在化疗中加入帕博利珠单抗（Keytruda）可改善早期三阴性乳腺癌的生存率

目录

• 要点
• 了解三阴性乳腺癌
• 关于KEYNOTE-522试验
• 谁参与了研究
• 治疗方案
• 研究如何衡量成功
• 关键发现：无事件生存期
• 首次事件的详细分析
• 总生存期及其他结果
• 安全性与副作用
• 研究的优点与局限性
• 这对患者意味着什么
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 在KEYNOTE-522试验中，对1,174名患者而言，在化疗中加入帕博利珠单抗使早期三阴性乳腺癌的癌症事件或死亡风险降低了37%。
• 接受帕博利珠单抗联合化疗的患者3年无事件生存期为84.5%，而仅接受化疗的患者为76.8%。
• 与单独使用化疗相比，帕博利珠单抗组的远处复发率较低（7.7% vs. 13.1%）。
• 无论PD-L1表达水平或淋巴结受累情况如何，这种获益在所有患者亚组中均保持一致。
• 帕博利珠单抗患者中有34.1%出现与治疗相关的严重副作用，而单独使用化疗的患者为20.1%；与治疗相关的死亡病例罕见。

了解三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型，缺乏驱动大多数乳腺癌的三种常见受体：雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白。由于这些肿瘤对激素疗法或HER2靶向药物无反应，传统治疗主要依赖化疗。

已知TNBC比其他类型的乳腺癌更具侵袭性。即使患者接受含有蒽环类药物（如多柔比星或表柔比星）和紫杉类药物的标准治愈性化疗方案，复发和死亡的风险仍然很高。

数据令人警醒：在II期或III期三阴性乳腺癌患者中，约71%的患者在5年后存活且无癌症事件，5年总生存期约为77%。对于早期疾病患者，新辅助化疗——即在手术之前进行的化疗——是目前的标准护理方案。

新辅助治疗的短期目标是实现病理学完全缓解，即在手术时乳腺组织和淋巴结中无浸润性癌症残留。达到这种反应的患者往往具有更好的长期预后。结合新辅助和辅助（术后）治疗的长期目标是防止癌症以转移性疾病的形式复发。

近年来，研究人员一直在探索免疫检查点抑制剂——帮助机体免疫系统识别和攻击癌细胞的药物——是否能改善TNBC的预后。这些药物靶向被称为程序性死亡配体1（PD-L1）或程序性死亡1（PD-1）的蛋白质，癌细胞利用这些蛋白质来躲避免疫系统。

KEYNOTE-522试验旨在回答一个关键问题：在标准化疗中加入PD-1抑制剂帕博利珠单抗能否改善早期TNBC患者的预后？

关于KEYNOTE-522试验

KEYNOTE-522是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验——被视为医学研究的黄金标准。在双盲试验中，患者和医生都不知道谁在接受活性药物或安慰剂，这有助于消除偏倚。

该试验在21个国家的181个中心（加上2个卫星中心）进行，使其成为在该患者群体中开展的最广泛的研究之一。患者招募时间为2017年3月至2018年9月。

每位患者在随机分组前按2:1的比例分配——即每有一名患者接受安慰剂，就有两名患者接受帕博利珠单抗。总共招募了1,174名患者：帕博利珠单抗联合化疗组784名，安慰剂联合化疗组390名。

在随机分组前，根据三个因素对患者进行分层（分组）：

• 淋巴结状态（癌症是否扩散到淋巴结：阳性或阴性）
• 肿瘤大小（T1，即肿瘤直径大于1.0至2.0厘米；T2，大于2.0至5.0厘米；T3，大于5.0厘米；或T4，局部晚期疾病）
• 卡铂给药频率（每周一次或每3周一次）

该试验由默沙东（Merck Sharp and Dohme，默克公司的子公司）赞助，并由独立的数据和安全监测委员会监督，该委员会定期审查安全性和有效性结果。所有患者均提供了书面知情同意书，试验方案已获得各参与机构的伦理委员会批准。

本报告描述了第四次计划的中期分析结果，数据截止日为2021年3月23日。此时的中位随访时间为39.1个月（范围，30.0至48.0个月）。

谁参与了这项研究

本研究纳入了新诊断、既往未治疗过的非转移性 II 期或 III 期三阴性乳腺癌成年患者。三阴性状态依据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的标准指南进行中心确认。

符合条件的患者具有特定的肿瘤特征，包括 T1c N1–2 或 T2–4 N0–2 期疾病（基于美国癌症联合委员会第 7 版分期标准）。他们还需要具有良好的体能状态——具体为东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1，这意味着患者完全活跃，或仅在体力 strenuous 活动方面受限，但能够从事轻度或久坐性质的工作。

患者无论其 PD-L1 表达状态如何均有资格参加试验，这意味着该药物在早期三阴性乳腺癌的所有患者中进行了研究，而不仅仅是肿瘤 PD-L1 检测阳性的患者。

重要的是，在基线时，两组治疗患者的特征平衡良好，意味着两组在年龄、疾病分期和其他重要因素方面具有可比性。

共有 783 名帕博利珠单抗–化疗组患者和 389 名安慰剂–化疗组患者接受了至少一剂试验治疗或接受了手术（“按治疗方案”人群）。在此分析时，没有患者仍在接受治疗。

治疗方案

KEYNOTE-522 的治疗方案经过精心设计，包含两个阶段：新辅助（术前）阶段和辅助（术后）阶段。

新辅助阶段：

1. 第一疗程新辅助治疗（第 1–4 周期）：患者接受四个周期的帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂，每 3 周静脉输注一次。同时，所有患者均每周一次接受紫杉类药物（80 mg/m²体表面积）联合卡铂——卡铂剂量按浓度–时间曲线下面积 (AUC) 校准，为每 3 周一次 5 mg·mL⁻¹·min⁻¹，或前 12 周每周一次 1.5 mg·mL⁻¹·min⁻¹。
2. 第二疗程新辅助治疗（第 5–8 周期）：随后患者再接受四个周期的帕博利珠单抗或安慰剂，每 3 周一次，同时联合多柔比星（60 mg/m²）或表柔比星（90 mg/m²），以及环磷酰胺（600 mg/m²），所有药物均每 3 周一次，持续 12 周。

可使用糖皮质激素预防化疗前的过敏反应并管理免疫相关副作用。

完成新辅助阶段后，患者在最后一次新辅助治疗周期后的 3 至 6 周内接受根治性手术——即保乳手术或乳房切除术，并进行前哨淋巴结评估或腋窝淋巴结清扫。

辅助阶段：手术后，患者根据临床需要接受放射治疗，并每 3 周一次接受帕博利珠单抗（帕博利珠单抗–化疗组）或安慰剂（安慰剂–化疗组），最多再进行九个周期。辅助期帕博利珠单抗或安慰剂可与放射治疗同时开始，或在完成放射治疗后 2 周开始。值得注意的是，本试验不允许使用卡培他滨（另一种化疗药物）进行辅助治疗。

如果患者疾病进展导致无法手术、癌症复发或出现不可接受的副作用，则停止治疗。

研究如何衡量成功

该试验有两个主要终点（用于确定治疗是否有效的主要结果）：

1. 病理学完全缓解 (pCR)：定义为在根治性手术时，乳腺内无残留浸润性癌且取样淋巴结中无癌症（病理分期 ypT0–Tis ypN0）。这些结果此前已从此试验的早期分析中报告，显示接受帕博利珠单抗治疗的患者达到 pCR 的比例显著更高。
2. 无事件生存期 (EFS)：定义为从随机分组到发生以下任一事件的时间（以先发生者为准）：导致无法进行根治性手术的疾病进展、局部复发（癌症在原部位复发）、远处复发（癌症扩散至身体其他部位）、出现第二原发癌或任何原因导致的死亡。

次要终点包括：

• 总生存期（无论癌症是否复发，患者存活的时间）
• PD-L1阳性肿瘤患者的无事件生存期
• 根据更严格的定义计算的病理学完全缓解（无残留浸润性或原位癌，ypT0 ypN0）
• 定义为乳腺内无浸润性癌的病理学完全缓解，无论是否伴有导管原位癌或淋巴结受累（ypT0–Tis）

探索性终点为远处进展-free或远处复发-free生存期，定义为从随机分组到癌症远处扩散、远处复发或因任何原因死亡的时间。

患者监测方式：完成新辅助治疗后，在随机分组后的前2年内每3个月随访一次疾病状态和生存情况，第3至5年每6个月随访一次，此后每年随访一次。

PD-L1检测：肿瘤样本在中心实验室使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测试剂盒进行检测。PD-L1表达量使用综合阳性评分（CPS）进行测量，即PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）数量除以肿瘤细胞总数，再乘以100。CPS≥1被视为PD-L1阳性。

主要发现：无事件生存期

这第四次计划中的中期分析结果令人瞩目。帕博利珠单抗联合化疗组中有123名患者（15.7%）发生了事件或死亡，而安慰剂联合化疗组中有93名患者（23.8%）发生了事件或死亡。

发生事件或死亡的危险比为0.63（95%置信区间[CI]，0.48至0.82；P<0.001）。用通俗的话来说，这意味着与仅接受化疗的患者相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者在随访期间发生癌症事件或死亡的风险降低了37%。

36个月（3年）时的估计无事件生存率为：

• 84.5%（95% CI，81.7至86.9），帕博利珠单抗联合化疗组
• 76.8%（95% CI，72.2至80.7），安慰剂联合化疗组

这意味着在3年时，每100名接受帕博利珠单抗治疗的患者中约有84人存活且无癌症事件，而仅接受化疗的患者中约为77人——帕博利珠单抗组的优势为7.7个百分点。

两组的中位无事件生存期均未达到，这意味着在本次分析时，两组中超过一半的患者仍处于无事件状态，因此研究人员尚无法计算“平均”生存时间——这是一个好迹象。

本次中期分析的显著性统计阈值为P<0.01034（双侧alpha水平），结果轻松跨越该阈值，证实无事件生存期的改善具有统计学意义，并非偶然所致。

首次事件的详细分析

研究人员还检查了各组中首先发生的具体事件类型。了解这些细节有助于医生明确帕博利珠单抗带来的确切益处。

以下是试验中首次事件的分类：

• 导致无法进行根治性手术的疾病进展：帕博利珠单抗组14名患者（1.8%），安慰剂组15名患者（3.8%）
• 局部复发（癌症在乳房或胸壁区域复发）：28 例患者 (3.6%) vs. 17 例患者 (4.4%)
• 远处复发（癌症扩散至其他器官）：60 例患者 (7.7%) vs. 51 例患者 (13.1%) — 这是两组中最常见的事件类型
• 第二原发癌（一种全新的癌症）：6 例患者 (0.8%) vs. 4 例患者 (1.0%)。第二原发癌的发病部位包括血液、骨髓、胸壁、结肠、子宫内膜、卵巢、胃和舌头
• 死亡：15 例患者 (1.9%) vs. 6 例患者 (1.5%)

值得注意的是，在 pembrolizumab 组中有 13 例患者在发生局部复发后，随后又出现了远处复发；而在安慰剂组中这一数字为 9 例。

这里最重要的观察结果是，两组之间差距最大的是远处复发 — 这种类型的复发最为危险，因为它意味着癌症已扩散到身体的其他部位。pembrolizumab 组的远处复发率几乎减半 (7.7% vs. 13.1%)。

无事件生存期的获益在所有预设的患者亚组中保持一致，包括由 PD-L1 表达和淋巴结受累情况定义的亚组。这意味着无论患者的肿瘤 PD-L1 检测结果为阳性还是阴性，也无论癌症是否已扩散至淋巴结，均能观察到这种获益。

总生存期及其他结果

总生存期 — 衡量治疗是否能帮助患者延长寿命的最终指标 — 显示出令人鼓舞的趋势，尽管在此次分析时数据仍不成熟。

• 共有80 例患者 (10.2%) 在 pembrolizumab 组中死亡，而安慰剂组中有 55 例患者 (14.1%) 死亡
• 死亡的风险比 (HR) 为 0.72 (95% CI, 0.51 to 1.02) — 表明死亡风险降低了 28%，但由于置信区间包含 1.0，这一结果未达到统计学显著性
• pembrolizumab 组的 36 个月估计总生存率为 89.7% (95% CI, 87.3 to 91.7)，而安慰剂组为 86.9% (95% CI, 83.0 to 89.9)
• 中位总生存期在两组中均未达到

换句话说，在 3 年时，接受 pembrolizumab 治疗的患者中约有 90% 仍然存活，而仅接受化疗的患者中这一比例约为 87%。研究人员指出，总生存期的随访仍在进行中，随着更多事件的发生，这些数字可能会发生变化。

无远处进展或无远处复发生存期 — 衡量患者在癌症扩散至远处器官之前存活多长时间的指标 — 显示出有利于 pembrolizumab 组的风险比为 0.61 (95% CI, 0.46 to 0.82)。这相当于远处扩散或死亡风险降低了 39%。

按病理学完全缓解进行的探索性分析：研究人员还考察了达到病理学完全缓解 (pCR) 是否会影响无事件生存期，并认识到这是一项非随机化的探索性分析：

• 在达到 pCR 的患者中，pembrolizumab 组有 494 例中的 27 例 (5.5%)，安慰剂组有 217 例中的 16 例 (7.4%) 发生了事件或死亡（风险比，0.73；95% CI, 0.39 to 1.36）

这表明，即使在达到新辅助治疗完全缓解的患者中，接受 pembrolizumab 治疗的患者也往往具有稍好的无事件生存期，尽管在这一探索性分析中这种差异未达到统计学显著性。

安全性与副作用

安全性发现与该试验早期阶段及其他研究中已知的关于 pembrolizumab 和化疗的信息一致。不良事件主要发生在治疗的新辅助阶段。

最常见的任何级别（从轻度到重度）治疗相关不良事件包括恶心、脱发（脱发症）和贫血——这些是与本试验中使用的化疗基础方案常见的副作用。

本次分析的关键安全性数据：

• 因治疗相关不良事件而停用试验方案的患者比例为帕博利珠单抗组 27.7%，而安慰剂组为 14.1%。帕博利珠单抗组较高的停药率反映了免疫治疗药物带来的额外副作用
• 严重治疗相关不良事件的发生率为帕博利珠单抗组 34.1%，而安慰剂组为 20.1%
• 与治疗相关的死亡发生在帕博利珠单抗组的 4 名患者（0.5%）和安慰剂组的 1 名患者（0.3%）

不良事件在治疗期间及停药后 30 天内进行监测，严重不良事件在停药后追踪 90 天。采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第 4.0 版进行分级。免疫介导的不良事件——由免疫系统过度活跃引起的副作用——是使用预定义的医学术语列表识别的。

值得注意的是，虽然帕博利珠单抗增加了某些免疫相关副作用的风险，但由于癌症复发（这对患者来说最重要的事件）大幅减少，整体获益强烈倾向于帕博利珠单抗组。

研究的优点与局限性

本试验的优点：

• 大型、随机、双盲、安慰剂对照设计（最严谨的临床证据类型）
• 在 21 个国家的 181 个中心开展，使结果具有高度可推广性
• 纳入无论 PD-L1 状态如何的患者，反映了三阴性乳腺癌（TNBC）患者的真实世界人群
• 对于此类试验而言，随访时间较长（中位数为 39.1 个月）

本试验的局限性：

• 在本次分析时，总生存期数据尚不成熟。虽然存在有利趋势（风险比 0.72），但未达到统计学显著性，需要更长的随访时间来确认生存获益。
• 组间差异的 95% 置信区间未针对多重比较进行调整，因此不应用于推断次要终点的确定性治疗效果。
• 根据病理学完全缓解（pCR）分析的无事件生存期是探索性且非随机的，这意味着两组患者（达到 pCR 者与未达者）可能不具有直接可比性。
• 该试验由生产帕博利珠单抗的制药公司赞助，但由独立监测委员会监督。
• 本试验不允许使用辅助卡培他滨，因此本研究未涉及帕博利珠单抗在辅助治疗中与卡培他滨的比较或联合应用情况。

这对患者意味着什么

这些结果提供了强有力的证据，表明在早期三阴性乳腺癌的标准化疗中加入帕博利珠单抗可显著降低癌症复发和死亡风险。对于患者及其医生而言，这项研究在以下几个重要方面有助于指导治疗决策：

• 手术前使用帕博利珠单抗联合化疗现已成为一种经过验证的方法。这种组合不仅提高了实现病理学完全缓解的机会（如先前分析所示），还改善了长期的无事件生存期。
• 其益处适用于所有早期三阴性乳腺癌患者，无论PD-L1状态如何。由于患者是否符合资格不受PD-L1表达的影响，且这种益处在不同亚组中保持一致，因此这种治疗方法广泛适用于三阴性乳腺癌人群。
• 预防远处复发是关键胜利。两组之间最大的差异在于远处复发率（7.7% vs. 13.1%），这意味着帕博利珠单抗有助于防止癌症扩散到其他器官——这是乳腺癌最令人担忧的并发症。
• 患者应与医疗团队讨论副作用。帕博利珠单抗组与治疗相关的严重副作用风险更高（34.1% vs. 20.1%），且更多帕博利珠单抗组患者因副作用而停止治疗（27.7% vs. 14.1%）。然而，两组中与治疗相关的死亡都很少见。
• 仍需更长期的数据。虽然3年结果非常令人鼓舞，但总生存期的最终分析仍在进行中。随着更多数据的公布，患者和医生应继续关注该试验的结果。

对于新确诊为早期三阴性乳腺癌的患者，这项研究带来了真正的希望。免疫疗法与现代化疗在手术前和手术后的联合应用，代表了治疗一种历史上最难治的癌症亚型的重要进展。

常见问题解答

什么是三阴性乳腺癌？

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白的乳腺癌亚型。它对激素疗法或HER2靶向药物无反应，因此治疗传统上依赖化疗。与其他类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌更具侵袭性，具有显著的复发和死亡风险。

在KEYNOTE-522试验中，加入帕博利珠单抗如何影响无事件生存期？

在KEYNOTE-522试验中，中位随访时间为39.1个月，接受帕博利珠单抗联合化疗的早期三阴性乳腺癌患者与仅接受化疗的患者相比，癌症事件或死亡风险降低了37%。3年无事件生存期在帕博利珠单抗组为84.5%，而在仅化疗组为76.8%。

谁符合KEYNOTE-522试验的资格？

该试验招募了新确诊、未经治疗、非转移性II期或III期三阴性乳腺癌的成年人。无论PD-L1表达状态如何，患者均有资格入选。他们需要良好的体能状态（ECOG评分0或1）以及特定的肿瘤特征，如T1c N1–2或T2–4 N0–2期疾病。

治疗方案包括什么？

KEYNOTE-522治疗方案包括新辅助阶段和辅助阶段。最初，患者接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇和卡铂进行四个周期，随后再接受多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺进行四个周期。手术后，如有指征，患者会接受放疗，并继续接受最多九个周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。

帕博利珠单抗联合化疗的主要副作用是什么？

最常见的与治疗相关的副作用包括恶心、脱发和贫血。帕博利珠单抗组中有34.1%的患者出现严重的与治疗相关的副作用，而仅化疗组为20.1%。帕博利珠单抗组中更多患者因副作用而停止治疗，但两组中与治疗相关的死亡都很少见。

无论PD-L1状态如何，帕博利珠单抗都有效吗？

是的。在KEYNOTE-522试验中，患者是否符合资格不受PD-L1表达的影响，且无事件生存期的益处在所有预设亚组中保持一致，包括由PD-L1表达和淋巴结受累定义的亚组。因此，无论肿瘤是否检测出PD-L1阳性，都能观察到这种益处。

KEYNOTE-522 试验的局限性是什么？

总生存期数据尚不成熟，虽呈现有利趋势但未达到统计学显著性。次要终点的置信区间未针对多重比较进行调整。按病理学完全缓解分析无事件生存期的探索性且非随机化。该试验由药物制造商赞助，且不允许使用辅助 capecitabine。

在开始 pembrolizumab 联合化疗治疗早期三阴性乳腺癌之前，我是否应该寻求第二诊疗意见？

第二诊疗意见可以帮助您确认 pembrolizumab 联合化疗是适合您早期三阴性乳腺癌的正确方案。KEYNOTE-522 试验显示，与单纯化疗相比，该联合方案可将癌症事件或死亡风险降低 37%，3 年无事件生存率为 84.5%，而单纯化疗为 76.8%。然而，pembrolizumab 的严重副作用更为常见。第二诊疗意见可审查您的病理和影像学资料，以确保诊断准确，并讨论该治疗方案是否适合您的具体情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer"

Authors: P. Schmid, J. Cortes, R. Dent, L. Pusztai, H. McArthur, S. Kümmel, J. Bergh, C. Denkert, Y.H. Park, R. Hui, N. Harbeck, M. Takahashi, M. Untch, P.A. Fasching, F. Cardoso, J. Andersen, D. Patt, M. Danso, M. Ferreira, M.-A. Mouret-Reynier, S.-A. Im, J.-H. Ahn, M. Gion, S. Baron-Hay, J.-F. Boileau, Y. Ding, K. Tryfonidis, G. Aktan, V. Karantza, and J. O'Shaughnessy, for the KEYNOTE-522 Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, 2022; Volume 386, pages 556–567

DOI: 10.1056/NEJMoa2112651

Funding: Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck

ClinicalTrials.gov number: NCT03036488

这篇面向患者的文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究编写。其目的仅为教育用途，不构成医疗建议。患者应与医疗保健提供者讨论其个体化治疗方案。