淋巴结状态通过腋窝淋巴结清扫术（检查至少10个淋巴结）或前哨淋巴结活检术（检查至少4个淋巴结）确定。
TNBC的定义。 如果ER和PR表达低于1%，且HER2状态为免疫组织化学（IHC）1+或原位杂交（ISH）比率低于2.0，则肿瘤被归类为三阴性，评估依据是美国临床肿瘤学会–美国病理学家学院（ASCO–CAP）指南。
治疗组。 所有患者均接受基于紫杉烷类的三药方案（TAC或AC-T）或两药方案（TA或TC），并完成了计划的周期。接受新辅助（术前）化疗或在方案之间转换的患者被排除在外。接受保乳手术的患者在完成化疗后需接受术后放射治疗。
测量的结果。 两个主要结果是：
- 无病生存期（DFS）： 从初诊到临床复发、第二原发恶性肿瘤（可切除的非转移性甲状腺乳头状癌除外）或死亡的时间。
- 总生存期（OS）： 从初诊到任何原因死亡的时间。
使用对数秩检验比较治疗组之间的DFS和OS，并按淋巴结分期分层：N0（阴性淋巴结）、N1（1–3个阳性淋巴结）和N2（4–9个阳性淋巴结）。
统计分析。 使用Kaplan-Meier法计算生存估计值。未调整的比值比（HR）和95%置信区间（CI）来自Cox比例风险模型。多变量Cox模型针对主要预后因素进行了调整，包括年龄、肿瘤分期和组织病理学特征。方案与患者特征之间的关联使用Fisher精确检验进行测试。所有分析均为双侧，p值小于0.05被认为具有统计学意义。分析使用SPSS 21.0版本进行。
该研究已获得郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准。由于这是一项回顾性分析，因此免除了知情同意的要求。
关键发现：哪些患者从三药方案中受益？
在纳入研究的381名患者中，222名为淋巴结阴性（pN0），159名为有1–9个阳性淋巴结（pN1-2）。在pN0组中，115名患者接受三药方案治疗，107名患者接受两药方案治疗。在pN1-2组中，104名患者接受三药方案治疗，55名患者接受两药方案治疗。
基线特征在治疗组间总体均衡。尽管接受两药方案的老年患者比例较高，但差异无统计学意义（pN0组，p=0.28；pN1-2组，p=0.74）。约9.2%的患者因总随访时间不足4年而被删失。
总体事件。 中位随访时间为75.9个月，共发生76例主要事件：71例乳腺癌复发和5例第二原发恶性肿瘤。6名患者被诊断为可手术的无转移性甲状腺乳头状癌，并从无病生存期（DFS）事件中排除（这些甲状腺癌在随访期间未导致复发或死亡）。
首次观察到的无病生存期（DFS）事件总结如下：
- pN0，三药组（115名患者）： 共11例事件 — 3例局部区域复发，8例远处复发
- pN0，两药组（107名患者）： 共12例事件 — 1例局部区域复发，8例远处复发，2例乳腺癌事件，1例第二原发恶性肿瘤
- pN1-2，三药组（104名患者）： 共23例事件 — 7例局部区域复发，15例远处复发，1例乳腺癌事件
- pN1-2，两药组（事件表中的54名患者）： 共30例事件 — 7例局部区域复发，22例远处复发，1例乳腺癌事件
淋巴结阴性（pN0）患者的结果： 三药方案不优于两药方案。三药组的中位随访时间为72.2个月（95% CI，68.4至76.0），两药组为84.6个月（95% CI，77.5至91.7）。
- 5年无病生存期（DFS）率：三药方案89.1% vs. 两药方案88.4%；log-rank p=0.733
- 5年总生存期（OS）率：三药方案93.7% vs. 两药方案96.9%；log-rank p=0.924
两种差异均无统计学意义。换言之，对于淋巴结阴性的患者，增加第三种药物并未带来益处。
有1–9个阳性淋巴结（pN1-2）患者的结果： 在此组中，三药方案显著更优。三药组的中位随访时间为72.2个月（95% CI，66.0至78.4），两药组为93.0个月（95% CI，79.6至106.4）。
- 5年无病生存期（DFS）率：三药方案72.8% vs. 两药方案46.9%；未调整HR，0.35（95% CI，0.21至0.62）；log-rank p=0.0002
- 5年总生存期（OS）率：三药方案90.7% vs. 两药方案64.3%；未调整HR，0.22（95% CI，0.10至0.46）；log-rank p=0.0001
（该论文的摘要还引用了该总体比较的5年无病生存期（DFS）率为78.2% vs. 46.9%，而完整结果部分报告为72.8% vs. 46.9%；这两个数据均反映了三药方案的显著优势。）
简而言之：与接受两药治疗的患者相比，淋巴结阳性且接受三药治疗的患者在随访期间复发风险降低65%，死亡风险降低78%。
多变量分析（控制其他因素）。 即使在调整了年龄、肿瘤分期、肿瘤分级和组织学类型后，三药方案在pN1-2患者中的优势依然稳固：
- 复发风险：调整后HR，0.37（95% CI，0.22至0.64）；p=0.0004 — 复发风险降低63%
- 死亡风险：调整后HR，0.22（95% CI，0.10至0.48）；p=0.0001 — 死亡风险降低78%
这些P值远低于统计学显著性的常规阈值0.05。P值为0.0004意味着这种差异由随机机会导致的概率小于0.04%；对于死亡风险（P=0.0001），该概率小于0.01%。
深入观察淋巴结亚组
研究人员还分别分析了pN1（1–3个阳性淋巴结）和pN2（4–9个阳性淋巴结）组。这很重要，因为它有助于确定三联疗法的益处是出现在淋巴结受累的早期阶段，还是仅在疾病范围更广时才出现。
pN1患者（1–3个阳性淋巴结；113名患者）：
- 5年无病生存期（DFS）率：78.2%（三联疗法）对比 49.0%（两联疗法）；未调整风险比（HR），0.41（95%置信区间CI，0.21至0.78）；对数秩检验P=0.007
- 5年总生存期（OS）率：89.2%（三联疗法）对比 64.7%（两联疗法）；未调整HR，0.27（95% CI，0.11至0.66）；对数秩检验P=0.004
多变量调整后：复发风险降低53%（调整后HR，0.47；95% CI，0.24至0.90；P=0.023），死亡风险降低70%（调整后HR，0.30；95% CI，0.12至0.74；P=0.009）。
pN2患者（4–9个阳性淋巴结；46名患者）：
- 5年DFS率：78.8%（三联疗法）对比 39.5%（两联疗法）；未调整HR，0.26（95% CI，0.09至0.72）；P=0.009
- 5年OS率：93.8%（三联疗法）对比 63.4%（两联疗法）；未调整HR，0.11（95% CI，0.02至0.56）；P=0.008
多变量调整后：复发风险降低74%（调整后HR，0.26；95% CI，0.09至0.79；P=0.018），死亡风险降低90%（调整后HR，0.10；95% CI，0.02至0.58；P=0.011）。
比较各类别内的具体方案：研究人员还想知道三联疗法或两联疗法中的具体药物是否会产生差异。
- 在pN0患者中，TA对比TC：5年DFS率分别为89.0%对比88.0%（P=0.924）；5年OS率分别为97.7%对比96.3%（P=0.201）。无显著差异。
- 在pN1-2患者中，TAC对比AC-T：5年DFS率分别为74.9%对比83.3%（P=0.35）；5年OS率分别为88.4%对比93.1%（P=0.362）。无统计学显著差异。
- 在pN1-2患者中进行多变量调整后，与TAC相比，AC-T并未显著降低复发风险（调整后HR，0.61；95% CI，0.26至1.46；P=0.27）或死亡风险（调整后HR，0.50；95% CI，0.13至2.01；P=0.329）。然而，序贯AC-T在DFS和OS方面均显示出优于同步TAC的趋势。
这对患者意味着什么
这项研究提供了重要证据，表明病理淋巴结分期可以指导早期可手术三阴性乳腺癌患者的化疗强度。关键信息很简单：对于有1至9个阳性淋巴结的患者，三联疗法明显优于两联疗法；但对于淋巴结阴性的患者，它相比两联疗法并无优势。
这很重要，因为含anthracycline的三联疗法伴随更高的毒性。其他研究表明，接受三联疗法的患者经历更多3级不良事件以及更高的化疗相关住院率。通过识别哪些患者从额外药物中不受益，肿瘤学家可以在不影响生存期的情况下，让部分患者避免不必要的副作用。
这些发现与ABC试验的结果一致，该试验显示在高危HER2阴性乳腺癌患者中，TAC相比TC能改善DFS——这一群体往往有更多的淋巴结受累。它们也有助于解释为何EC-D对比DC试验在广泛患者人群中发现蒽环类药物未带来整体OS获益：这种获益可能集中在淋巴结阳性患者中，而被从淋巴结阴性疾病中获益甚微的患者所稀释。
值得注意的是，即使使用两联疗法，本研究中的淋巴结阴性患者也有极好的预后（5年DFS约为88–89%，5年OS约为94–97%）。这对于考虑接受较低强度化疗的患者来说令人安心。
对于淋巴结阳性患者，生存差距显著——三联疗法的5年总生存率为90.7%，而双联疗法仅为64.3%。此类患者应与肿瘤科医生认真讨论三联方案是否适合他们。
研究局限性
在解读这些结果时，必须结合研究的局限性：
- 回顾性设计：患者并非随机分配至治疗组。医生根据自己的判断选择治疗方案，即使基线特征看似均衡，也可能引入选择偏倚。
- 单中心研究：所有患者均在中国的一家医院接受治疗，这可能限制结果在其他人群和医疗环境中的推广性。
- 亚组样本量小：pN2亚组仅有46名患者，pN1-2组中双药组的患者数仅为55例（事件表中为54例）。样本量少意味着置信区间更宽，精确度较低。
- 随访时间不平衡：在pN1-2类别中，双药组的 median 随访时间更长（93.0个月 vs. 72.2个月），这可能影响生存比较。
- 未收集毒性数据：虽然该研究显示三联方案在淋巴结阳性患者中具有生存优势，但并未直接测量不良事件或生活质量，而这些对于全面权衡获益与风险至关重要。
- 混杂因素：尽管多变量分析已校正了年龄、肿瘤分期、肿瘤分级和组织学类型，但其他未测量的因素（如体能状态、合并症和社会经济变量）无法得到控制。
- 观察性性质：回顾性研究可以显示关联，但不能确凿地证明一种治疗比另一种治疗能带来更好的结果。需要前瞻性随机试验进行确认。
建议与要点
基于本研究，早期三阴性乳腺癌患者可能与肿瘤科团队讨论以下问题：
- 了解您的淋巴结状态。询问医生您的病理报告是否显示pN0、pN1或pN2。这一简单信息似乎是指导化疗强度的重要依据。
- 如果您的淋巴结阴性（pN0）：询问双联方案（如TA或TC）是否已足够。现有证据表明，三联方案为您带来的获益有限——却可能增加显著的毒性。
- 如果您有1–9个阳性淋巴结（pN1-2）：询问是否应强烈考虑三联方案（如TAC或AC-T）。本研究中的生存差异巨大且具有高度统计学意义。
- 讨论权衡利弊。即使您是淋巴结阳性，使用三种药物的决定也应平衡预期的生存获益与潜在的副作用、住院风险以及您的个人健康状况。
- 考虑给药顺序问题。如果选择三联方案，本研究数据显示序贯AC-T优于同步TAC的趋势（尽管无统计学意义）。这可能与肿瘤科医生讨论，尽管差异未经统计学证实。
- 请记住这只是其中一项证据。化疗决策应始终个体化。与您的肿瘤科医生讨论所有选项，包括临床试验、基因检测以及可能可用的新型疗法。
对于正在应对三阴性乳腺癌诊断的患者，本研究提供了一定程度的希望：化疗可以根据疾病的具体风险水平进行定制。部分患者可能安全地接受较少治疗——而另一些患者则可能从更积极的治疗中获得有意义的生存获益。
常见问题
什么是三阴性乳腺癌？为什么化疗对其非常重要？
三阴性乳腺癌缺乏雌激素、孕激素和HER2受体，因此激素治疗和HER2靶向药物无效。化疗是主要的治疗手段。在一项针对381名患者的研究中，约20–40%的早期病例日后可能发生转移，因此首选化疗方案至关重要。术后常使用紫杉醇类方案。
哪些患者从三药化疗方案中获益最多？
在一项针对381名早期三阴性乳腺癌患者的研究中，具有1至9个癌阳性淋巴结（pN1-2）的患者使用三药方案生存率显著提高。与两药方案相比，他们的死亡风险降低了78%，复发风险降低了65%。即使在调整其他因素后，这种获益依然存在。对于淋巴结阴性患者，则未观察到此类优势。
各方案下淋巴结阳性患者的五年生存率是多少？
在具有1至9个阳性淋巴结的患者中，三药方案的五年无病生存率为72.8%，而两药方案为46.9%。总生存率为90.7% versus 64.3%。这些差异具有统计学意义，意味着由偶然因素导致的可能性极低。这些数据来自一项针对381名患者的单中心回顾性研究。
淋巴结无癌的患者需要三药化疗吗？
在一项针对381名患者的研究中，淋巴结阴性患者无论接受三药还是两药方案，预后相似。两组的五年无病生存率均约为89%，总生存率也相近（93.7% vs 96.9%）。额外增加的药物并未带来显著的生存获益，因此部分患者可安全避免其额外的毒性。请与您的肿瘤科医生讨论您的淋巴结状况。
这项关于三阴性乳腺癌化疗研究的局限性是什么？
这是一项单中心回顾性研究，而非随机试验。治疗方案由医生选择，这可能引入偏倚。pN2亚组样本量较小（46名患者），且各组随访时间不同。未收集毒性数据。因此，这些发现仅显示关联性，不能证明因果关系。需要在前瞻性随机试验中进一步证实。
关于早期三阴性乳腺癌的化疗，我应该向肿瘤科医生询问哪些问题？
询问您确切的淋巴结分期（pN0、pN1或pN2）。如果淋巴结为阴性，询问TA或TC等两药方案是否已足够。如果您有1至9个阳性淋巴结，询问是否应强烈考虑TAC或AC-T等三药方案。讨论预期的生存获益与潜在副作用以及您的整体健康状况。
我的医生推荐对三阴性乳腺癌使用三药化疗，但我的淋巴结是阴性的。我应该寻求第二诊疗意见吗？
对于三阴性乳腺癌，淋巴结状态指导化疗强度。无阳性淋巴结的患者无论接受两药还是三药方案，五年无病生存期和总生存期均相似，因此额外增加的药物带来的获益有限，却增加了毒性。具有1至9个阳性淋巴结的患者使用三药方案死亡风险降低78%。寻求第二诊疗意见可以确认您的病理结果，并帮助您在决定前权衡这些利弊。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: taxane-based chemotherapy triplet is superior to the doublet in one to nine node-positive but not node-negative triple-negative breast cancer
Authors: Sanxing Guo, Yonggang Shi, Shuo Lu, Yujie He, Guangyi Jin, Suzhi Zhang, Xingya Li
Journal: Journal of Cancer, 2020; Vol. 11 (22): pages 6653–6662
DOI: 10.7150/jca.44768
Publication dates: Received February 10, 2020; Accepted September 8, 2020; Published September 23, 2020
Institutional affiliations: The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University (Oncology, Radiotherapy, Rheumatology and Immunology, and Pharmacy Departments); Guangdong Medical University; Shenzhen University Health Science Center
这篇患者友好型文章基于发表在开放获取期刊上的同行评审研究，仅供教育目的。它不能替代专业的医疗建议、诊断或治疗。在做出任何关于您治疗的决定之前，请务必咨询您的肿瘤科团队。
