Terapia com Radionuclídeos de Receptores Peptídicos para Tumores Neuroendócrinos: Avanços, Estratégias de Combinação e Direções Futuras

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: O Que São Tumores Neuroendócrinos e Por Que a PRRT é Importante?
• Como a PRRT Funciona
• Cinco Grandes Direções de Pesquisa em PRRT
• Evidência Clínica: Os Estudos NETTER e Além
• Expandindo a PRRT para Novos Tipos de Tumores
• PRRT com Antagonistas de SSTR: Uma Nova Abordagem
• Terapia Alfa Direcionada (TAT)
• Estratégias de Combinação: Aumentando o Poder da PRRT
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações e Desafios
• Recomendações e Perspectivas Futuras
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A PRRT entrega radiação seletivamente às células tumorais neuroendócrinas que expressam receptores de somatostatina, poupando o tecido normal.
• No NETTER-1, a mediana de sobrevida livre de progressão aumentou de 8,4 para 28,4 meses em 229 pacientes com TNE progressivos de intestino médio.
• O estudo NETTER-2 apoiou a PRRT de primeira linha em TNE gastroentero-pancreáticos de Grau 2 e 3, com uma melhora de 14 meses na sobrevida livre de progressão.
• No estudo NETTER-1, eventos hematológicos de grau 3 ou superior ocorreram em menos de 10% dos pacientes; nefrotoxicidade em menos de 6%.
• A avaliação por PET/CT com SSTR é essencial antes do tratamento para identificar pacientes com probabilidade de se beneficiar da PRRT.

Contexto: O Que São Tumores Neuroendócrinos e Por Que a PRRT é Importante?

Os tumores neuroendócrinos (TNEs) são um grupo diverso de cânceres que surgem do sistema neuroendócrino difuso em todo o corpo. Esses tumores frequentemente superexpressam receptores de somatostatina (SSTRs), particularmente o receptor do subtipo 2 (SSTR2). Essa superexpressão de receptores é a característica biológica que torna a PRRT possível.

Por muitos anos, as opções de tratamento para TNEs avançados foram limitadas. Os médicos podiam oferecer análogos da somatostatina, agentes biológicos direcionados ou quimioterapia citotóxica. Nenhuma dessas abordagens oferecia direcionamento seletivo ao tumor.

O desenvolvimento da terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos (PRRT) representou uma grande mudança de paradigma. A PRRT possibilita a entrega seletiva de radiação terapêutica diretamente às células tumorais, poupando os tecidos normais. Essa abordagem de precisão transformou o cenário de tratamento para pacientes com TNEs avançados.

Como a PRRT Funciona

A PRRT utiliza análogos da somatostatina radiomarcados. Os compostos mais comumente usados são [177Lu]Lu-DOTATATE e [90Y]Y-DOTATOC. Esses compostos ligam um isótopo radioativo por meio de um quelante chamado DOTA a uma estrutura peptídica com alta afinidade pelo SSTR2.

Após administração intravenosa, o composto se liga às células que expressam SSTR2. A célula então internaliza o composto. Uma vez dentro, o isótopo radioativo deposita energia de partículas beta localmente. Essa energia causa danos ao DNA e desencadeia apoptose (morte celular programada) na célula tumoral.

Os primeiros dados clínicos sobre a eficácia do [177Lu]Lu-DOTATATE vieram do grupo de Rotterdam em 2008 para tumores neuroendócrinos gastroentero-pancreáticos (TNE-GEP). O mesmo grupo apresentou resultados promissores para TNEs brônquicos em 2017.

Cinco Principais Direções de Pesquisa em PRRT

Desde sua aprovação, a PRRT evoluiu de uma terapia para TNEs progressivos do intestino médio para uma plataforma versátil para múltiplas neoplasias neuroendócrinas (NENs). As direções atuais de pesquisa se enquadram em cinco estratégias complementares:

1. Estendendo a PRRT a novos contextos clínicos. O estudo NETTER-2 demonstrou que a aplicação precoce, de primeira linha, de [177Lu]Lu-DOTATATE mais análogos da somatostatina de ação prolongada melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) em 14 meses em TNE-GEP de Grau 2 e 3. Outros esforços visam entidades raras ou agressivas, como meningioma, carcinoma medular da tireoide (CMT), feocromocitoma e paraganglioma (PPGL) e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), onde as terapias padrão são ineficazes.
2. Melhorando o direcionamento tumoral e a entrega de radiação. A transição de agonistas para antagonistas de SSTR aumentou acentuadamente as razões tumor-fundo e a dose de radiação entregue. Novos ligantes como JR-11 (OPS201) e LM3 exibem ocupação de receptor aprimorada sem internalização, traduzindo-se em dosimetria superior e eficácia potencialmente maior.
3. Introduzindo emissores de partículas alfa direcionados e novos isótopos. Radionuclídeos emissores alfa (por exemplo, 225Ac, 212Pb, 213Bi) entregam radiação de alta transferência linear de energia (LET) em curtas distâncias, produzindo quebras de fita dupla do DNA irreparáveis. Os primeiros ensaios clínicos de [225Ac]Ac-DOTATATE relataram respostas duráveis mesmo em pacientes refratários à PRRT beta. Novos isótopos incluem programas emergentes de 67Cu e 161Tb.
4. Projetando estratégias de combinação racionais. Abordagens integrativas buscam potencializar a eficácia da PRRT por meio de agentes radiossensibilizantes ou imunomodulação. Exemplos incluem CAPTEM (capecitabina mais temozolomida) mais PRRT, PRRT com inibidores de checkpoint (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe) e combinações com inibidores de reparo de DNA (como olaparibe no estudo LuPARP).
5. Desenvolvendo novos ligantes peptídicos para sistemas de receptores raros. Além dos SSTRs, novos radiofármacos visam receptores como o receptor de colecistocinina-2 (CCK2R), o receptor do peptídeo liberador de gastrina (GRPR) e o receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R). O ligante CCK2R DOTA-MGS5, pioneiro em Innsbruck, mostra dados pré-clínicos e de primeiro uso em humanos promissores em CMT e CPPC.

Juntos, esses desenvolvimentos estão transformando a PRRT de um único conceito terapêutico em uma plataforma dinâmica e personalizada para oncologia molecular.

Evidência Clínica: Os Estudos NETTER e Além

O estabelecimento clínico da PRRT foi fundamentado no estudo pivotal NETTER-1 e consolidado recentemente pelo estudo de fase III NETTER-2.

O NETTER-1 incluiu 229 pacientes com TNE de intestino médio progressivos e bem diferenciados. O estudo demonstrou um prolongamento notável da mediana de sobrevida livre de progressão de 8,4 para 28,4 meses com [177Lu]Lu-DOTATATE em comparação com octreotida LAR em alta dose (60 mg). As taxas de resposta objetiva melhoraram de 3% para 18%. A análise de sobrevida global (SG) confirmou uma tendência clinicamente relevante para maior sobrevida, com uma melhora na mediana de SG de 11,7 meses. Os resultados finais do NETTER-1 foram apresentados em 2021.

A toxicidade permaneceu modesta. Eventos hematológicos de grau 3 ou superior ocorreram em menos de 10% dos pacientes. A nefrotoxicidade ocorreu em menos de 6%. Nenhum caso de síndrome mielodisplásica (MDS) relacionada à terapia ou de leucemia mieloide aguda (AML) foi registrado durante o seguimento de longo prazo.

Apesar da falta de significância estatística devido ao desenho cruzado do estudo, esses resultados, juntamente com dados de segurança favoráveis, levaram à aprovação regulatória. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aprovou a PRRT em 2017, e a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA a aprovou em 2018. As principais diretrizes clínicas incluíram subsequentemente a PRRT. Essas diretrizes incluíram as da Sociedade Europeia de Tumores Neuroendócrinos (ENETS). Também incluíram diretrizes da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da Rede Nacional Abrangente de Câncer (NCCN). Diretrizes da Associação Europeia de Medicina Nuclear/Sociedade de Medicina Nuclear e Imagem Molecular (EANM/SNMMI) foram incluídas. Diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) também foram incluídas.

O paciente ideal para o tratamento com [177Lu]Lu-DOTATATE apresenta alta expressão de SSTR, avaliada por tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) de SSTR. Esse paciente também tem um escore de estado funcional de Karnofsky relativamente bom e está progredindo sob análogos de somatostatina de ação prolongada.

O NETTER-2 (NCT03972488) investigou PRRT de primeira linha mais octreotida LAR de ação prolongada em TNE-GEP de Grau 2 alto (Ki-67 ≥ 10–20%) e Grau 3 (Ki-67 ≥ 20–55%). Dados preliminares revelaram uma melhora de 14 meses na sobrevida livre de progressão em comparação com octreotida LAR de ação prolongada isolada. O perfil de segurança foi consistente, com eventos hematológicos de grau 3 ou superior ocorrendo em menos de 14% dos pacientes. Esses achados apoiam a antecipação da PRRT para linhas de terapia mais precoces e sua redefinição como uma modalidade potencialmente modificadora da doença, em vez de cuidado puramente paliativo. O estudo está ativo e não está recrutando.

O NETTER-3 (NCT06784752) é um estudo de fase III em andamento. Ele foi desenhado para avaliar [177Lu]Lu-DOTATATE mais octreotida LAR versus octreotida LAR isolada em TNE-GEP G1/G2 recém-diagnosticados, positivos para SSTR e com alta carga de doença. A conclusão primária está estimada para 2030. Neste momento, o NETTER-3 permanece em andamento e nenhum resultado maduro foi publicado ainda.

O COMPETE (NCT03049189) é um estudo multicêntrico de fase III comparando a eficácia e a segurança da PRRT com [177Lu]Lu-edotreotídeo versus everolimo em pacientes com TNE-GEP inoperáveis, progressivos e positivos para SSTR. Resultados preliminares apresentados nos últimos congressos da ENETS e da ESMO mostraram uma melhora estatisticamente significativa na mediana de sobrevida livre de progressão com PRRT em comparação com everolimo (23,9 vs. 14,1 meses; HR 0,67; IC de 95% 0,48–0,95; p estratificado = 0,022). [177Lu]Lu-edotreotídeo também alcançou taxas de resposta objetiva mais altas (taxa de resposta objetiva central 21,9% vs. 4,2%; taxa de resposta objetiva local 30,5% vs. 8,4%).

O COMPOSE (NCT04919226) é um estudo de fase III que incluiu pacientes com TNE-GEP bem diferenciados G2/G3 (Ki-67 15–55%), positivos para SSTR. O estudo está atualmente ativo, mas não está recrutando. Ele avalia a eficácia, a segurança e os desfechos relatados pelo paciente de [177Lu]Lu-edotreotídeo de primeira ou segunda linha versus o melhor padrão de cuidado. Os resultados são aguardados.

Vários relatos também se concentram na eficácia da PRRT de reexposição em cenários de pacientes com TNE avançado. Estudos clínicos randomizados de fase 2 estão agora recrutando ativamente para verificar a eficácia e a segurança da PRRT de reexposição (NCT05773274; NCT04954820). Recentemente, os resultados finais de um estudo multicêntrico de sobrevida de 10 anos endossado pela Associação Mundial de Terapia Radiofarmacêutica e Molecular (WARMTH) e pela Agência Internacional de Energia Atômica (IAEA) foram relatados. Esses resultados mostraram a implicação prognóstica do PET/CT com [18F]FDG para a predição de sobrevida livre de progressão e sobrevida global no cenário de reexposição. Essa abordagem de imagem pode desempenhar um papel na orientação das decisões de tratamento em pacientes que se beneficiaram da PRRT inicial.

Expandindo a PRRT para Novos Tipos de Tumores

O perfil de segurança robusto do [177Lu]Lu-DOTATATE incentivou seu uso compassivo ou investigacional em NENs raros e agressivos.

Meningioma: Meningiomas inoperáveis ou recorrentes podem ser tratados com radiocirurgia ou radioterapia fracionada. No entanto, uma vez esgotadas as possibilidades cirúrgicas e de radiação, outras terapias sistêmicas demonstraram eficácia limitada. Com base na alta densidade de SSTR2 em mais de aproximadamente 90% dos meningiomas, o primeiro estudo clínico randomizado (NCT06326190) comparando [177Lu]Lu-DOTATATE com o padrão de cuidado iniciou recentemente o recrutamento. Os resultados são aguardados com expectativa.

Carcinoma medular da tireoide (CMT): O sucesso limitado dos inibidores de quinase e a frequente superexpressão de SSTRs estimularam abordagens de PRRT usando análogos de somatostatina ou gastrina. Casos de uso compassivo demonstram melhora sintomática e estabilização da doença.

Feocromocitoma e paraganglioma (PPGL): A PRRT direcionada a SSTR demonstrou respostas bioquímicas e redução da dor em múltiplas coortes de pacientes. Consequentemente, seu uso é apoiado pelas principais diretrizes oncológicas para PPGL irressecável e progressivo.

Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC): Um estudo de fase Ib/II avaliando a segurança e a eficácia de [177Lu]Lu-DOTATATE em CPPC de estágio extenso recém-diagnosticado está atualmente em andamento (NCT05142696). O estudo combina PRRT com carboplatina, etoposídeo e atezolizumabe na indução, e com atezolizumabe na manutenção. Estudos de autorradiografia mostram expressão de CCK2R maior que 50% e SSTR2 menor que 30% em CPPC. Experiências translacionais com [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 e [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 terapêutico sugerem a viabilidade do direcionamento mediado por receptor em CPPC de estágio extenso.

Esses esforços marcam uma evolução gradual da PRRT de uma terapia específica para tumores para uma terapia direcionada por receptores, aplicável a diversos fenótipos neuroendócrinos.

PRRT com Antagonistas de SSTR: Uma Nova Abordagem

A PRRT convencional usa agonistas de SSTR (DOTATATE, DOTATOC) que são internalizados após a ligação de alta afinidade ao receptor. Algumas evidências sugerem que os antagonistas de SSTR se ligam a mais sítios receptores por célula e, assim, alcançam maior captação tumoral, apesar da falta de internalização. A ocupação mais ampla do receptor, a dissociação mais lenta e o maior tempo de residência podem se traduzir em melhores relações tumor-órgão.

Dois antagonistas líderes estão atualmente sob investigação clínica:

• JR-11 (OPS201; [177Lu]Lu-satoreotide-tetraxetan): Estudos de fase I/II demonstraram captação tumoral até 1,8 vezes maior do que DOTATATE e um aumento de 1,5 a 2,5 vezes na dose tumoral, mantendo exposição renal comparável.
• LM3 ([177Lu]Lu-DOTA-LM3): Dados iniciais em humanos indicam biodistribuição favorável e eficácia potencialmente maior com massa peptídica reduzida.

A dosimetria específica do paciente mostra aumento das doses absorvidas pelo tumor (até 200 Gy) sem aumento proporcional da dose nos rins ou na medula óssea. A dosimetria renal permanece abaixo de 0,6 Gy/GBq. Toxicidade hematológica transitória de grau 1–2 e náusea leve são os eventos adversos predominantes.

Estudos comparativos de fase II/III (por exemplo, NCT04919226, NCT05477576) estão em andamento para avaliar desfechos de PFS e segurança. A PRRT com antagonistas está prestes a redefinir a PRRT padrão para doença de alta carga ou refratária.

Terapia Alfa Direcionada (TAT)

Emissores alfa como 225Ac, 213Bi e 212Pb liberam radiação de transferência linear de energia (LET) extremamente alta (80–100 keV µm⁻¹) em distâncias micrométricas. Isso causa quebras de fita dupla do DNA irreparáveis, minimizando danos colaterais. Essas características tornam os emissores alfa ideais para o tratamento de doença micrometastática ou resistente a beta.

Estudos compassivos e prospectivos fornecem evidências iniciais de eficácia:

• [225Ac]Ac-DOTATATE: Em uma experiência inicial prospectiva, Ballal et al. trataram 32 pacientes com TNE-GEP avançados que haviam progredido após terapia com [177Lu]Lu-DOTATATE. A taxa de resposta objetiva foi de 62,5%. Resultados de desfecho de longo prazo do mesmo grupo em 91 pacientes com TNE-GEP tratados com [225Ac]Ac-DOTATATE e capecitabina mostraram probabilidade de PFS em 24 meses de 67,5% e probabilidade de SG de 70,8%. A mediana de PFS e SG não foi atingida. As toxicidades relatadas foram predominantemente supressão hematológica transitória.
• [212Pb]Pb-DOTAMTATE e [212Pb]Pb-VMT-α-NET: Estudos de fase I/II em andamento (NCT05153772, RayzeBio; NCT03466216, Radiomedix; NCT05636618, Perspective Therapeutics) estão explorando segurança, dosimetria e eficácia. Coortes iniciais mostram respostas parciais em baixas atividades.
• Compostos baseados em [213Bi]Bi: Embora limitados pela meia-vida curta, estudos piloto confirmam viabilidade e atividade antitumoral.

Dados pré-clínicos indicam sinergia entre alfa-PRRT e inibidores de reparo de DNA (por exemplo, PARPi) ou bloqueio de checkpoint imunológico (anti-PD-1). Aplicações clínicas de prova de conceito sugerem eficácia aumentada sem toxicidade adicional. Tais achados justificam estudos integrados de alfa-PRRT combinando modulação biológica e imunológica.

As principais limitações incluem o fornecimento de radionuclídeos, o recuo do isótopo filho, a capacidade de incorporá-los química e estavelmente em um vetor adequado e a padronização da dosimetria. No entanto, a terapia alfa representa o próximo passo transformador em direção a estratégias radioligantes curativas.

Estratégias de Combinação: Aumentando o Poder da PRRT

Terapias de combinação com PRRT fundem mecanismos radiobiológicos e sistêmicos para melhorar os índices terapêuticos. A radiossensibilização e o aumento da eficácia do tratamento surgem por meio de vários mecanismos:

• Aumento do dano ao DNA e reparo prejudicado (por exemplo, PARPi, temozolomida)
• Melhora da perfusão e oxigenação (anti-VEGF)
• Regulação positiva de SSTR por meio de certos citotóxicos
• Ativação imunológica por exposição a neoantígenos

Terapia quimiorradionuclídica: O estudo AGITG CONTROL NET randomizou pacientes com TNEs pancreáticos ou do intestino médio para [177Lu]Lu-DOTATATE com ou sem CAPTEM (capecitabina mais temozolomida). Nenhuma significância foi encontrada para TNEs do intestino médio. No entanto, em TNEs pancreáticos (TNE-p), a mediana de PFS no grupo de combinação não foi atingida versus 14 meses para CAPTEM isolado. A taxa de resposta objetiva foi de 44% versus 28%, respectivamente. O perfil de segurança foi aceitável com hematotoxicidade manejável.

Um estudo complementar de Innsbruck usou PET/CT com [18F]FDG para orientar a seleção de PRRT mais CAPTEM. Este estudo confirmou melhores desfechos em lesões metabolicamente ativas, sugerindo que PET/CT com [18F]FDG pode servir como um biomarcador para radiossensibilização.

Conforme relatado acima, [225Ac]Ac-DOTATATE e capecitabina em 91 pacientes mostraram resultados promissores tanto em pacientes pré-tratados com [177Lu]Lu-PRRT quanto em pacientes virgens de [177Lu]Lu-PRRT.

PRRT mais inibição de checkpoint imunológico: A justificativa baseia-se no fato de que o dano ao DNA induzido pela PRRT promove a liberação de antígenos e a regulação positiva de PD-L1. Isso pode sensibilizar os tumores à imunoterapia. Modelos pré-clínicos sugerem que a infiltração de células T é aumentada e uma melhor sobrevida pode ser alcançada quando a PRRT precede a anti-PD-1 em vários dias.

As primeiras evidências clínicas incluem:

• [177Lu]Lu-DOTATATE mais nivolumabe: Um ensaio de fase I (NCT04525638) demonstrou toxicidade aceitável e 30% de respostas parciais em TNE de pulmão.
• [177Lu]Lu-DOTATATE mais pembrolizumabe: Um estudo piloto da NANETS 2024 mostrou uma taxa de resposta objetiva de 34,6% e mediana de sobrevida livre de progressão de 11,2 meses, com toxicidades de grau 3–4 abaixo de 10% em TNE avançados G2 e G3.
• [177Lu]Lu-DOTATATE mais avelumabe: Um ensaio de fase I/II (NCT04261855) em Câncer de Células de Merkel está ativo e recrutando.

PRRT mais inibição de PARP: A justificativa é que a inibição do reparo do DNA amplifica as quebras de fita dupla do DNA induzidas pela PRRT. O ensaio de fase I LuPARP combinou [177Lu]Lu-DOTATATE com olaparibe. Vários ensaios estão investigando esta combinação:

• PRRT mais talazoparibe (NCT05053854): Fase I em TNE G2 (Ki-67 3–20%) de origem pancreática ou intestinal, com 24 pacientes.
• PRRT mais olaparibe (NCT06607692): Fase II em crianças e adolescentes com tumores sólidos recorrentes ou recidivados que expressam SSTR, com 25 pacientes.
• PRRT mais olaparibe (NCT05870423): Fase I em TNE localmente avançados ou metastáticos, bem diferenciados (G1, G2 ou G3) que progrediram após PRRT inicial ou de resgate. Este estudo também é para pacientes sem opções sistêmicas alternativas adequadas, com 24 pacientes.
• PRRT mais olaparibe (NCT04086485): Fase I/II em TNE-GEP avançados/metastáticos, progressivos, bem diferenciados e inoperáveis, com 56 pacientes.

Outras combinações: Ensaios adicionais estão explorando:

• PRRT neoadjuvante mais cirurgia (NCT04609592): Fase I em TNE-GEP metastáticos G1-G2 (Ki-67 ≤ 20%) com apenas metástases em linfonodos ou hepáticas, candidatos à cirurgia citorredutora, com 10 pacientes.
• PRRT mais SBRT (NCT07150546): Fase I em TNE GI bem diferenciados, G1-G2, irressecáveis, progressivos após uma ou duas linhas anteriores de terapia sistêmica, com 15 pacientes.
• PRRT mais fulvestranto (NCT06663072): Fase II em TNE pancreáticos avançados/metastáticos, progressivos, bem diferenciados, G1-G2 (Ki-67 ≤ 20%), com 25 pacientes.
• PRRT mais sunitinibe (NCT05687123): Fase I em TNE pancreáticos metastáticos, irressecáveis, bem ou moderadamente diferenciados de qualquer grau, com 24 pacientes.

O Que Isso Significa para os Pacientes

A PRRT passou de um tratamento paliativo de último recurso para uma potencial terapia de primeira linha para certos pacientes com TNE. O estudo NETTER-2 mostrou que o uso precoce da PRRT em TNE-GEP de Grau 2 e 3 melhorou a sobrevida livre de progressão em 14 meses. Isso significa que os pacientes podem se beneficiar de uma intervenção mais precoce, em vez de esperar pela progressão da doença com outros tratamentos.

O perfil de segurança da PRRT permanece favorável. No estudo NETTER-1, menos de 10% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais hematológicos graves, e menos de 6% apresentaram problemas renais. Nenhum caso de MDS ou AML relacionado à terapia foi registrado durante o acompanhamento de longo prazo. Esse registro de segurança apoia a expansão da PRRT para novos grupos de pacientes.

Para pacientes com tipos raros de TNE, como meningioma, CMT, PPGL e CPPC, a PRRT está sendo investigada como uma nova opção. Esses pacientes frequentemente têm tratamentos eficazes limitados após a falha das terapias padrão. A natureza dirigida por receptores da PRRT significa que ela pode funcionar em diferentes tipos de tumor, desde que expressem receptores de somatostatina.

As estratégias de combinação oferecem o potencial de resultados ainda melhores. A adição de quimioterapia, imunoterapia ou inibidores de reparo do DNA à PRRT pode aumentar a resposta tumoral sem adicionar toxicidade inaceitável. Os ensaios clínicos estão testando ativamente essas combinações em várias populações de pacientes.

Limitações e Desafios

Vários desafios permanecem para o campo da PRRT. Para a terapia alfa direcionada, as principais limitações incluem o fornecimento de radionuclídeos, o recuo do isótopo filho, a capacidade de incorporá-los química e estavelmente em um vetor adequado e a padronização da dosimetria.

Para estratégias de combinação, o momento ideal, a sequência e os critérios de seleção de pacientes ainda estão sendo determinados. Nem todas as combinações mostraram benefício em todos os grupos de pacientes. Por exemplo, o estudo AGITG CONTROL NET não encontrou benefício significativo para a adição de CAPTEM em TNE de intestino médio, embora os TNE pancreáticos tenham mostrado melhora.

Os dados de longo prazo sobre abordagens mais recentes, como terapia alfa e PRRT com antagonistas, ainda são limitados. A maioria dos estudos tem períodos de acompanhamento relativamente curtos. A durabilidade das respostas e os perfis de segurança de longo prazo exigem investigação adicional.

O acesso à PRRT pode ser limitado pela disponibilidade de instalações de medicina nuclear e pessoal treinado. A complexidade da dosimetria e do planejamento do tratamento requer conhecimento especializado.

Recomendações e Perspectivas Futuras

Com base nas evidências apresentadas nesta revisão, várias recomendações surgem para pacientes e médicos:

1. Considere a PRRT mais cedo no curso do tratamento. Os resultados do NETTER-2 apoiam o uso da PRRT como terapia de primeira linha em TNE-GEP de Grau 2 e 3, não apenas após o fracasso de outros tratamentos.
2. Avalie a expressão de SSTR antes do tratamento. A imagem SSTR-PET/CT é essencial para identificar pacientes com probabilidade de se beneficiar da PRRT.
3. Discuta as opções de ensaios clínicos. Muitos ensaios estão recrutando ativamente para novas indicações, estratégias de combinação e cenários de reexposição.
4. Monitore os efeitos colaterais. Embora a PRRT seja geralmente bem tolerada, os pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e renal.
5. Considere a reexposição à PRRT. Para pacientes que se beneficiaram da PRRT inicial, o retratamento pode ser uma opção, guiado pelos achados da [18F]FDG PET/CT.

O futuro da PRRT reside na personalização. Novos ligantes direcionados a diferentes receptores, isótopos emissores alfa e estratégias de combinação racionais continuarão a expandir o arsenal terapêutico para pacientes com TNE. A integração da PRRT na medicina de precisão do câncer representa uma mudança de paradigma na forma como abordamos esses tumores complexos.

Ensaios em andamento, como NETTER-3, COMPOSE e numerosos estudos de combinação, fornecerão mais evidências para orientar a tomada de decisão clínica. À medida que o campo avança, a PRRT está prestes a se tornar um pilar ainda mais importante do tratamento para pacientes com tumores neuroendócrinos.

Perguntas Frequentes

Sou elegível para a terapia com radionuclídeos de receptores peptídicos (PRRT)?

A PRRT é para tumores neuroendócrinos avançados que carregam receptores de somatostatina. O paciente mais apropriado para [177Lu]Lu-DOTATATE tem alta expressão de SSTR na SSTR-PET/CT, um escore de estado funcional de Karnofsky relativamente bom e doença progredindo com análogos de somatostatina de ação prolongada. No estudo NETTER-2, a PRRT também foi usada como primeira linha em TNE gastroentero-pancreáticos de Grau 2 e 3, portanto a elegibilidade está se ampliando.

O que a PRRT realmente faz dentro do meu corpo?

A PRRT liga um isótopo radioativo através de um quelante chamado DOTA a um peptídeo com alta afinidade pelo SSTR2. Após a administração intravenosa, o composto se liga às células tumorais que expressam SSTR2, que então o internalizam. Dentro da célula, o isótopo radioativo deposita energia de partículas beta localmente, causando danos ao DNA e desencadeando a apoptose, ou morte celular programada, na célula tumoral, poupando os tecidos normais.

Por quanto tempo mais a PRRT poderia impedir o crescimento do meu tumor?

No estudo NETTER-1, com 229 pacientes com TNE de intestino médio progressivos e bem diferenciados, a mediana de sobrevida livre de progressão aumentou de 8,4 meses com octreotida LAR em alta dose para 28,4 meses com [177Lu]Lu-DOTATATE. As taxas de resposta objetiva melhoraram de 3% para 18%. A mediana de sobrevida global melhorou em 11,7 meses, uma tendência clinicamente relevante. Esses são valores médios do grupo, não previsões individuais.

Quais efeitos colaterais e riscos de longo prazo devo esperar da PRRT?

No estudo NETTER-1, eventos hematológicos de grau 3 ou superior ocorreram em menos de 10% dos pacientes e nefrotoxicidade em menos de 6%. Nenhum caso de síndrome mielodisplásica relacionada à terapia ou leucemia mieloide aguda foi registrado durante o acompanhamento de longo prazo. No estudo NETTER-2, eventos hematológicos de grau 3 ou superior ocorreram em menos de 14% dos pacientes. O monitoramento da toxicidade hematológica e renal ainda é recomendado.

A PRRT pode ser usada antes de outros tratamentos, e não apenas como último recurso?

Sim. O estudo NETTER-2 apoiou o uso da PRRT como terapia de primeira linha em TNE gastroenteropancreáticos de Grau 2 e 3, mostrando uma melhora de 14 meses na sobrevida livre de progressão em comparação com octreotida LAR de ação prolongada isolada. Isso apoia a antecipação da PRRT para linhas de tratamento mais precoces e a redefine como uma modalidade potencialmente modificadora da doença, em vez de cuidado puramente paliativo. O estudo NETTER-3 está testando isso mais a fundo.

O que é terapia alfa direcionada e quem ela pode ajudar?

A terapia alfa direcionada usa radionuclídeos emissores de partículas alfa, como 225Ac, 212Pb e 213Bi, que liberam radiação de alta transferência linear de energia em curtas distâncias, causando quebras de fita dupla do DNA irreparáveis. Em uma experiência inicial prospectiva, 32 pacientes com TNE gastroenteropancreáticos avançados que haviam progredido após [177Lu]Lu-DOTATATE tiveram uma taxa de resposta objetiva de 62,5%. Os dados de longo prazo ainda são limitados e o fornecimento de radionuclídeos é um desafio.

O que acontece após a PRRT e ela pode ser administrada novamente?

Vários relatos se concentram no retratamento com PRRT em cenários de TNE avançado, e estudos randomizados de fase 2 estão recrutando ativamente para verificar sua eficácia e segurança. Um estudo de sobrevida de 10 anos endossado pela WARMTH e pela IAEA mostrou que o PET/CT com [18F]FDG pode ajudar a prever a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global no cenário de retratamento, e pode orientar as decisões de tratamento em pacientes que se beneficiaram da PRRT inicial.

Quando um paciente com um tumor neuroendócrino recém-diagnosticado deve buscar uma segunda opinião?

Vale a pena considerar uma segunda opinião quando a PRRT está sendo discutida, porque as evidências sobre quando usá-la estão mudando. O estudo NETTER-2 apoia a PRRT de primeira linha associada a análogos da somatostatina de ação prolongada em TNE gastroenteropancreáticos de Grau 2 e 3, melhorando a sobrevida livre de progressão em 14 meses, em vez de aguardar a progressão com outros tratamentos. O PET/CT com SSTR é essencial para confirmar a expressão do receptor antes do tratamento. Muitos estudos estão recrutando para novas indicações, combinações e cenários de retratamento. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions.

Authors: Irene J. Virgolini, Gianpaolo Di Santo, Giulia Santo

Affiliation: Department of Nuclear Medicine, Medical University of Innsbruck, Anichstraße 35, Innsbruck 6020, Austria

Journal: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2026) 53:4335–4347

DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-025-07750-w

Publication details: Received: 21 November 2025 / Accepted: 24 December 2025 / Published online: 14 February 2026

Article type: Review Article

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.