在前列腺手术前后添加阿帕鲁胺可改善高危前列腺癌患者的预后

目录

• 要点
• 理解问题：高危前列腺癌
• 研究设计：一项大型、严谨的试验
• 谁参与了这项研究？
• 关键发现1：手术时的肿瘤反应
• 关键发现2：无转移生存期
• 次要结局：延缓下一次治疗
• 安全性与副作用
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 在纳入2,109名男性的PROTEUS试验中，在前列腺手术前后的激素治疗中添加阿帕鲁胺改善了癌症控制效果。
• 阿帕鲁胺使手术时无或微小残留癌的比例从1.0%提高到8.9%。
• 5年无转移生存期从安慰剂组的73.5%提高到阿帕鲁胺组的78.2%。
• 阿帕鲁胺分别将复发时间和需要额外治疗的时间延迟了约19个月和33个月。
• 严重的副作用（主要是皮疹）在阿帕鲁胺组中更为常见（39.6% vs. 31.0%）。

了解问题：高危前列腺癌

前列腺癌并非一种单一的疾病。有些男性的肿瘤生长缓慢，可能永远不会造成危害。而另一些男性则患有侵袭性的高危癌症，这种癌症在治疗后可能会复发并扩散到身体的其他部位。本研究聚焦于第二组人群：患有高危局限性或局部晚期前列腺癌的男性。与低风险疾病患者相比，即使接受以治愈为目的的治疗（如根治性前列腺切除术[完全切除前列腺]或联合雄激素剥夺治疗[ADT，也称为激素疗法]的放射治疗），这些男性面临更高的复发和死亡风险。

这些数据令人警醒。尽管前列腺切除术在过去一个多世纪里取得了进展，但高达50%接受根治性前列腺切除术的患者在5年内会出现复发（癌症卷土重来）。根据研究中引用的先前研究，这些患者中高达20%的人在10年内死亡。

"高危"一词有特定的定义。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 将高危前列腺癌定义为具有以下至少一项特征：

• 格里森评分（Gleason score）为8分或更高（评分范围为6到10分，分数越高表示疾病越具侵袭性）
• 前列腺特异性抗原 (PSA) 水平达到或超过每毫升20纳克
• 临床疾病分期为T3期（意味着肿瘤已生长超出前列腺包膜）

几十年来，医生一直希望围手术期治疗（即在手术前后给予全身性药物[药物随血液循环遍布全身]）能够像在许多其他癌症中那样提高治愈率。然而，直到目前，这种方法在前列腺癌中尚未显示出益处。早期的新辅助治疗（手术前给予的治疗）试验因纳入了低风险疾病患者以及使用诸如PSA反应等不能可靠预测长期结果的主要终点而受到阻碍。这些结果并未改变临床实践。

在过去十年中，一系列关于新辅助雄激素受体通路抑制剂（阻断滋养前列腺癌生长的男性激素信号的药物）的2期随机试验显示了良好的安全性特征和令人鼓舞的前列腺肿瘤反应。手术时的癌症消失情况通过两个关键指标来衡量：病理学完全缓解（在切除的组织中未发现癌细胞）和微小残留病（仅残留极少量癌症）。这些发现为当前试验奠定了基础。

阿帕鲁胺是一种口服非甾体类雄激素受体抑制剂。这意味着它阻断雄激素受体，即前列腺癌细胞上接收来自男性激素（如睾酮）信号的蛋白质。它已获批准用于治疗两种晚期疾病形式：非转移性去势抵抗性前列腺癌（即使在睾酮水平极低的情况下仍进展的前列腺癌）和转移性去势敏感性前列腺癌（已扩散但仍对激素疗法有反应癌症）。这些批准分别基于SPARTAN和TITAN试验的结果。在患有转移性、去势敏感性前列腺癌的患者中，与ADT加安慰剂相比，ADT联合阿帕鲁胺治疗导致PSA水平迅速、深度且持久的下降，并改善了总生存期。

这项名为PROTEUS的试验旨在测试在手术前后将阿帕鲁胺与ADT一起给予，能否改善高危局限性前列腺癌男性的预后。

研究设计：一项大型严谨的试验

PROTEUS是一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验。这是医学研究设计的金标准。"双盲"意味着患者和医生都不知道谁在接受活性药物，谁在接受外观相同的安慰剂（无效药丸）。该试验在18个国家的184个中心进行。

患者以1:1的比例（如同抛硬币）随机分配到以下两组之一：

• ADT联合阿帕鲁胺（240毫克，每日一次口服）
• ADT联合安慰剂（每日一次服用的匹配无效药丸）

治疗计划经过精心设计。患者在手术前接受六个周期的新辅助治疗（每个周期持续28天）。研究药物（阿帕鲁胺或安慰剂）从根治性前列腺切除术前的2周到前列腺切除术后4周期间停止使用。手术后，患者再接受六个周期（每个周期28天）的辅助治疗（术后给予的治疗）。在整个治疗阶段，ADT持续进行。所使用的ADT为促性腺激素释放激素类似物（激动剂或拮抗剂），其作用机制是抑制睾丸产生睾酮。所有患者在手术期间还接受了盆腔淋巴结清扫术（切除盆腔内的淋巴结）。

该试验有两个主要终点（正在测量的主要结果）：

1. 病理学完全缓解或微小残留病 — 一个复合终点。其定义为：在局限于前列腺的疾病（ypT2期或更低）中，最小残留肿瘤的最大径不超过5毫米；或完全没有可识别的肿瘤（ypT0期）。前缀“yp”表示该分期是在新辅助治疗后确定的。病理学家使用苏木精和伊红染色进行评估，并在必要时进行免疫组织化学分析（NKX3.1、CAM5.2和PIN4混合染色）。所有病理结果均经过盲法独立中心审查。
2. 无转移生存期 — 从随机分组到首次发生远处转移（癌症扩散至身体 distant 部位）或因任何原因死亡的时间。远处转移通过常规影像学检查（计算机断层扫描、磁共振成像或骨扫描）或前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA PET，一种高灵敏度的扫描方式）检测到。根据2022年4月14日采纳的方案修正案7，允许使用PSMA PET。

次要终点按层级顺序测试，包括无事件生存期（从随机分组到生化失败、局部或区域复发、远处转移或死亡的时间）、首次后续局部或全身治疗的时间、远处转移时间、4年无病生存率、仅通过常规影像学评估的无转移生存期，以及睾酮恢复至至少200 ng/dL时的PSA-free生存期。

探索性终点包括低残留癌症负荷（局限于器官的肿瘤中前列腺内残留病灶≤0.25 cm³，无淋巴结受累且手术切缘阴性）、去势抵抗性前列腺癌、睾酮恢复和总生存期。

该试验由赞助商Johnson & Johnson设计，并征求了方案指导委员会和卫生当局的意见。独立数据监测委员会负责监测安全性并审查疗效。所有患者均提供了书面知情同意，试验遵循良好临床实践指南和《赫尔辛基宣言》进行。

统计规划非常严谨。估计样本量为2,000例，以在假设阿帕他胺组病理学完全缓解或微小残留病发生率为10%、安慰剂组为5%的情况下，提供94%的把握度来检测两组间5个百分点的差异。对于最终的无转移生存期分析，估计需要477个终点事件，以在远处转移或死亡风险的两组间差异为25%（风险比为0.75）时提供85%的把握度。患者按地区（欧洲、北美或世界其他地区）、局部区域淋巴结受累情况（N0 vs. N1）和Gleason评分（7 vs. 8至10）进行分层。

谁参与了这项研究？

在2019年7月15日至2022年6月30日期间，该试验招募了2,109名患有新诊断的高危局限性或局部晚期前列腺癌且适合接受根治性前列腺切除术的男性。其中，1,057人被分配接受ADT联合阿帕他胺治疗，1,052人被分配接受ADT联合安慰剂治疗。在临床截止日期（2026年2月2日），中位随访时间为61.7个月（略超过5年）。

患者保留率很高。截至截止日期，阿帕他胺组有899名患者（85.1%）和安慰剂组有922名患者（87.6%）仍留在试验中。两组在人口统计学特征和疾病特征方面平衡良好。患者的中位年龄为66岁（四分位距，61至71）。

研究人群的关键特征包括：

• Gleason评分：95.8%的患者Gleason评分为8或更高；57.8%的患者Gleason评分为9，4.3%的患者评分为10。仅有4.2%的患者评分为7（该组试验风险标准允许的最低评分）。
• 肿瘤分期：35.5%的患者临床肿瘤分期为T3或T4，意味着癌症已穿透或超出前列腺包膜。大多数患者（44.3%）为T2期疾病（局限于前列腺内）。
• 淋巴结受累：12.3%的患者有临床淋巴结转移（N1期），意味着癌症已扩散至盆腔内的淋巴结。
• PSA水平：中位PSA水平为14.8 ng/mL（四分位距，8.1至31.5）。40%的患者基线时PSA≥20 ng/mL。
• 种族和民族：总体人群中，69.4%为白人，19.3%为亚裔，3.7%为黑人，6.5%未报告。在来自北美的431名患者中，44名（10.2%）为黑人。
• 体能状态：96.6%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0（完全活跃），3.4%的患者评分为1（体力活动受限但可行走）。
• 地理区域：52.9%在欧洲入组，20.4%在北美入组，26.6%在世界其他地区入组。

所有接受随机分组的患者均纳入意向性治疗人群（无论是否完成治疗，均按分配进行分析的标准方法）。安全性人群包括所有接受至少一剂阿帕他胺或安慰剂的患者——每组1,050名患者。

关键发现1：手术时的肿瘤反应

第一个主要结果涉及病理学家在检查切除的前列腺组织时发现的情况。这是衡量药物是否在手术前缩小并消除癌症的最直接指标。

获得病理学完全缓解或微小残留病的患者比例在阿帕他胺组中显著更高：安慰剂组为 8.9% vs. 1.0%。通俗地说，在接受阿帕他胺治疗的男性中，约每100人中有9人在手术时前列腺内无癌症或仅残留极微小的癌灶（≤5毫米），而安慰剂组中约为每100人中有1人。

统计分析证实这是一种真实效应，而非偶然。比值比为 10.17（95%置信区间 [CI]，5.27 至 19.64；P<0.001）。由于比值比可能会夸大效应大小，研究人员还提供了未调整的相对风险：9.36（95% CI，4.90 至 17.86）。P值小于0.001意味着这种差异由随机偶然发生的概率低于0.1%。

其他手术病理学发现也证实了该益处。前列腺内肿瘤完全消失（即 ypT0 期，表示无可识别的肿瘤）的比例在阿帕他胺组为 5.1%（1,057名患者中的54名），而安慰剂组为 0.4%（1,052名患者中的4名）。

切缘阳性——意味着在切除组织的边缘发现癌细胞，这是复发的危险因素——在阿帕他胺组中仅占 20.9%，而安慰剂组为 42.7%。同样，超出前列腺范围的疾病（高于 ypT2 期）在阿帕他胺组中发现的比例为53.1%，而在安慰剂组中为70.6%。病理学淋巴结受累（切除的盆腔淋巴结中存在癌症）在两组的比例相似：23.3% vs. 24.4%。

关键发现2：无转移生存期

第二个主要终点是无转移生存期，它衡量两件事：癌症是否扩散到身体远处部位，以及患者是否因任何原因死亡。这是一个具有临床意义的终点，因为预防转移是治愈性治疗的最终目标。

最终分析是在发生 472个终点事件（预期的477个事件的99.0%）后进行的。阿帕他胺组有215名患者（20.3%）发生事件，安慰剂组有257名患者（24.4%）发生事件。

阿帕他胺组5年无转移生存概率为 78.2%（95% CI，75.3 至 80.8），而安慰剂组为 73.5%（95% CI，70.4 至 76.3）。换句话说，在接受阿帕他胺治疗的男性中，约每100人中有78人在5年后存活且无远处转移，而安慰剂组中约为每100人中有74人。差异具有统计学意义，远处转移或死亡的危险比为 0.80（95% CI，0.67 至 0.96；P = 0.02）。危险比0.80意味着在任何给定时间点，阿帕他胺组患者发生转移或死亡的可能性比安慰剂组低20%。

大多数远处转移是通过高灵敏度的PSMA PET扫描检测到的：阿帕他胺组中53.0%的转移事件和安慰剂组中60.7%的转移事件首先通过这种方式被识别。事后分析显示，阿帕他胺组有686名患者（64.9%）和安慰剂组有755名患者（71.8%）在试验期间至少接受过一次PSMA PET检查。

次要结果：推迟下一次治疗

阿帕他胺的益处超出了两个主要终点。所有三个关键的时间至事件次要终点均显著有利于ADT联合阿帕他胺，而非ADT联合安慰剂（所有比较的P<0.001）：

• 无事件生存期：阿帕他胺组的中位无事件生存期为 57.1个月，而安慰剂组为 38.4个月（危险比，0.71；95% CI，0.63 至 0.80）。这意味着阿帕他胺组平均在经历生化衰竭（PSA升高）、复发、转移或死亡之前，多活了约19个月。
• 首次后续治疗时间：中位时间为阿帕他胺组 74.2个月，而安慰剂组为 41.5个月（危险比，0.65；95% CI，0.57 至 0.73）。阿帕他胺组患者在接受额外治疗（如放疗或全身治疗）之前，时间延长了近33个月。
• 远处转移时间：这也显著有利于阿帕他胺（P<0.001），意味着阿帕他胺组中癌症扩散到远处部位的时间更晚。

该研究还测量了其他次要终点，包括4年无病生存期、仅通过常规影像学评估的无转移生存期以及睾酮恢复情况下的PSA无生存期。对于术后发生生化衰竭的患者，PSA升高会触发关于后续治疗的讨论，包括辅助或挽救性放疗，具体由主治医生决定。

安全性和副作用

每种治疗都有风险，阿帕他胺也不例外。不良事件根据美国国家癌症研究所常见不良反应术语标准第5.0版进行评估。重要的是，该试验是双盲的，这意味着在记录副作用时，患者和医生都不知道谁正在接受活性药物。

3级或4级不良事件（严重或危及生命的副作用）在阿帕他胺组患者中占 39.6%，在安慰剂组患者中占 31.0%。从绝对值来看，约每100名阿帕他胺患者中有40人经历了严重副作用，而安慰剂患者中约为每100人中有31人。两组之间的差异主要由阿帕他胺组皮疹发生率较高驱动。皮疹是阿帕他胺及其同类药物已知的副作用。

除了标准的不良事件监测外，试验方案还包括特定的安全措施：

• 由于已知雄激素剥夺治疗（ADT）会影响心血管健康，因此在筛查期间和手术前评估了心血管风险。
• 根据方案修订第4版，基于风险因素和本地指南给予血栓预防（用于预防血凝块的药物）。

安全性人群包括每组接受至少一剂研究药物的全部1,050名患者。这些发现强调，使用阿帕鲁胺的决策应权衡明确的肿瘤学获益与副作用风险增加之间的利弊，尤其是皮疹。

这对患者意味着什么

这项试验提供了强有力的证据，表明在手术前后进行短期治疗可以显著改善高危局限性前列腺癌男性的预后。两个主要终点——病理学完全缓解和无转移生存期——均得到改善，次要终点也一致地证实了这一获益。考虑到此前新辅助试验未能改变临床实践，这种效应的大小值得注意。

有几个实际要点值得关注：

• 治疗是限时性的。 患者总共服用阿帕鲁胺12个周期（约11个月的活跃用药期，手术期间暂停）。这不是一生一世的治疗，而是一个明确的围手术期疗程。
• 获益是可衡量的。 5年无转移生存期的绝对改善为4.7个百分点（78.2%对比73.5%）。病理学完全缓解的改善更为显著：手术时无癌或微小残留病的几率增加了8倍。
• 治疗可延缓复发和额外治疗。 平均而言，阿帕鲁胺组患者发生癌症事件的时间延长了约19个月，需要接受下一次癌症治疗的时间延长了约33个月。这种延迟对生活质量至关重要。
• 副作用是可控的，但确实存在。 3级或4级不良事件发生率增加（39.6%对比31.0%）主要由皮疹驱动。考虑采用此方法的患者应与医疗团队讨论皮疹管理策略。

这些结果可能会改变高危局限性前列腺癌的标准治疗方案。历史上，单纯根治性前列腺切除术使许多高危疾病患者面临极高的复发风险——5年内高达50%。在手术前后加入阿帕鲁胺似乎能显著降低这种风险。

研究局限性

与所有临床试验一样，PROTEUS试验存在患者和医生应了解的局限性：

• 并非对所有人都能治愈。 即使使用阿帕鲁胺，仍有约20%的患者在5年内经历转移或死亡；虽然8.9%的病理学完全缓解率相比安慰剂有了显著改善，但这意味着大多数患者在手术时仍存在大量残留癌症。
• 随访持续时间。 中位随访时间为61.7个月（约5年）。总生存期是一项关键的探索性终点，需要更长的随访时间才能成熟。该试验仍在进行中，长期数据将非常重要。
• 优势比解读。 病理学完全缓解的优势比为10.17，与相对风险9.36相比，夸大了效应的大小。研究人员已明确指出这一点，绝对发生率（8.9%对比1.0%）是对患者最有意义的数值。
• PSMA PET的发展。 PSMA PET的使用是在试验中途引入的（修订第7版，于2022年4月14日采用）。两组中的大多数远处转移是通过PSMA PET而非传统影像学检测到的。这意味着在试验后期阶段，转移检测更为敏感，这可能会影响随时间推移对事件的捕捉。
• 假设与观察到的发生率。 试验的样本量假设阿帕鲁胺组的病理学完全缓解率为10%，安慰剂组为5%。实际发生率为8.9%和1.0%。组间差异大于预期，但阿帕鲁胺组的绝对发生率略低于试验设计者的预测。
• 患者选择。 试验参与者必须是手术候选人，并且能够基于心血管风险接受至少13个月的雄激素剥夺治疗（ADT）。结果可能不适用于患有严重心血管疾病或不符合手术条件的患者。
• 种族多样性。 总体而言，3.7%的参与者为黑人。在北美的患者中，这一比例为10.2%（431人中的44人）。这低于美国一般前列腺癌人群的代表性，其中黑人男性的发病率和死亡率最高。

建议

对于新诊断为高危局限性或局部晚期前列腺癌且正在考虑根治性前列腺切除术的患者，这项试验提供了一种新的选择。在与您的医疗团队讨论治疗方案时，以下是一些值得考虑的实用步骤：

1. 询问关于围手术期治疗。 PROTEUS方案——术前6个周期的雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿帕他胺，术中暂停，术后再进行6个周期——现已有3期证据支持。请咨询您的泌尿外科医生和肿瘤科医生，评估该方案是否适合您的具体情况。
2. 了解您的风险分层。 请您的医生确认您的Gleason评分、PSA水平和临床肿瘤分期。这三个因素决定了您是否属于NCCN高危类别，而该类别正是本试验中受益的人群。
3. 讨论副作用的权衡。 获益是真实存在的，但并非保证。约9/100名男性在手术时无或仅有微小残留病，而安慰剂组为1/100。5年无转移生存率分别为78.2% vs. 73.5%。请将这些数字与皮疹及其他3级或4级副作用风险增加的情况（39.6% vs. 31.0%）进行权衡。
4. 制定皮疹管理计划。 皮疹是阿帕他胺组副作用增加的主要原因。请咨询您的医生关于护肤常规、何时报告皮疹以及有哪些治疗措施（如外用类固醇或剂量调整）。
5. 考虑心血管健康。 该方案要求患者根据心血管风险被评估为能够接受至少13个月的ADT治疗。如果您有心脏病或危险因素，在开始治疗前进行心脏科评估可能是可取的。
6. 保持对长期预后的关注。 中位随访时间约为5年。总生存期数据尚不成熟。该治疗改善了病理学完全缓解和无转移生存率，但其对患者最终寿命的影响仍在持续追踪中。
7. 询问关于临床试验。 PROTEUS试验由Johnson & Johnson赞助（ClinicalTrials.gov编号：NCT03767244）。如果该方案在您所在地区尚未可用，或者您对其它探索性治疗方案感兴趣，请咨询您的医生是否有相关的临床试验选项，或该疗法是否已纳入当地指南。

对于高危前列腺癌患者，在手术中增加阿帕他胺的决策是个人化的。它需要在癌症控制的明确改善与真实的副作用风险之间进行权衡。PROTEUS试验为患者和医生提供了共同做出这一决策所需的数据。

常见问题

什么是PROTEUS试验，谁符合入组条件？

PROTEUS试验是一项针对2,109名高危局限性或局部晚期前列腺癌患者的3期大型研究，这些患者是根治性前列腺切除术的候选人。高危的定义为Gleason评分≥8分，PSA≥20 ng/mL，或临床分期T3期及以上。

PROTEUS试验中的患者接受了什么治疗？

患者被随机分配接受阿帕他胺（每日240 mg）联合激素治疗（ADT）或安慰剂联合ADT。他们在术前接受6个周期（每周期28天）的治疗，术中暂停，术后再进行6个周期。在整个治疗期间持续给予ADT。

关于这种治疗，我应该向医生询问什么？

询问您是否属于本试验中受益的高危类别，以及围手术期阿帕他胺是否适合您。讨论癌症控制改善与副作用增加之间的权衡，特别是皮疹。此外，由于ADT会影响心脏健康，请询问关于心血管评估的事宜。

在开始高危前列腺癌的前列腺手术前及术后使用阿帕他胺联合激素治疗之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

第二诊疗意见可以帮助您权衡在前列腺手术前后将阿帕他胺加入激素治疗的获益与风险。在PROTEUS试验中，该方案将5年无转移生存率从73.5%提高至78.2%，并将手术时无或仅有微小残留病的机会从1.0%提高至8.9%。然而，严重副作用（尤其是皮疹）更为常见。第二诊疗意见可以确认您的高危状态，并帮助您决定该治疗是否适合您。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

Authors: M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560

Publication date: Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2603878

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。原文包含额外的数据、表格和补充附录，可在NEJM.org上获取。