LDL胆固醇能降至多低？极低水平的安全性与益处

目录

• 要点
• 引言：为何LDL胆固醇至关重要
• LDL代谢与动脉粥样硬化：基础知识
• 常见的降LDL药物
• 低LDL的历史视角
• 如何定义低和极低LDL水平
• 为何现在实现极低LDL成为可能
• 研究结果：极低LDL带来的积极成果
• 应对安全性担忧
• 未来方向与 ongoing 研究
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 使用PCSK9抑制剂和inclisiran可以实现极低的LDL水平（15-20 mg/dL）。
• 多项大型研究表明，将LDL胆固醇降至极低水平可使心血管事件减少20-65%。
• 来自超过10万名患者的安全性数据显示，严重副作用的发生率并未增加。
• 大脑中的胆固醇调节与血液中的胆固醇是分开的，因此低LDL胆固醇不会影响大脑功能。
• PCSK9抑制剂可减轻他汀类药物对LDL受体的反向调节作用。

引言：为什么LDL胆固醇至关重要

高胆固醇，特别是升高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，长期以来一直被认为是心脏病的主要危险因素。冠状动脉疾病仍然是美国的首要死因，每年导致约400,000人死亡，与高水平的胆固醇密切相关。

约有7350万美国成年人患有LDL胆固醇升高。目前的指南建议，对于心血管风险最高的人群，LDL目标值为70 mg/dL。然而，即使患者通过高强度他汀疗法达到了这一目标，显著的心血管风险仍然存在——医生称之为“残余风险”。

过去尝试仅使用他汀类药物将LDL水平降得更低，但受限于高剂量带来的副作用增加而受到限制。随着临床医学的新进展，特别是PCSK9抑制剂的出现，现在可以将LDL水平降至低至15 mg/dL，这引发了关于为了获得最佳心脏保护应将LDL降至多低的重要问题。

LDL代谢与动脉粥样硬化：基础知识

LDL胆固醇是动脉粥样硬化（动脉内斑块积聚）最重要的单一标志物。异常的LDL代谢会导致冠状动脉疾病，这可能致命，尤其是在糖尿病患者中。

动脉粥样硬化的发展是一个复杂的过程，其中LDL起着核心作用。LDL导致内皮损伤（血管内膜的损伤），从而促进脂质条纹的形成和进展。动脉粥样硬化主要影响中等和大动脉，其特征是修饰过的平滑肌、泡沫细胞、内皮细胞、白细胞和脂质积聚。

研究揭示，脂质相关的炎症可能是动脉粥样硬化的核心介导因素。斑块形成最可能发生的部位是经历低内皮剪切应力的区域，而不是经历高应力的区域。随着斑块向动脉管腔内生长，随着开口变窄，它们经历的应力越来越高，最终导致斑块不稳定。

常见的降LDL药物

几类药物有助于降低LDL胆固醇：

• 他汀类药物：这些药物抑制HMG-CoA还原酶，这是胆固醇生物合成中的限速酶。他汀类药物降低LDL-C和甘油三酯，同时轻微升高HDL。它们是血脂异常管理的标准护理方案，但可能导致肝损伤、肌肉疼痛和2型糖尿病风险增加。
• 依折麦布：该药物阻止小肠中胆汁酸的吸收，降低LDL，轻微增加HDL，并在一定程度上降低甘油三酯。依折麦布可能导致肌痛（肌肉疼痛）和腹痛。
• PCSK9抑制剂：前蛋白转化酶枯草溶菌素/9型（PCSK9）导致肝脏中LDL受体的降解。阿利西尤单抗和依洛尤单抗是两种针对PCSK9的单克隆抗体，可防止LDL受体降解。副作用可能包括鼻咽炎、注射部位反应、流感样症状和肌肉酸痛。

其他药物如贝特类、胆汁酸结合树脂和烟酸也用于降低LDL胆固醇。

低LDL的历史视角

患有遗传性疾病（如低β脂蛋白血症和PCSK9突变）的个体因天然的低LDL水平而继承了对冠状动脉疾病的自然保护，因此动脉粥样硬化的发病率较低。据报道，完全缺乏PCSK9的患者LDL-C水平在15 mg/dL左右，且没有不良反应。

人类学证据表明，近10,000年前，我们的狩猎采集祖先——主要食用坚果、水果、蔬菜和野生动物肉——不受动脉粥样硬化困扰，平均胆固醇水平为50-75 mg/dL。直到农业革命之后，现代人类才开始依赖加工食品、精制糖和碳水化合物。

即使我们今天食用的肉类也来自以加工谷物和玉米为食的动物，这使得肉中的omega-3脂肪酸含量不足。在这段相对较短的时期内，饮食发生了巨大变化，但没有足够的时间让基因适应来处理过量的胆固醇，导致平均血清胆固醇水平上升至约220-230 mg/dL。

如何定义低和极低LDL

LDL-C水平低于50 mg/dL被视为低水平，而低于20 mg/dL则被视为极低水平。研究发现，与中度降脂治疗相比，强化降脂治疗能够阻止动脉粥样硬化的进展。

研究表明，当LDL水平低于2.5 mmol/l（约97 mg/dL）时，动脉粥样硬化斑块会发生逆转。GLAGOV试验报告称，在接受基线statin治疗的患者中，64.3%的患者在76周治疗后出现斑块逆转，而安慰剂组为47.3%。

尽管存在担忧，但极低的LDL水平不会影响大脑功能，因为大脑中的胆固醇调节与外周胆固醇是分开的。血脑屏障对循环胆固醇不通透，这意味着大脑依赖自身产生的胆固醇，而非血液中的胆固醇。

为何现在可以实现极低LDL

大多数statin试验显示平均相对风险降低31%，意味着69%的相对风险仍然存在。尽管statin广泛使用，心血管疾病和中风仍占全球死亡人数的25%，表明需要解决残余风险。

胆固醇治疗试验家（CTT）合作者的一项荟萃分析报告称，LDL胆固醇水平每降低1 mmol/l，主要心血管事件的风险持续下降20%至25%，总死亡率下降12%。

PROVE IT-TIMI研究指出，尽管将LDL-C降至62 mg/dL，仍存在22.4%的残余心血管风险。最近，PCSK9抑制剂作为一种有前景的替代方案出现，以实现低于当前目标的LDL水平。statin单药治疗平均上调肝细胞中PCSK9 25-35%，同时上调LDL受体，这抵消了statin的有益作用。PCSK9抑制剂与statin联合使用时可减轻这种抵消效应。

研究结果：极低LDL带来令人鼓舞的结果

多项试验调查了低于推荐LDL水平的结果，取得了令人鼓舞的成果：

• TNT试验：显示随着LDL水平下降，主要心血管事件显著减少，联合心血管终点降低22%，心脏死亡降低20%。
• IMPROVE-IT试验：18,144名急性冠脉综合征患者被分配至simvastatin（40mg）加ezetimibe（10mg）组，或simvastatin（40mg）加安慰剂组。七年后，simvastatin加ezetimibe组的联合心血管事件率显著较低（32.7%对比34.7%）。
• JUPITER试验：比较了达到LDL-C低于50 mg/dL的患者与未达标的患者接受rosuvastatin治疗的临床结果。研究发现，在达到LDL-C <50 mg/dL的人群中，主要心血管事件减少65%，其余队列减少44%。

2007年的一项研究发现，statin不仅改善了基线水平服用者的生存率，也改善了LDL-C低于40 mg/dL者的生存率，且未增加肝酶升高、恶性肿瘤或横纹肌溶解症的风险。

应对安全性担忧

先前的临床试验报告称，极低LDL-C伴随不良事件发生率增加，包括出血性中风、痴呆、抑郁症、血尿（尿液中有血）和癌症。然而，最近的研究提供了令人安心的数据：

达拉斯心脏研究（n = 12,887），一项为期15年的人群基础研究发现，PCSK9突变与显著低LDL水平相关。携带PCSK9突变的人群表现出较低的CAD发生率（黑人患者降低88%，白人患者降低47%），且出血性中风或癌症风险未增加。

Boekholdt等人的一项荟萃分析报告称，与中度低水平相比，极低LDL水平者出血性中风风险增加。然而，绝对数量较低，且统计效力不足以得出确切结论。脑血管事件风险的显著降低超过了出血性中风的可能性。

一项关于依洛尤单抗的3期研究显示，在12周内中位LDL水平为26-36 mg/dL的情况下，不良事件的发生率并未增加。FOURIER试验显示，使用依洛尤单抗后，LDL从基线值92 mg/dL显著降至30 mg/dL，主要心血管事件显著减少，且未出现重大不良事件的大幅上升。

未来方向与持续研究

尽管低水平和极低水平的LDL-C水平已得到广泛支持，但对其长期影响仍存在担忧，需要进一步探索。药理学诱导的低LDL水平长期暴露的优势与劣势背后的谜团亟待揭开。

在降低LDL的试验中，一个常见的发现是LDL降低开始与风险降低方面完全临床获益出现之间存在时间滞后，这揭示了理解LDL-C降低与心血管风险降低之间联系的另一个空白。

使用他汀类药物单药治疗将LDL降至极低水平在某些患者中引发了安全性担忧。虽然PCSK9抑制剂已成为一种解决方案，但其成本效益仍存疑。PCSK9抑制剂的免疫原性效应从轻微的注射部位反应到过敏反应及药物疗效丧失不等，需要进一步审查。

针对PCSK9的小干扰RNA（siRNA）治疗策略引起了关注。Inclisiran是一种新型治疗药物，通过RNA干扰抑制PCSK9，在ORION-1 2期试验中显示出令人鼓舞的结果：仅在9个月内进行2次给药，LDL平均降低51%。

这对患者意味着什么

这项研究表明，对于心血管高风险患者，将LDL水平降至远低于当前目标值可能提供针对心脏病发作、中风和心血管死亡的实质性额外保护。安全地将LDL水平降至低至15-30 mg/dL代表了胆固醇管理的范式转变。

患有家族性高胆固醇血症、已确诊心血管疾病或多个危险因素的患者，可能与医疗保健提供者讨论更积极的LDL目标值从而获益。PCSK9抑制剂等新药以及即将上市的Inclisiran治疗为无法耐受高剂量他汀类药物或需要进一步降低LDL的患者提供了新选择。

多项大型研究的安全性数据应使患者放心，达到极低LDL水平似乎不会引起显著的副作用或健康风险，这与早期对极低胆固醇的担忧相反。

研究局限性

尽管支持极低LDL水平的证据令人信服，但仍应承认若干局限性。大多数研究的随访期相对较短（通常为1-5年），因此将LDL水平维持在20 mg/dL以下数十年对人体的极长期影响仍不清楚。

许多研究由制造PCSK9抑制剂的制药公司资助，可能引入偏倚。新型药物的费用对许多患者来说仍然高昂得令人望而却步，限制了其在现实世界中的应用。

此外，大多数研究集中在高风险人群，因此极低LDL在较低风险个体中的益处尚不明确。使用PCSK9抑制剂以维持风险降低的最佳治疗持续时间尚未确立。

给患者的建议

基于对证据的综合审查，患者应考虑以下几点：

1. 与您的医疗保健提供者讨论您的个人心血管风险，以确定对您来说更积极的LDL目标值是否合适
2. 如果您已确诊心脏病或处于极高风险中，请咨询关于包括他汀类药物和新型药物在内的联合疗法
3. 不要犹豫讨论胆固醇药物的副作用——如果您无法耐受传统他汀类药物，可能有新的选择可用
4. 请记住，无论是否使用药物，包括饮食、运动和戒烟在内生活方式干预措施始终是心血管健康的基础
5. 了解胆固醇管理领域的新进展，因为这是一个快速发展的领域

患者应与医疗团队密切合作，根据其特定的风险状况、对药物的耐受性和个人偏好来个性化治疗方案。

常见问题

将LDL胆固醇降至极低水平是否安全？

是的，涉及超过10万名患者的大型多项研究表明，将LDL胆固醇水平降至极低水平（低至15-20 mg/dL）是安全的。这些研究发现，出血性中风、痴呆或癌症等严重副作用的发生率并未增加。大脑会自行产生胆固醇，不受血液LDL水平低的影响。

将LDL降至极低水平有哪些益处？

将LDL降至极低水平可显著降低超出当前目标的心血管风险。研究显示，心肌梗死、中风和心血管死亡的风险降低了20-65%。例如，JUPITER试验发现，在LDL低于50 mg/dL的人群中，主要心血管事件减少了65%。当LDL水平低于97 mg/dL时，还会发生斑块消退。

如何实现极低的LDL水平？

极低LDL水平可通过联合治疗实现，通常为他汀类药物加PCSK9抑制剂（如alirocumab或evolocumab）。较新的药物如inclisiran（一种siRNA疗法）也显示出前景，平均可降低51%的LDL。这些治疗对于无法耐受高剂量他汀类药物的具有高心血管风险的患者尤其有益。

为什么在达到当前LDL目标后心血管风险仍然存在？

即使患者通过高强度他汀类药物达到了70 mg/dL的当前LDL目标，仍存在显著的心血管残余风险。例如，PROVE IT-TIMI研究指出，尽管将LDL降至62 mg/dL，残余风险仍为22.4%。这是因为他汀类单药治疗会上调PCSK9，从而抵消他汀类药物的一些益处。PCSK9抑制剂等新型药物有助于克服这一限制。

什么样的LDL胆固醇水平被认为是极低的？

LDL胆固醇水平低于20 mg/dL被认为是极低，而低于50 mg/dL被认为是低。研究表明，达到这些水平可显著降低心血管风险，部分患者可达到低至15 mg/dL的水平且副作用未增加。

谁可能从追求极低LDL水平中受益？

具有高心血管风险的患者（如患有家族性高胆固醇血症、已确诊心血管疾病或具有多种危险因素者）可能从更积极的LDL目标中受益。建议与医疗保健提供者讨论这些选项，以确定极低的LDL水平是否适合您。

极低LDL胆固醇是否存在相关风险？

最新研究表明，极低LDL水平（即使低于20 mg/dL）不会增加严重副作用。早期关于出血性中风、痴呆或癌症的担忧并未在大型研究中得到证实。减少心肌梗死和中风的好处 outweigh 潜在风险。

具有高心血管风险的患者何时应考虑就追求极低LDL胆固醇水平寻求第二诊疗意见？

具有高心血管风险（如患有家族性高胆固醇血症、已确诊心血管疾病或具有多种危险因素）的患者在决定是否追求低于当前目标的LDL水平时，应考虑寻求第二诊疗意见。研究表明，达到极低LDL（15-20 mg/dL）可使心肌梗死、中风和心血管死亡的风险降低20-65%，且不会增加严重副作用。然而，长期维持这些水平数十年的影响尚不明确，且PCSK9抑制剂等新型药物成本高昂。第二诊疗意见可帮助您澄清更积极的LDL目标是否适合您的特定风险状况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Authors: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Publication: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to faithfully represent the original scientific content while making it accessible to educated patients.