乳腺癌肝转移的肝脏手术：最新研究结果

目录

• 要点
• 理解问题：乳腺癌与肝转移
• 为何对肝脏手术存在不确定性？
• 本研究是如何进行的
• 本分析纳入的9项研究
• 关键发现：1年生存率
• 关键发现：3年生存率
• 关键发现：5年生存率
• 总生存期：整体概况
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 一项纳入9项研究、共1,732名患者的荟萃分析发现，肝切除术改善了乳腺癌肝转移患者的总生存期。
• 与未接受手术相比，手术与死亡风险随时间降低31%相关。
• 在本项分析中，接受手术患者的五年生存率为46.0%，而未接受手术者为24.7%。
• 在精心筛选的患者（如肝脏受累范围有限且无肝外疾病者）中观察到了获益。
• 仍需开展随机对照试验；本研究并不能证明手术对所有患者均优于非手术治疗。

理解问题：乳腺癌与肝转移

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，仅2020年就有230万例新发诊断。得益于早期检测、个性化治疗和治疗策略的改进，许多患者现在取得了良好的预后——部分患者的五年总生存期率可高达90%。

然而，乳腺癌仍然是一个严重的威胁。2021年，美国预计有超过43,000名患者死于乳腺癌。约6–10%的患者在初诊时已患有转移性疾病（癌症已扩散至其他器官），另有20–30%的早期疾病患者最终会发展为远处转移。

肝脏是乳腺癌最常见的转移部位之一。事实上，在1.0–8.0%的乳腺癌病例中，肝脏是远处转移的首发部位。历史上，伴有肝转移的乳腺癌（BCLM）与不良预后相关——癌症在肝脏复发后的估计五年总生存期率仅为8.5%。

了解“转移”的含义很重要：当乳腺癌细胞通过血液或淋巴系统迁移并定居在肝脏等其他器官时，该疾病被视为IV期（转移性）乳腺癌。虽然它通常不被认为在传统意义上可治愈，但借助现代治疗，部分患者可以存活多年。

为何对肝手术存在不确定性？

切除肝转移灶的手术已被证明对另一种癌症类型——结直肠癌（CRC）非常有效。对于肝癌转移到肝脏的结直肠癌患者，肝切除术（也称为肝部分切除术）可能具有治愈作用，目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议在可行时推荐该手术。

但对于已扩散至肝脏的乳腺癌，关于手术尚未达成广泛接受的共识。主要指南组织采取了不同的立场：

• 晚期乳腺癌第4版ESO-ESMO国际共识指南（ABC4）指出，局部治疗（如手术）仅应在非常特定的病例中提出—— specifically 针对体能状态良好、肝脏受累范围有限（无肝外癌症）且在充分全身治疗后疾病得到控制的患者。
• 美国国家综合癌症网络 (NCCN)指南在美国被广泛使用，不推荐将肝切除术作为BCLM治愈性治疗的选项。

在所有进行的肝切除术中，仅约1.8%是用于乳腺癌转移灶——这反映了医学界的犹豫。这种犹豫的一个主要原因是，仅有不到8.0%的转移性乳腺癌患者的疾病局限于肝脏。如果癌症已扩散至身体其他部位，仅切除肝脏肿瘤似乎帮助不大。

这种不确定性意味着医生缺乏明确的指导，以确定哪些患者（如果有的话）真正能从肝手术中受益。本研究旨在填补这一空白。

本研究的开展方式

研究人员进行了系统综述和荟萃分析——这是一种将多项现有研究的结果结合起来，从而得出比任何单一研究更有力结论的研究类型。他们遵循了PRISMA（系统综述和荟萃分析首选报告项目）和MOOSE指南，这些是进行此类研究的国际公认标准。

PICO框架用于定义研究问题：

• 人群：年龄≥18岁、新诊断为伴有肝转移的乳腺癌（BCLM）的女性患者，经组织学或影像学确认。
• 干预措施：以治愈为目的的肝转移灶手术切除。
• 比较：接受BCLM治疗但未进行肝转移灶手术切除的患者。
• 结局指标：BCLM诊断后的年度生存率——具体包括1年、3年和5年的总生存期，以及以风险比（HR）表示的总生存期。

在三大主要医学数据库：PubMed Medline、EMBASE和Scopus中进行了电子检索。两名独立的审查员使用“乳腺肝转移”、“乳腺肝转移切除”、“肝转移”、“乳腺癌生存率”、“乳腺癌”和“肝切除术”等术语进行搜索。仅纳入英文文献，且未限制发表年份。然而，由于靶向治疗近年来彻底改变了乳腺癌的管理方式，只有自2013年以来发表的研究才被纳入荟萃分析。

最终检索于2021年7月7日完成。初始检索共识别出2,618项研究。在去除118篇重复文献和9篇非英文论文，并对标题、摘要和全文进行筛选后，剩余9项研究符合所有纳入标准。这9项研究是本次荟萃分析的重点。

在统计分析中，生存数据采用Mantel-Haenszel法以优势比（OR）表示。风险比（HR）——用于衡量死亡随时间发生的速度——采用通用逆方差法计算。所有检验均为双尾检验，P值小于0.050被认为具有统计学意义。研究质量使用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。

纳入本分析的9项研究

这9项研究共包含1,732名患者的数据。其中，24.5%（424名患者）接受了肝转移灶的手术切除，而75.5%（1,308名患者）未接受手术。9项研究中有3项（33.3%）为前瞻性设计（随时间追踪患者），其余6项（66.7%）为回顾性设计（回顾病历）。发表日期范围为2013年至2020年。

这些研究来自世界各地，包括意大利、英国、中国、美国、法国、德国和捷克共和国。所有患者均为女性，诊断时的平均年龄为52.9岁（范围25–94岁）。有369名患者患有同步疾病（21.3%），即在原发乳腺癌诊断后6个月内发现肝转移。

以下是各项研究的详细分解：

部分研究提供了肿瘤类型和激素受体状态的信息。在报告了这些数据的研究中，285例患者为导管癌，24例为小叶癌，9例为其他亚型。激素受体状态记录如下：130例为雌激素受体阳性（ER+），83例为孕激素受体阳性（PR+），66例为HER2阳性（HER2+）。

主要发现：1年生存率

在确诊肝转移后的一年，接受手术的患者总生存期显著优于未接受手术的患者。在手术组中，92.5%（134例患者中的124例）在1年后存活，而未手术组为79.7%（390例患者中的311例）（P < 0.001）。

换个角度看，手术患者1年时的死亡率（死亡比率）为7.5%（134例中的10例），而非手术患者为20.3%（390例中的79例）。通过荟萃分析汇总结果后，手术组的死亡几率显著降低（OR：0.25，95% CI：0.08–0.74，P = 0.010）。比值比（OR）为0.25意味着与未手术组相比，手术组在1年内死亡的风险降低了75%。

此时点各研究间的统计异质性较低（I² = 32%），表明各研究之间具有较好的一致性，这增强了对该发现的可信度。值得注意的是，一项大型研究（Feng 2020）贡献了此时点非手术患者总数的81.8%。

关键发现：3年生存率

在确诊肝转移性结直肠癌（BCLM）后3年，两组之间的生存差距更加明显。接受肝脏切除术的患者中，81.9%（152例中的123例）仍然存活，而未手术组仅为47.0%（419例中的197例）（P < 0.001）。

死亡率数据也印证了这一点：到3年时，19.1%（152例中的29例）的接受手术患者已去世，而未手术患者的这一比例为53.0%（419例中的222例）。然而，当研究人员在荟萃分析层面汇总数据时，差异未达到统计学显著性——优势比（OR）为0.32（95% CI：0.09–1.12，P = 0.070）。

这意味着，虽然单项研究显示手术具有明确的优势，但综合统计分析无法确凿证明手术能降低3年死亡率。此时点各研究间存在高度异质性（I² = 77%），表明这些研究之间存在显著差异——这可能是由于患者人群、治疗方案和研究设计不同所致。其中一项研究（Feng 2020）占此时点未手术患者的76.1%。

关键发现：5年生存率

或许最引人注目的发现在确诊后5年出现。接受肝脏切除术的患者中，46.0%（352例中的162例）在5年时仍然存活，而未手术组仅为24.7%（1,249例中的309例）（P < 0.001）。

就死亡率而言，到5年时，54.0%（352例中的190例）的接受手术患者已去世，而未手术患者的这一比例为75.3%（1,249例中的940例）。汇总荟萃分析证实手术具有统计学显著的生存获益（OR：0.46，95% CI：0.25–0.87，P = 0.020）——这意味着接受切除术的患者在5年时的死亡风险降低了54%。异质性为中度至高度（I² = 70%）。

两项最大的研究——Feng 2020和Chun 2020——共同占5年时未手术患者的86.6%，这意味着结果 heavily 偏向于这两项设计良好的分析的结果。

查看5年时的单项研究：

• Feng 2020：手术组生存率58.5% vs. 非手术组生存率27.9%
• Chun 2020：52.9% vs. 21.0%
• Abbas 2017：52.2% vs. 47.4%
• Sadot 2016：37.7% vs. 38.8%（唯一显示无差异的研究）
• Polistina 2013：33.3% vs. 14.3%
• Dittmar 2013：26.5% vs. 16.7%
• Treska 2014：7.7% vs. 9.1%

总生存期：全局视角

当研究人员汇总整个随访期间的所有生存数据（平均随访时间为37个月）时，接受手术的患者比未接受手术的患者具有显著更好的总生存期。汇总风险比（HR）为0.69（95% CI：0.59–0.80，P < 0.00001），研究间的异质性较低（I² = 21%）。

风险比0.69对患者意味着什么？这意味着在随访期间的任何时间点，接受肝脏切除术的患者死亡的可能性比未接受手术的患者低31%。这是一个具有临床意义的获益——随着时间的推移，死亡风险大幅降低。

然而，重要的是要理解，这种获益并非普遍适用。非手术组仅24.7%的5年生存率反映了在该患者群体中仅接受全身治疗可能预期的结果。值得注意的是，作者指出，在当今现代靶向治疗的时代，雌激素受体（ER）阳性或HER2状态阳性的转移性乳腺癌患者通常可以预期其中位生存期达到甚至超过5年。这表明对照组中24.7%的5年生存率可能低于某些患者通过现代全身治疗所能达到的水平——并强调需要将手术的生存获益与当代药物治疗的有效性进行权衡。

这对患者的意义

那么，这项研究对于面临乳腺癌肝转移诊断的患者意味着什么？研究结果表明，对于经过仔细筛选的患者，手术切除肝转移灶可能提供长期生存的切实机会。

基于此项及其他研究，以下因素似乎能够识别出从肝切除术中获益最多的患者：

• 乳腺癌手术时腋窝淋巴结阴性
• 孤立的肝脏病灶（肝脏内肿瘤数量较少）
• 原发乳腺癌诊断与肝转移出现之间间隔超过24个月
• R0肝切除术——意味着外科医生能够完全切除肿瘤，切缘清晰（切除组织的边缘无癌细胞残留）
• 无肝外疾病——未扩散至肝脏以外的癌症与更好的预后相关

另一方面，三阴性乳腺癌患者在接受乳腺癌肝转移（BCLM）手术后似乎生存结局较差，转移病灶数量较多和年龄较轻也与较差的预后相关。作者指出，肝外疾病是最重要的不良预后因素——一项针对34名患者的研究发现，它是与生存率降低相关的唯一因素。

作者还强调了关于对照组的一个关键点：在本分析中，仅接受全身治疗的患者5年总生存期仅为24.7%。这对于治疗决策是一个重要的背景信息，但也值得了解的是，现代靶向疗法已改善了预后，部分ER阳性或HER2阳性疾病的患者预后将远好于这一历史平均水平。

研究局限性

每项研究都有其局限性，作者对其局限性持透明态度。以下是需要牢记的最重要几点：

• 缺乏随机对照试验。纳入的9项研究中没有任何一项是随机化的，意味着患者未被随机分配至手术组或非手术组。这引入了选择偏倚的风险——即接受手术的患者可能本身健康状况更好或疾病侵袭性较低，这可能部分解释了其更好的生存率。质量评估确认所有纳入的研究均存在性能偏倚。
• 研究间的异质性。在患者人群、治疗方法和研究设计方面，研究间存在显著差异。这反映在3年和5年时间点的I²值为中度至高度。
• 治疗策略各异。不同研究中患者接受的化疗、激素疗法及其他治疗各不相同，且并非所有细节均可获得。部分接受手术的患者接受了（新）辅助化疗和内分泌治疗；另一些则仅接受手术治疗。
• 缺乏临床病理数据。没有可用于比较患者年龄、性别、合并症或激素受体状态如何影响结局的数据。
• 缺乏复发率和生活质量数据。关于肝切除术后癌症复发的数据有限，且未探讨积极治疗策略的成本效益及其对生活质量的影響。既往研究报告实现完全疾病控制的机会较低，而积极手术后的恢复过程可能显著影响生活质量。

同样重要的是要注意，目前尚无注册临床试验探索BCLM的手术切除，这意味着证据基础中仍缺乏前瞻性、随机化数据。

建议

基于本荟萃分析的结果，作者提供以下指导：

1. 对于乳腺癌肝转移患者，应在多学科团队（MDT）会议上考虑肝脏切除术。多学科方法——外科医生、内科肿瘤学家、放射肿瘤学家、放射科医生和病理科医生协同工作——对于权衡每位患者的潜在益处和风险至关重要。
2. 谨慎选择患者至关重要。手术不应提供给所有人，而应提供给具有与更好预后相关特征的患者——即肝脏受累范围有限、无（或稳定）肝外疾病、良好的体能状态，以及对全身治疗有反应。
3. 患者应与肿瘤科医生就肝脏手术是否适合其具体情况进行坦诚的对话，同时考虑其肿瘤生物学特征（激素受体和HER2状态）、疾病范围以及整体健康状况。
4. 迫切需要开展随机前瞻性试验。作者呼吁在下一代前瞻性、随机研究中验证这些结果，以更好地指导临床决策并明确哪些患者受益最多。

作者强调，这项研究并未证明手术作为乳腺癌肝转移（BCLM）干预措施的优越性。相反，它证明了手术在精心选择的患者中改善总生存期的务实作用——这是患者和临床医生在做出治疗决定时需要理解的一个重要区别。

对于患者而言，关键信息是充满希望但保持审慎的：在适当的情况下，针对乳腺癌肝转移的肝脏切除术是一项合法的治疗选择，可能显著延长寿命。该决定应个性化，由经验丰富的多学科团队做出，并基于对您特定癌症生物学特征、整体健康状况和治疗目标的全面评估。

常见问题

当乳腺癌扩散到肝脏时，谁可能是肝脏手术的候选人？

根据这项研究，受益最多的患者具有肝脏受累范围有限、癌症未扩散至肝外、良好的体能状态，以及在全身治疗后疾病得到控制等特征。其他有利特征包括腋窝淋巴结阴性、单个肝脏病灶以及乳腺癌诊断与肝转移之间的时间间隔较长。决策应由多学科团队做出。

风险比（hazard ratio）0.69对我的生存意味着什么？

风险比0.69意味着在随访期间的任何给定时间点，接受肝脏切除术的患者死亡的可能性比未接受手术的患者低31%。这是随时间推移死亡风险的临床意义降低，尽管它不能保证个人的结果。

这项关于乳腺癌肝转移肝脏手术的研究主要局限性是什么？

作者指出，纳入的9项研究中没有任何一项是随机的，因此可能存在选择偏倚。研究之间存在显著差异，且关于化疗和其他治疗的细节不完整。没有关于复发或生活质量的数据。他们强调需要随机试验来证实这些结果。

为什么医生对于使用肝脏手术治疗扩散到肝脏的乳腺癌存在分歧？

指南不同：ESO-ESMO共识建议仅在非常特定的病例中使用手术，而NCCN指南未将肝脏切除术列为治愈性选项。此外，不到8%的转移性乳腺癌患者疾病仅局限于肝脏，这使得难以确定谁受益。本研究旨在填补这一空白。

关于扩散到肝脏的乳腺癌肝脏手术，我应该问医生什么？

询问肝脏切除术是否适合您的具体情况。讨论您的肿瘤生物学特征、激素受体和HER2状态、肝脏受累范围以及癌症是否存在于肝外。还应询问您的整体健康状况和体能状态，以及手术如何与全身治疗相结合。多学科团队应权衡益处和风险。

在决定对扩散到肝脏的乳腺癌进行肝脏手术之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

是的，建议寻求第二诊疗意见，因为专家对此手术存在分歧。指南不同：一些指南仅建议在非常特定的病例中使用，而其他指南未将其列为治愈性选项。研究表明，在精心选择的患者中，手术可使死亡风险降低31%，但益处取决于肝脏受累范围有限和肝外无癌症等因素。第二诊疗意见可帮助您了解您是否适合该手术，并将手术与现代全身治疗进行权衡。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: impact of liver resection on survival for patients with metastatic breast cancer

Authors: Gavin G. Calpin, Matthew G. Davey, Pádraig Calpin, Ferdia Browne, Aoife J. Lowery, Michael J. Kerin

Journal: The Surgeon, Volume 21 (2023), pages 242–249

Publication Details: Received May 26, 2022; accepted October 13, 2022; available online November 1, 2022. Published by Elsevier Ltd on behalf of the Royal College of Surgeons of Edinburgh and the Royal College of Surgeons in Ireland. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license.

Funding: This research received no external funding. All authors declared no conflicts of interest.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它仅用于信息目的，不构成医疗建议。患者应与医疗团队讨论其个体治疗方案。