在晚期胆道癌中增加第三种化疗药物并未改善生存期：SWOG S1815 III期试验结果

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• 什么是胆道癌？
• 研究方法：研究是如何进行的
• 谁参与了这项研究
• 主要发现：生存结果
• 亚组发现：胆囊癌和局部晚期疾病
• 肿瘤对治疗的反应
• CA 19-9血液标志物结果
• 副作用与安全性
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：研究未能证明的内容
• 给患者的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 在一项大型随机试验中，在吉西他滨和顺铂基础上增加白蛋白结合型紫杉醇并未改善晚期胆道癌的总生存期。
• 三联疗法的总生存期中位数为14.0个月，而标准双联疗法为13.6个月，这一差异与偶然性一致。
• 三联疗法使肿瘤缩小的比例更高（缓解率为31% vs 21%），但引起的严重血液相关副作用也显著更多（60% vs 45%）。
• 三联疗法组有7例与治疗相关的死亡，而标准双联疗法组有1例；需要调整剂量的比例分别为88%和78%。
• 不应常规提供三联疗法；吉西他滨联合顺铂仍是标准的的一线治疗方案，并鼓励参加临床试验。

背景：为何这项研究至关重要

胆道癌难以治疗。大多数患者在癌症已经扩散或肿瘤过大无法进行治愈性手术时才被确诊。十多年来，标准的一线治疗方案一直是名为吉西他滨和顺铂（GC）的两药化疗组合。

该标准治疗虽有帮助，但效果有限。与旧疗法相比，吉西他滨联合顺铂平均将总生存期中位数（即一半患者仍存活的时间）延长了约1.5个月。因此，研究人员一直在寻找增强一线治疗方案的方法。

一个有前景的想法是添加第三种药物。一项小型、单臂的II期研究测试了吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇和顺铂组成的三联疗法——简称为GAP——在晚期胆道癌患者中的疗效。结果看起来令人鼓舞：

• 无进展生存期中位数（癌症生长前的时间，即PFS）为11.8个月
• 总缓解率（ORR，肿瘤缩小的患者百分比）为45%
• 疾病控制率（DCR，肿瘤缩小或保持稳定患者的比例）为84%
• 总生存期中位数为19.2个月

这些数字优于研究人员通常仅使用GC时看到的结果。因此，SWOG癌症研究网络设计了一项大型随机III期试验，以直接比较GAP与GC的疗效。

其科学依据也具有生物学基础。临床前实验室数据表明，基质重塑纳米颗粒（可改变肿瘤周围致密组织的微小颗粒）有助于将化疗药物递送至“硬癌”——如胰腺癌和胆管癌等会在自身周围形成厚实纤维瘢痕组织的癌症。白蛋白结合型紫杉醇就是此类纳米颗粒制剂的药物之一，因此研究人员希望它能帮助其他化疗药物更有效地到达肿瘤部位。

什么是胆道癌？

胆道癌（BTCs）是一组相关但不同的癌症，起源于胆管和胆囊。它们具有异质性，意味着它们并非同一种疾病——它们在起源位置、行为方式以及对治疗的反应方面均存在差异。

主要有三种类型：

• 肝内胆管癌（ICC）——起源于肝脏内胆管的癌症
• 肝外胆管癌（ECC）——起源于肝脏外胆管的癌症
• 胆囊癌（GBC）——起源于胆囊的癌症

近年来，胆道癌（BTC）的治疗选择有所扩大，这主要归功于新的分子靶向治疗药物（针对癌症中特定基因改变的药物）和免疫疗法（帮助免疫系统攻击癌症的治疗）。两项随机 III 期试验表明，在 GC 方案中加入免疫检查点抑制剂（ICIs——解除免疫系统“刹车”的药物）可改善中位总生存期：

• 从 11.5 个月延长至 12.8 个月（风险比 0.80）
• 从 10.9 个月延长至 12.7 个月（风险比 0.83）

风险比用于比较两组之间发生某事件（此处为死亡）的风险。低于 1.0 的值有利于实验性治疗。这两项结果均支持加入 ICI，但获益有限，中位生存期仍在 12 个月左右。

精准药物并不适用于大多数 BTC 患者。因此，改善一线治疗是该患者群体的首要任务。

研究方法：研究是如何进行的

SWOG S1815 是一项随机、开放标签的 III 期试验。“随机”意味着参与者被随机分配到治疗组，“开放标签”意味着患者和医生都知道所接受的治疗。该试验由 SWOG 癌症研究网络执行，并由美国国家癌症研究所（NCI）国家临床试验网络资助，共有 151 家参与机构。

参与者以 2:1 的比例随机分配至 GAP 组或 GC 组。换句话说，每有一名患者被分配到标准双药方案，就有两名患者被分配到三药方案。这种设计使研究人员能够获得更多关于实验性治疗的安全性和有效性数据。

采用动态平衡算法分配治疗。这是一种计算机化方法，通过平衡以下三个因素来保持两组相似：

1. 疾病部位（ICC 与 ECC 与 GBC）
2. 疾病分期（局部晚期与转移性）
3. Zubrod 体能状态评分（0 与 1）——用于衡量患者执行日常活动能力的量表，其中 0 表示完全活跃，1 表示剧烈活动受限但能从事轻度工作

该试验已获得 NCI 中央机构审查委员会批准，所有参与者均提供了知情同意。研究遵循《赫尔辛基宣言》及监管临床研究的相关法规。

治疗详情。两种方案分别为：

• GAP 方案：吉西他滨 800 mg/m²、顺铂 25 mg/m² 和紫杉醇白蛋白结合型颗粒 100 mg/m²，在 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉注射（注入静脉），每日一次
• GC 方案：吉西他滨 1,000 mg/m² 和顺铂 25 mg/m²，在 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉注射，每日一次

参与者持续接受治疗直至癌症进展或副作用变得不可接受。研究人员对其随访直至死亡或随机化后满 3 年，以先到者为准。是否给予白细胞生长因子支持（促进感染防御白细胞的药物）由主治医生决定；如果使用，必须遵循美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络指南。

入组资格。患者必须经组织学或细胞学证实（通过组织或细胞分析确认）患有 ICC、ECC 或 GBC，且为转移性（扩散至身体其他部位）或局部晚期且不可切除（肿瘤生长范围过大无法通过手术切除）。壶腹癌患者不符合入组条件。其他要求包括：

• 既往未接受过针对转移性或局部晚期胆道癌的全身治疗（如化疗）
• 入组前 6 个月内未接受过辅助治疗（术后给予的治疗）
• Zubrok体能状态评分为0或1
• 血液、肝脏和肾脏功能正常
• 无2级或以上周围神经病变病史（导致手脚麻木、刺痛或疼痛的神经损伤）
• 无需要全身性治疗的活跃感染

终点和评估。主要终点为总生存期（OS），定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。次要结果包括无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、毒性以及基线至三个疗程治疗后的癌症抗原CA 19-9（一种可反映肿瘤活性的血液标志物）的变化。

每9周使用RECIST 1.1版评估肿瘤，这是一套用于测量扫描图像中肿瘤大小的标准化规则。评估由当地研究者进行，未经中央审查。在可用时收集存档的肿瘤组织，用于未来的探索性研究。

统计计划。研究人员假设GC组的OS中位数为11.7个月。他们设计该研究以检测风险比为0.7——即GAP组的OS中位数为16.7个月。这需要384名符合条件的参与者，假设随访期为24个月，统计功效为85%（如果存在真实差异，检测到该差异的概率为85%），单侧显著性水平为0.025。计划的总样本量为441名参与者，以允许高达13%的不合格者。

主要OS分析包括根据修改后的意向性治疗原则所有符合条件的参与者。这意味着所有随机分配且符合条件的参与者均纳入生存分析，即使他们从未接受过研究治疗。OS和PFS使用Kaplan-Meier法估算，组间差异通过分层log-rank检验进行测试。风险比和95%置信区间（CI）来自分层Cox回归模型。

谁参与了这项研究

该试验达到了招募目标。研究人员在2018年12月3日至2021年2月15日期间（共26.5个月）随机分配了452名参与者。其中10名参与者被证实不符合条件，剩下441名符合条件且可分析的参与者。

不符合条件的原因包括实验室指标超出规定范围、随机分配前未完成基线评估、细胞学报告不充分以及既往接受过全身性治疗。一名参与者在随机分配后立即撤回知情同意，未纳入分析。

在441名符合条件且可分析的参与者中：

• 55%为女性
• 67%患有肝内胆管癌（ICC）
• 16%患有胆囊癌（GBC）
• 17%患有肝外胆管癌（ECC）
• 73%患有转移性疾病（其余为局部晚期疾病）

两组间的基线特征平衡良好，这正是随机化设计所要达到的效果。GAP组的中位年龄为63.2岁，GC组为63.9岁。两组中最年轻的参与者均为23.2岁。最年长的参与者在GAP组为88.8岁，在GC组为83.6岁。

按组别的人口统计学细分：

• 性别：GAP组——132名男性（45%），162名女性（55%）；GC组——66名男性（45%），81名女性（55%）
• 种族（GAP与GC对比）：白人244例（83%）对119例（81%）；黑人18例（6%）对7例（5%）；亚裔14例（5%）对7例（5%）；太平洋岛民1例（0%）对0例；美洲原住民2例（1%）对1例（1%）；多族裔0例对1例（1%）；未知15例（5%）对12例（8%）
• 西班牙裔种族：30例（10%）对15例（10%）；非西班牙裔256例（87%）对125例（85%）；未知8例（3%）对7例（5%）
• 疾病部位：胆囊癌（GBC）46例（16%）对24例（16%）；肝内胆管癌（ICC）198例（67%）对99例（67%）；肝外胆管癌（ECC）50例（17%）对24例（16%）
• 疾病分期：局部晚期77例（26%）对41例（28%）；转移性217例（74%）对106例（72%）
• 体能状态：状态0为147例（50%）对75例（51%）；状态1为147例（50%）对72例（49%）

在441名可分析参与者中，GAP组有287人，GC组有134人开始接受治疗。另有20名参与者从未开始方案规定的治疗，因此无法评估其副作用或疗效。另外28名参与者因在治疗前首次疾病评估前死亡或退出，或其评估不充分，而无法评估疗效。这48名参与者被计为非缓解者。

主要发现：生存结果

三联疗法未改善生存期。GAP组与GC组的总生存期无统计学显著差异。“无统计学显著性”意味着观察到的差异可能源于偶然，而非真实的治疗效果。

具体数据如下：

• GAP组的中位总生存期（OS）：14.0个月（95%置信区间，12.4至16.1个月）
• GC组的中位总生存期（OS）：13.6个月（95%置信区间，9.7至16.6个月）
• 风险比：0.91（95%置信区间，0.72至1.14）；P = .41

风险比为0.91意味着与GC组相比，GAP组在任何给定时间点的死亡风险低约9%，但置信区间跨越了1.0，且P值为.41表明这种差异与偶然性一致。简而言之，两种治疗产生的生存效果基本相同。

固定时间点的生存率也相似：

• 12个月时：GAP组存活率为56%，GC组为53%
• 24个月时：GAP组存活率为25%，GC组为28%

两组间的无进展生存期也基本相同：

• GAP组的中位无进展生存期（PFS）：7.5个月（95%置信区间，6.4至8.5个月）
• GC组的中位无进展生存期（PFS）：6.3个月（95%置信区间，4.4至8.2个月）
• 风险比：0.89（95%置信区间，0.71至1.12）；P = .32

同样，置信区间跨越了1.0，P值为0.32表明该差异无统计学意义。

亚组结果：胆囊癌和局部晚期疾病

研究人员还考察了某些患者群体在一项治疗与另一项治疗中的表现差异。这些“探索性亚组分析”被视为生成假设性的，而非确定性的，因为该研究的设计和样本量并非旨在回答这些问题。

胆囊癌。GAP 方案在胆管癌患者中改善无进展生存期的效果优于肝内胆管癌或肝外胆管癌患者。该差异具有统计学意义（交互作用 P = .01）。然而，总生存期并未呈现相同结果（交互作用 P = .28），这意味着胆囊癌亚组未显示出明确的生存优势。

按疾病部位划分的特定无进展生存期和总生存期数据如下：

• 肝内胆管癌：GAP中位无进展生存期为7.5个月（95%置信区间，6.2至8.7），总生存期为13.5个月（95%置信区间，11.3至15.8）；GC中位无进展生存期为7.2个月（95%置信区间，5.0至9.5），总生存期为13.6个月（95%置信区间，9.5至19.6）
• 肝外胆管癌：GAP中位无进展生存期为7.1个月（95%置信区间，4.1至9.2），总生存期为15.9个月（95%置信区间，9.2至18.5）；GC中位无进展生存期为7.8个月（95%置信区间，4.0至16.8），总生存期为16.3个月（95%置信区间，5.1至29.4）
• 胆囊癌：GAP中位无进展生存期为9.3个月（95%置信区间，6.0至12.5），总生存期为17.0个月（95%置信区间，11.3至20.7）；GC中位无进展生存期为4.1个月（95%置信区间，2.8至6.2），总生存期为9.3个月（95%置信区间，7.0至22.2）

疾病分期。 患有局部晚期疾病的患者似乎从GAP治疗中获益更多，相较于患有转移性疾病的患者，这在总生存期和无进展生存期方面均有所体现。但这些差异未达到统计学显著性（OS的交互作用P值为.14，PFS的P值为.17）。

按分期划分的结果如下：

• 局部晚期：GAP中位无进展生存期为9.3个月（95%置信区间，8.3至11.5），总生存期为19.2个月（95%置信区间，16.3至24.3）；GC中位无进展生存期为7.6个月（95%置信区间，4.1至10.3），总生存期为13.7个月（95%置信区间，8.8至21.8）
• 转移性：GAP中位无进展生存期为6.5个月（95%置信区间，5.9至7.9），总生存期为13.0个月（95%置信区间，10.6至14.3）；GC中位无进展生存期为6.1个月（95%置信区间，4.1至8.0），总生存期为13.6个月（95%置信区间，9.3至19.6）

简而言之，局部晚期亚组的总生存期中位数差异约为5个月，有利于GAP，但该研究的样本量不足以证实这是真实效应而非偶然。

肿瘤对治疗的反应

GAP比GC更常缩小肿瘤。在GAP组290名有可测量疾病的参与者中，研究人员观察到6例完全缓解（无检测到肿瘤）和85例部分缓解（肿瘤显著缩小）。在GC组146名有可测量疾病的参与者中，观察到1例完全缓解和30例部分缓解。

GAP组的总缓解率和疾病控制率均显著更高：

• 总缓解率：GAP组为31%，GC组为21%（P = .03）
• 疾病控制率：GAP组为78%，GC组为67%（P = .03）

这两种差异均具有统计学意义——P值为.03意味着，如果两种治疗确实等效，仅因偶然因素出现如此大差异的概率约为3%。

因此，接受GAP治疗的患者更有可能看到肿瘤缩小。但这种益处并未转化为延长寿命，这是该试验的关键发现。

CA 19-9 血液标志物结果

CA 19-9 是一种可以在血液中测量的蛋白质。当胆道癌活跃时，其水平通常会升高，因此医生有时会使用它来帮助追踪患者对治疗的反应。

在 441 名合格且可分析的研究参与者中，有 339 人（占该群体的 77%）提供了基线和治疗后第 3 周期（完成三个治疗周期后）的 CA 19-9 水平。其中 1 名参与者的基线 CA 19-9 水平缺失，另有 96 人的治疗后水平缺失。

CA 19-9 的变化在治疗组间无显著差异：

• GAP 组的 median 变化为 −12 U/mL（四分位距，292.31 U/mL）
• GC 组的 median 变化为 −3 U/mL（四分位距，138.38 U/mL）
• P = .63

在整体合并队列（GAP n = 237 加上 GC n = 102）中，CA 19-9 的升高与缓解率无显著关联。然而，这种关系在不同治疗组间略有不同。在 GAP 组中，CA 19-9 的升高与较低的缓解几率相关，但在 GC 组中未出现显著关联（交互作用 P = .09）。

副作用与安全性

GAP 引起的严重副作用多于 GC。这是试验中最清晰的发现之一。在 441 名合格参与者中，共有 421 人（95%）可评估副作用，研究人员将其称为不良事件（AE）。

最常见的严重副作用——即在整个群体中至少 10% 的参与者发生的 3 级或 4 级治疗相关事件——是与血液相关的问题：贫血（红细胞计数低）、中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数低，一种白细胞）和血小板减少症（血小板计数低）。

3 级或更高程度的治疗相关血液副作用在 GAP 组中显著更常见：

• GAP 组为 60%，GC 组为 45%（P = .003）

用绝对数值来表示：约 6/10 的 GAP 患者经历了严重的血液相关副作用，而 GC 组约为 4.5/10。

与 GC 相比，GAP 组显著更常发生的非血液相关（非血液学）3-4 级副作用包括：

• ALT 升高（一种肝酶）
• 食欲丧失（厌食）
• 便秘
• 腹泻
• 肢体肿胀（水肿）
• 疲劳
• 低镁血症（hypomagnesemia）
• 恶心
• 败血症（一种危及生命的全身性感染反应）
• 感觉性周围神经病变（导致麻木、刺痛或疼痛的神经损伤）
• 呕吐

试验中特定的副作用发生率包括：

• 疲劳：GAP组173例（60%）为1-2级，GC组77例（57%）；GAP组27例（9%）为3-4级，GC组8例（6%）
• 恶心：GAP组148例（52%）为1-2级，GC组79例（59%）；GAP组11例（4%）为3-4级，GC组1例（1%）
• 贫血：GAP组132例（46%）为1-2级，GC组49例（37%）；GAP组95例（33%）为3-4级，GC组30例（22%）
• 中性粒细胞计数减少：GAP组61例（21%）为1-2级，GC组38例（28%）；GAP组105例（37%）为3-4级，GC组37例（28%）
• 血小板计数减少：GAP组111例（39%）为1-2级，GC组33例（24%）；GAP组56例（20%）为3-4级，GC组20例（15%）
• 周围感觉神经病变：GAP组123例（43%）为1-2级，GC组30例（22%）；GAP组10例（4%）为3-4级，GC组1例（1%）
• 腹泻：GAP组99例（35%）为1-2级，GC组34例（26%）；GAP组13例（5%）为3-4级，GC组1例（1%）
• 白细胞计数减少：GAP组75例（26%）为1-2级，GC组37例（28%）；GAP组46例（16%）为3-4级，GC组10例（8%）
• 淋巴细胞计数减少：GAP组55例（19%）为1-2级，GC组21例（16%）；GAP组30例（11%）为3-4级，GC组4例（3%）

总体而言，GAP组有206名参与者（71%）出现3级或更高级别的任何副作用，而GC组为81名（60%）。具体到血液相关毒性，GAP组有173例（60%）达到3级或更高，GC组为60例（45%）。对于非血液相关毒性，GAP组有118例（41%）达到3级或更高，GC组为38例（28%）。

与治疗相关的死亡。发生7例死亡（5级事件，即致命性），归因于GAP：

1. 心脏骤停（1例）
2. 败血症（3例）
3. 上腔静脉综合征——将上半身血液输送至心脏的大静脉发生阻塞（一）
4. 血栓栓塞事件——血凝块（一）
5. 上消化道出血——上消化道的严重出血（一）

在GC组中，仅有一名参与者发生了致命性（5级）不良事件。该死亡原因为疾病进展，且可能与顺铂有关。

剂量调整和停止治疗。GAP组的参与者需要更多的剂量调整：

• 剂量调整：GAP组为88%，GC组为78%（P = .008）
• 因毒性反应停止方案治疗：GAP组294人中有72人（24%），GC组147人中有28人（19%）（P = .20）——差异无统计学意义

两组均记录了参与者停止治疗的原因。在GAP组中：死亡（9例）、疾病进展（134例）、参与者拒绝（30例）、毒性反应（72例）、医生决定（24例）及其他（18例）。在GC组中：死亡（6例）、疾病进展（59例）、参与者拒绝（23例）、毒性反应（28例）、医生决定（8例）及其他（10例）。

临床意义：这对患者意味着什么

不应常规向晚期胆道癌患者提供GAP三联化疗。这是试验作者以及《临床肿瘤学杂志》撰写该研究相关性评论的副主编的直接结论。

研究团队指出了几个重要的背景情况。这是在美国完全针对新诊断的晚期胆道癌开展的首项随机III期试验。它在两年多的时间里招募了450多名患者，这表明该人群对更好疗法的需求巨大。

两组观察到的中位总生存期约为14个月，是迄今为止胆道癌随机III期试验中报告的OS最高水平之一。与其他随机研究相比，该试验招募的肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌参与者数量相似，局部晚期疾病患者的比例也相似。因此，结果具有广泛的代表性。

为什么在II期研究中看似有前景的三联疗法在III期研究中失败？作者指出历史原因。在先前的II期研究中，GAP的缓解率为45%，20%的患者从不适合手术转变为适合手术（他们的肿瘤缩小到可以进行手术的程度）。目前的试验未能复制如此高的缓解率，尽管GAP的31%缓解率仍显著优于GC的21%。

三联化疗组合在治疗几种胃肠道癌症方面确实有作用，其中一些方案在随机研究中显示出比双联化疗更优的总生存期。但这并不适用于胆道癌。作者提到了PRODIGE 38 AMEBICA III期试验，该试验测试了称为FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）的改良四药方案与GC在晚期胆道癌中的疗效。

在先前的奥沙利铂、伊立替康和S-1三联化疗II期研究中，缓解率为50%。在III期AMEBICA试验中，缓解率仅为25%，与单独使用GC相比没有总生存期优势。事实上，改良FOLFIRINOX的中位总生存期为11.7个月（95% CI, 9.5至14.2），低于GC的13.8个月（95% CI, 10.9至16.1）。

作者得出结论：“在未选择的新诊断晚期BTC人群中，将细胞毒性化疗强化为三联方案带来的生存获益仍然难以捉摸。”换句话说，同时给予更多化疗药物并未使该患者群体整体获得更长的寿命。

作为比较，GAP的31%缓解率与其他主要试验中GC联合免疫检查点抑制剂产生的结果相似：TOPAZ-1试验为26.7%，KEYNOTE-966试验为29%。但尽管有令人鼓舞的缓解趋势，这些试验也未显示出巨大的生存获益，中位总生存期仍保持在12个月左右。

自2010年的关键性ABC-02研究以来，GC一直是晚期胆道癌的标准一线全身治疗，中位总生存期为11.7个月。加入免疫检查点抑制剂将其中位数推高至约12至13个月。分子谱分析为二线及以后治疗的一些患者打开了靶向治疗的大门，但精准治疗并不适用于大多数胆道癌。

对患者和家属来说，关键信息是更多的化疗并不自动意味着更好。GAP三联疗法产生了更多的肿瘤缩小，但没有生存获益，并且造成了更有意义的伤害——包括7例治疗相关死亡，而标准组仅有1例。

局限性：该研究未能证明的内容

在解读这些结果时，应注意以下几个局限性。

• 亚组分析结果为探索性。GAP在胆囊癌（PFS交互作用 P = .01）和局部晚期疾病（OS交互作用 P = .14，PFS交互作用 P = .17）中表现出的明显优势来自本研究未设计或统计效能不足以回答的分析。这些结果应被视为未来研究的假设，而非既定事实。
• 肿瘤评估未经中心复核。疗效由当地研究者判定，而非由独立中心评审小组判定，这可能导致疗效评分的变异。
• CA 19-9数据不完整。在441名参与者中，仅有339名（77%）同时具备基线和治疗后CA 19-9水平数据，这限制了相关分析的强度。
• 缺失反应数据。 有 48 名参与者被计为无反应者，因为他们已经死亡、退出、从未开始治疗或评估不足。这可能会影响反应率的计算。
• 患者人群考量。所有参与者的体能状态评分均为0或1，意味着他们身体状况相对较好。结果可能不适用于身体更虚弱或耐受治疗能力较差的患者。
• 无需对主要生存终点进行中心确认（生存是客观终点），但毒性由主治医生根据标准标准自行报告。

作者还指出，尽管三联疗法的毒性显而易见，但该研究并未告诉我们较低剂量的白蛋白结合型紫杉醇或不同的给药方案是否可能产生更好的获益与风险平衡。这需要另一次试验来验证。

给患者的建议

基于这项试验，患者和照护者应了解以下信息：

1. 首先询问标准治疗。吉西他滨联合顺铂（GC）仍是晚期胆道癌的一线标准治疗方案。在此项试验中，增加第三种化疗药物（白蛋白结合型紫杉醇）并未延长生存期。
2. 询问免疫检查点抑制剂。在两项大型随机试验中，在GC基础上加用免疫检查点抑制剂可将中位总生存期延长约1至2个月。请与医生讨论您是否符合使用条件。
3. 询问分子检测。对肿瘤进行基因检测可能会发现可靶向的突变。这些检测主要与二线及后续治疗相关，且仅适用于部分患者——但对于有相应突变的患者而言，其意义重大。
4. 询问临床试验。作者强调，为晚期胆道癌寻找更好的首选治疗方案仍是首要任务。参加临床试验可能让您接触到尚未获批的治疗方案。
5. 讨论副作用监测。两种方案均会引起显著的副作用。GAP方案导致60%的患者出现严重的血液相关副作用，而GC方案为45%；GAP方案需要调整剂量的比例为88%，而GC方案为78%。如果您接受任一方案治疗，请咨询您的医疗团队如何监测您的血细胞计数和神经症状。
6. 早期报告神经病变。GAP组患者中有43%出现轻至中度周围感觉神经病变（手部和脚部的麻木、刺痛或疼痛），GC组为22%；重度症状在GAP组占4%，GC组占1%。若不及时干预，神经损伤可能是永久性的。
7. 质疑“越多越好”的观点。这项试验表明，影像学检查显示的更高缓解率并不总是意味着生存期更长。在权衡治疗方案时，请询问总生存期的获益和副作用风险，而不仅仅是肿瘤可能缩小多少。

常见问题解答

为晚期胆道癌患者增加第三种化疗药物是否能延长寿命？

在一项大型随机试验中，在吉西他滨和顺铂基础上加用白蛋白结合型紫杉醇并未改善总生存期。三联疗法的中位生存期为14.0个月，标准双药方案为13.6个月，这一差异与偶然性一致。三联疗法还导致了更多的严重副作用，因此不应常规推荐。

GAP三联方案的副作用有哪些？

在该试验中，接受GAP治疗的患者中有60%出现了严重的血液相关副作用，而接受标准双联方案的患者为45%。其他严重副作用包括疲劳、恶心、腹泻、神经损伤和败血症。GAP组有7例与治疗相关的死亡，而标准组有1例。需要调整剂量的比例分别为88%和78%。

该试验中的风险比（hazard ratio）0.91意味着什么？

风险比用于比较两组之间的死亡风险。0.91 的数值意味着 GAP 组在任何给定时间点的死亡风险大约低 9%。然而，置信区间跨越了 1.0 且 P 值为 .41，因此这种差异可能是由偶然因素而非真实效应引起的。

三联方案是否比标准治疗更频繁地缩小肿瘤？

是的。GAP组的总缓解率为31%，而标准双联方案为21%；疾病控制率分别为78%和67%。这两种差异均具有统计学意义。然而，这种更大的肿瘤缩小并未转化为更长的总生存期，这是该研究的关键发现。

晚期胆道癌的标准一线治疗是什么？

吉西他滨联合顺铂（GC）仍然是标准的一线选择。在两项大型随机试验中，在GC基础上增加免疫检查点抑制剂使中位总生存期延长了约1至2个月。分子检测可能揭示可靶向的基因改变，这些改变主要与部分患者在二线及后续治疗相关。

关于这些治疗引起的神经损伤（神经病变），我需要了解什么？

周围感觉神经病变——表现为手脚麻木、刺痛或疼痛——在GAP组中有43%的患者出现轻至中度症状，而标准双联方案组为22%；严重症状的比例分别为4%和1%。如果未及时处理，神经损伤可能是永久性的，因此请尽早向您的医疗团队报告症状。

在开始针对晚期胆道癌的吉西他滨和顺铂治疗前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

第二诊疗意见有助于确认诊断，并评估标准吉西他滨联合顺铂是否是最合适的一线选择。增加白蛋白结合型紫杉醇并未改善总生存期（14.0个月对比13.6个月），且导致了更多的严重血液相关副作用（60%对比45%），因此不应常规提供三联化疗。第二诊疗意见还可以探讨您是否有资格在吉西他滨和顺铂基础上增加免疫检查点抑制剂，或进行分子检测。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: SWOG S1815 - Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel in Biliary Tract Cancer

Authors: Rachna T. Shroff, MD, MS, FASCO; Gentry King, MD; Sarah Colby, MS; Aaron J. Scott, MD; Mitesh J. Borad, MD; Laura Goff, MD; Khalid Matin, MD; Amit Mahipal, MD; Aparna Kalyan, MD; Milind M. Javle, MD; Imane El Dika, MD; Benjamin Tan, MD; Puneet Cheema, MD; Anuj Patel, MD; Renuka Iyer, MD; R. Katie Kelley, MD; Jaykumar Thumar, MD; Anthony El-Khoueiry, MD; Katherine A. Guthrie, PhD; E. Gabriela Chiorean, MD; Howard Hochster, MD; and Philip A. Philip, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 536-544

DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01383

Accepted: November 7, 2024. Published: December 13, 2024.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT03768414

Funding and conduct: Conducted by the SWOG Cancer Research Network, funded by the National Cancer Institute (NCI) National Clinical Trials Network, with 151 participating institutions.

这篇患者友好型文章基于发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的同行评审研究。本文旨在用于教育目的，不应替代与您自己的医疗团队关于您个人诊断和治疗方案的讨论。