Terapia con radionúclidos receptores de péptidos para tumores neuroendocrinos: avances, estrategias de combinación y direcciones futuras

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: ¿Qué son los tumores neuroendocrinos y por qué es importante la PRRT?
• Cómo funciona la PRRT
• Cinco direcciones principales de investigación en PRRT
• Evidencia clínica: los ensayos NETTER y más allá
• Ampliación de la PRRT a nuevos tipos de tumores
• PRRT con antagonistas de los receptores de somatostatina: un nuevo enfoque
• Terapia alfa dirigida (TAT)
• Estrategias de combinación: potenciar el poder de la PRRT
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones y desafíos
• Recomendaciones y perspectivas futuras
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La PRRT administra radiación de forma selectiva a las células tumorales neuroendocrinas que expresan receptores de somatostatina, preservando el tejido normal.
• En el ensayo NETTER-1, la mediana de supervivencia libre de progresión aumentó de 8.4 a 28.4 meses en 229 pacientes con TNE de intestino medio progresivos.
• El ensayo NETTER-2 respaldó la terapia con radionúclidos receptores de péptidos de primera línea en neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas de grado 2 y 3, con una mejora de 14 meses en la supervivencia libre de progresión.
• En el ensayo NETTER-1, los eventos hematológicos de grado 3 o superior ocurrieron en menos del 10% de los pacientes; la nefrotoxicidad en menos del 6%.
• La evaluación con PET/TC de receptores de somatostatina es esencial antes del tratamiento para identificar a los pacientes con probabilidades de beneficiarse de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos.

Antecedentes: ¿Qué son los tumores neuroendocrinos y por qué es importante la terapia con radionúclidos receptores de péptidos?

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo diverso de cánceres que se originan en el sistema neuroendocrino difuso en todo el cuerpo. Estos tumores con frecuencia sobreexpresan receptores de somatostatina (SSTR), particularmente el receptor de subtipo 2 (SSTR2). Esta sobreexpresión del receptor es la característica biológica que hace posible la terapia con radionúclidos receptores de péptidos.

Durante muchos años, las opciones de tratamiento para los TNE avanzados fueron limitadas. Los médicos podían ofrecer análogos de somatostatina, agentes biológicos dirigidos o quimioterapia citotóxica. Ninguno de estos enfoques ofrecía una focalización selectiva del tumor.

El desarrollo de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT) representó un cambio de paradigma importante. La PRRT permite la administración selectiva de radiación terapéutica directamente a las células tumorales, preservando los tejidos normales. Este enfoque de precisión ha transformado el panorama del tratamiento para pacientes con TNE avanzados.

Cómo funciona la terapia con radionúclidos receptores de péptidos

La PRRT utiliza análogos de somatostatina radiomarcados. Los compuestos más utilizados son [177Lu]Lu-DOTATATE y [90Y]Y-DOTATOC. Estos compuestos unen un isótopo radiactivo a través de un quelante llamado DOTA a una estructura peptídica con alta afinidad por SSTR2.

Después de la administración intravenosa, el compuesto se une a las células que expresan SSTR2. Luego, la célula internaliza el compuesto. Una vez dentro, el isótopo radiactivo deposita energía de partículas beta localmente. Esta energía causa daño al ADN y desencadena apoptosis (muerte celular programada) en la célula tumoral.

Los primeros datos clínicos sobre la eficacia de [177Lu]Lu-DOTATATE provinieron del grupo de Rotterdam en 2008 para tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP). El mismo grupo presentó resultados prometedores para los TNE bronquiales en 2017.

Cinco direcciones principales de investigación en la terapia con radionúclidos receptores de péptidos

Desde su aprobación, la PRRT ha evolucionado de ser una terapia para TNE progresivos del intestino medio a una plataforma versátil para múltiples neoplasias neuroendocrinas (NEN). Las direcciones de investigación actuales se dividen en cinco estrategias complementarias:

1. Extensión de la PRRT a nuevos contextos clínicos. El ensayo NETTER-2 demostró que la aplicación temprana de primera línea de [177Lu]Lu-DOTATATE más análogos de somatostatina de acción prolongada mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en 14 meses en TNE-GEP de grado 2 y 3. Otros esfuerzos se dirigen a entidades raras o agresivas como el meningioma, el carcinoma medular de tiroides (CMT), el feocromocitoma y el paraganglioma (PPGL), y el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), donde las terapias estándar son ineficaces.
2. Mejora de la focalización tumoral y la administración de radiación. La transición de agonistas a antagonistas de SSTR ha aumentado notablemente las relaciones tumor-fondo y la dosis de radiación administrada. Nuevos ligandos como JR-11 (OPS201) y LM3 exhiben una ocupación del receptor mejorada sin internalización, lo que se traduce en una dosimetría superior y una eficacia potencialmente mayor.
3. Introducción de emisores de partículas alfa dirigidos y nuevos isótopos. Los radionúclidos emisores alfa (p. ej., 225Ac, 212Pb, 213Bi) administran radiación de alta transferencia lineal de energía (LET) en trayectos cortos, produciendo roturas de doble cadena del ADN irreparables. Los primeros ensayos clínicos de [225Ac]Ac-DOTATATE han informado respuestas duraderas incluso en pacientes refractarios a la PRRT beta. Los nuevos isótopos incluyen programas emergentes de 67Cu y 161Tb.
4. Diseño de estrategias de combinación racionales. Los enfoques integradores buscan potenciar la eficacia de la PRRT mediante agentes radiosensibilizantes o inmunomodulación. Los ejemplos incluyen CAPTEM (capecitabina más temozolomida) más PRRT, PRRT con inhibidores de puntos de control (p. ej., nivolumab, pembrolizumab) y combinaciones con inhibidores de la reparación del ADN (como olaparib en el ensayo LuPARP).
5. Desarrollo de nuevos ligandos peptídicos para sistemas de receptores poco frecuentes. Más allá de los SSTR, los nuevos radiofármacos se dirigen a receptores como el receptor de colecistoquinina-2 (CCK2R), el receptor del péptido liberador de gastrina (GRPR) y el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R). El ligando CCK2R DOTA-MGS5, pionero en Innsbruck, muestra datos preclínicos y de primer uso en humanos prometedores en CMT y CPCP.

En conjunto, estos avances están transformando la PRRT de un concepto terapéutico único a una plataforma dinámica y personalizada para la oncología molecular.

Evidencia clínica: los ensayos NETTER y más allá

El establecimiento clínico de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos se fundamentó en el ensayo pivotal NETTER-1 y se consolidó aún más recientemente con el estudio de fase III NETTER-2.

NETTER-1 incluyó a 229 pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino medio progresivos y bien diferenciados. El ensayo demostró una prolongación notable de la mediana de supervivencia libre de progresión de 8.4 a 28.4 meses con [177Lu]Lu-DOTATATE en comparación con octreotida LAR en dosis altas (60 mg). Las tasas de respuesta objetiva mejoraron del 3 % al 18 %. El análisis de supervivencia global confirmó una tendencia clínicamente relevante hacia una supervivencia más prolongada, con una mejora de la mediana de supervivencia global de 11.7 meses. Los resultados finales de NETTER-1 se presentaron en 2021.

La toxicidad se mantuvo moderada. Los eventos hematológicos de grado 3 o superior ocurrieron en menos del 10 % de los pacientes. La nefrotoxicidad ocurrió en menos del 6 %. No se registraron casos de síndrome mielodisplásico (MDS) relacionado con la terapia ni de leucemia mieloide aguda (AML) durante el seguimiento a largo plazo.

A pesar de carecer de significación estadística debido al diseño cruzado del estudio, estos resultados, junto con datos de seguridad favorables, condujeron a la aprobación regulatoria. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la PRRT en 2017, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la aprobó en 2018. Las principales guías clínicas incluyeron posteriormente la PRRT. Estas guías incluyeron las de la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS). También incluyeron guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Se incluyeron guías de la Asociación Europea de Medicina Nuclear/Sociedad de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (EANM/SNMMI). También se incluyeron guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).

El paciente óptimo para el tratamiento con [177Lu]Lu-DOTATATE tiene una alta expresión de receptores de somatostatina según la evaluación mediante tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada de receptores de somatostatina. Este paciente también tiene una puntuación de estado funcional de Karnofsky relativamente buena y presenta progresión bajo análogos de somatostatina de acción prolongada.

NETTER-2 (NCT03972488) investigó la terapia con radionúclidos receptores de péptidos de primera línea más octreotida LAR de acción prolongada en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de alto grado 2 (Ki-67 ≥ 10–20 %) y grado 3 (Ki-67 ≥ 20–55 %). Los datos preliminares revelaron una mejora de 14 meses en la supervivencia libre de progresión en comparación con octreotida LAR de acción prolongada sola. El perfil de seguridad fue consistente, con eventos hematológicos de grado 3 o superior en menos del 14 % de los pacientes. Estos hallazgos respaldan el traslado de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos a líneas de tratamiento más tempranas y su redefinición como una modalidad potencialmente modificadora de la enfermedad en lugar de atención puramente paliativa. El estudio está activo y no está reclutando.

NETTER-3 (NCT06784752) es un ensayo de fase III en curso. Está diseñado para evaluar [177Lu]Lu-DOTATATE más octreotida LAR versus octreotida LAR sola en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos G1/G2 recién diagnosticados, positivos para receptores de somatostatina y con alta carga tumoral. La finalización primaria se estima para 2030. En este momento, NETTER-3 sigue en curso y aún no se han publicado resultados maduros.

COMPETE (NCT03049189) es un estudio multicéntrico de fase III que compara la eficacia y la seguridad de la PRRT con [177Lu]Lu-edotreotida frente a everolimus en pacientes con TNE-GEP inoperables, progresivos y positivos para SSTR. Los resultados preliminares presentados en los últimos congresos ENETS y ESMO mostraron una mejora estadísticamente significativa en la mediana de SLP con la PRRT en comparación con everolimus (23.9 frente a 14.1 meses; HR 0.67; IC del 95 % 0.48–0.95; p estratificado = 0.022). [177Lu]Lu-edotreotida también logró tasas de respuesta objetiva más altas (TRO central 21.9 % frente a 4.2 %; TRO local 30.5 % frente a 8.4 %).

COMPOSE (NCT04919226) es un ensayo de fase III que incluyó pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos bien diferenciados G2/G3 (Ki-67 15–55 %), positivos para receptores de somatostatina. El estudio está actualmente activo pero no está reclutando. Evalúa la eficacia, seguridad y resultados informados por los pacientes de [177Lu]Lu-edotreotida de primera o segunda línea versus el mejor estándar de atención médica. Se esperan los resultados.

Varios informes también se centran en la eficacia del retratamiento con PRRT en pacientes con NET avanzado. Actualmente se están reclutando activamente ensayos clínicos aleatorizados de fase 2 para verificar la eficacia y la seguridad del retratamiento con PRRT (NCT05773274; NCT04954820). Recientemente, se comunicaron los resultados finales de un estudio multicéntrico de supervivencia a 10 años avalado por la Asociación Mundial de Terapia Radiofarmacéutica y Molecular (WARMTH) y el Organismo Internacional de Energía Atómica (IAEA). Estos resultados mostraron la implicación pronóstica de la PET/TC con [18F]FDG para la predicción de la SSP y la SG en el contexto del retratamiento. Este enfoque de imagen podría desempeñar un papel en la orientación de las decisiones terapéuticas en pacientes que se beneficiaron de la PRRT inicial.

Expansión de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos a nuevos tipos de tumores

El sólido perfil de seguridad de [177Lu]Lu-DOTATATE ha fomentado su uso compasivo o en investigación en neoplasias neuroendocrinas raras y agresivas.

Meningioma: El meningioma inoperable o recurrente puede tratarse con radiocirugía o radioterapia fraccionada. Sin embargo, una vez agotadas las posibilidades quirúrgicas y de radiación, otras terapias sistémicas han mostrado una eficacia limitada. Sobre la base de la alta densidad de SSTR2 en más de aproximadamente el 90 % de los meningiomas, el primer ensayo clínico aleatorizado (NCT06326190) que compara [177Lu]Lu-DOTATATE con el estándar de atención médica ha comenzado recientemente el reclutamiento. Los resultados se esperan con gran interés.

Carcinoma medular de tiroides: El éxito limitado de los inhibidores de cinasas y la frecuente sobreexpresión de receptores de somatostatina han estimulado enfoques de terapia con radionúclidos receptores de péptidos utilizando análogos de somatostatina o gastrina. Los casos de uso compasivo demuestran mejoría sintomática y estabilización de la enfermedad.

Feocromocitoma y paraganglioma: La terapia con radionúclidos receptores de péptidos dirigida a receptores de somatostatina ha demostrado respuestas bioquímicas y reducción del dolor en múltiples cohortes de pacientes. En consecuencia, su uso está respaldado por las principales guías oncológicas para el feocromocitoma y paraganglioma irresecable y progresivo.

Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP): Actualmente está en marcha un estudio de fase Ib/II que evalúa la seguridad y la eficacia de [177Lu]Lu-DOTATATE en el CPCP en estadio extenso de nuevo diagnóstico (NCT05142696). El estudio combina la PRRT con carboplatino, etopósido y atezolizumab en la inducción, y con atezolizumab en el mantenimiento. Los estudios de autorradiografía muestran una expresión de CCK2R superior al 50% y de SSTR2 inferior al 30% en el CPCP. Las experiencias traslacionales con [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 y el terapéutico [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 sugieren la viabilidad de la focalización mediada por receptores en el CPCP en estadio extenso.

Estos esfuerzos marcan una evolución gradual de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos de una terapia específica para tumores a una terapia dirigida por receptores aplicable a través de fenotipos neuroendocrinos.

Terapia con radionúclidos receptores de péptidos con antagonistas de receptores de somatostatina: un nuevo enfoque

La terapia con radionúclidos receptores de péptidos convencional utiliza agonistas de receptores de somatostatina (DOTATATE, DOTATOC) que se internalizan después de la unión del ligando al receptor con alta afinidad. Alguna evidencia sugiere que los antagonistas de receptores de somatostatina se unen a más sitios receptores por célula y, por lo tanto, logran una mayor captación tumoral a pesar de carecer de internalización. La ocupación más amplia de receptores, la disociación más lenta y el mayor tiempo de residencia pueden traducirse en mejores relaciones tumor-órgano.

Dos antagonistas principales se encuentran actualmente bajo investigación clínica:

• JR-11 (OPS201; [177Lu]Lu-satoreotide-tetraxetan): Los estudios de fase I/II demostraron una captación tumoral hasta 1,8 veces mayor que DOTATATE y un aumento de 1,5 a 2,5 veces en la dosis tumoral, manteniendo una exposición renal comparable.
• LM3 ([177Lu]Lu-DOTA-LM3): Los primeros datos en humanos indican una biodistribución favorable y una eficacia potencialmente mayor con una masa peptídica reducida.

La dosimetría específica del paciente muestra un aumento de las dosis absorbidas por el tumor (hasta 200 Gy) sin un aumento proporcional de la dosis en el riñón o la médula ósea. La dosimetría renal se mantiene por debajo de 0,6 Gy/GBq. La toxicidad hematológica transitoria de grado 1-2 y las náuseas leves son los eventos adversos predominantes.

Los ensayos comparativos de fase II/III (p. ej., NCT04919226, NCT05477576) están en curso para evaluar la supervivencia libre de progresión y los criterios de valoración de seguridad. La PRRT con antagonistas está preparada para redefinir la PRRT estándar para la enfermedad de alta carga o refractaria.

Terapia alfa dirigida (TAT)

Los emisores alfa como 225Ac, 213Bi y 212Pb liberan una radiación de transferencia lineal de energía (LET) extremadamente alta (80-100 keV µm⁻¹) en distancias micrométricas. Esto provoca roturas de doble cadena del ADN irreparables, minimizando el daño colateral. Estas características hacen que los emisores alfa sean ideales para tratar la enfermedad micrometastásica o resistente a la radiación beta.

Los estudios compasivos y prospectivos proporcionan evidencia temprana de eficacia:

• [225Ac]Ac-DOTATATE: En una experiencia inicial prospectiva, Ballal et al. trataron a 32 pacientes con TNE-GEP avanzados que habían progresado tras la terapia con [177Lu]Lu-DOTATATE. La tasa de respuesta objetiva fue del 62,5 %. Los resultados a largo plazo del mismo grupo en 91 pacientes con TNE-GEP tratados con [225Ac]Ac-DOTATATE y capecitabina mostraron una probabilidad de supervivencia libre de progresión a los 24 meses del 67,5 % y una probabilidad de supervivencia global del 70,8 %. No se alcanzaron la mediana de supervivencia libre de progresión ni la de supervivencia global. Las toxicidades notificadas fueron predominantemente supresión hematológica transitoria.
• [212Pb]Pb-DOTAMTATE y [212Pb]Pb-VMT-α-NET: Los ensayos de fase I/II en curso (NCT05153772, RayzeBio; NCT03466216, Radiomedix; NCT05636618, Perspective Therapeutics) están explorando la seguridad, la dosimetría y la eficacia. Las cohortes iniciales muestran respuestas parciales a actividades bajas.
• Compuestos basados en [213Bi]Bi: Aunque limitados por su corta vida media, los estudios piloto confirman la viabilidad y la actividad antitumoral.

Los datos preclínicos indican sinergia entre la PRRT alfa y los inhibidores de la reparación del ADN (p. ej., PARPi) o el bloqueo de puntos de control inmunitario (anti-PD-1). Las aplicaciones clínicas de prueba de concepto sugieren una mayor eficacia sin toxicidad adicional. Estos hallazgos justifican ensayos integrados de PRRT alfa que combinen la modulación biológica e inmunitaria.

Las limitaciones clave incluyen el suministro de radionúclidos, el retroceso del isótopo hijo, la capacidad de incorporarlos química y establemente en un vector adecuado, y la estandarización de la dosimetría. No obstante, la terapia alfa representa el siguiente paso transformador hacia estrategias de radioligandos curativas.

Estrategias de combinación: potenciar el poder de la PRRT

Las terapias combinadas con PRRT fusionan mecanismos radiobiológicos y sistémicos para mejorar los índices terapéuticos. La radiosensibilización y el aumento de la eficacia del tratamiento surgen a través de varios mecanismos:

• Aumento del daño al ADN y deterioro de la reparación (p. ej., PARPi, temozolomida)
• Mejora de la perfusión y la oxigenación (anti-VEGF)
• Regulación al alza de los receptores de somatostatina mediante ciertos citotóxicos
• Activación inmunitaria por exposición a neoantígenos

Terapia quimioradionucleídica: El estudio AGITG CONTROL NET aleatorizó a pacientes con TNE pancreáticos o del intestino medio a [177Lu]Lu-DOTATATE con o sin CAPTEM (capecitabina más temozolomida). No se encontró significación para los TNE del intestino medio. Sin embargo, en los TNE pancreáticos (TNE-p), la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de combinación no se alcanzó frente a los 14 meses de CAPTEM solo. La tasa de respuesta objetiva fue del 44 % frente al 28 %, respectivamente. El perfil de seguridad fue aceptable con hematotoxicidad manejable.

Un ensayo complementario de Innsbruck utilizó PET/TC con [18F]FDG para guiar la selección de PRRT más CAPTEM. Este ensayo confirmó mejores resultados en lesiones metabólicamente activas, lo que sugiere que la PET/TC con [18F]FDG puede servir como biomarcador para la radiosensibilización.

Como se informó anteriormente, [225Ac]Ac-DOTATATE y capecitabina en 91 pacientes mostraron resultados prometedores tanto en pacientes pretratados con [177Lu]Lu-PRRT como en pacientes sin tratamiento previo con [177Lu]Lu-PRRT.

PRRT más inhibición de puntos de control inmunitario: La justificación se basa en el hecho de que el daño al ADN inducido por la PRRT promueve la liberación de antígenos y la regulación positiva de PD-L1. Esto puede sensibilizar a los tumores a la inmunoterapia. Los modelos preclínicos sugieren que la infiltración de células T se ve reforzada y se puede lograr una mejor supervivencia cuando la PRRT precede a la anti-PD-1 por varios días.

La primera evidencia clínica incluye:

• [177Lu]Lu-DOTATATE más nivolumab: Un ensayo de fase I (NCT04525638) demostró una toxicidad aceptable y un 30% de respuestas parciales en NETs de pulmón.
• [177Lu]Lu-DOTATATE más pembrolizumab: Un estudio piloto de NANETS 2024 mostró una tasa de respuesta objetiva del 34.6% y una mediana de SLP de 11.2 meses, con toxicidades de grado 3-4 por debajo del 10% en NETs avanzados G2 y G3.
• [177Lu]Lu-DOTATATE más avelumab: Un ensayo de fase I/II (NCT04261855) en cáncer de células de Merkel está activo y reclutando pacientes.

PRRT más inhibición de PARP: La justificación es que la inhibición de la reparación del ADN amplifica las roturas de doble cadena del ADN inducidas por la PRRT. El ensayo de fase I LuPARP combinó [177Lu]Lu-DOTATATE con olaparib. Varios ensayos están investigando esta combinación:

• PRRT más talazoparib (NCT05053854): Fase I en NETs G2 (Ki-67 3-20%) de origen pancreático o intestinal, con 24 pacientes.
• PRRT más olaparib (NCT06607692): Fase II en niños y adolescentes con tumores sólidos recurrentes o recidivantes que expresan SSTR, con 25 pacientes.
• PRRT más olaparib (NCT05870423): Fase I en NETs localmente avanzados o metastásicos, bien diferenciados (G1, G2 o G3) que progresaron después de la PRRT inicial o de rescate. Este estudio también es para pacientes sin opciones sistémicas alternativas adecuadas, con 24 pacientes.
• PRRT más olaparib (NCT04086485): Fase I/II en GEP-NETs avanzados/metastásicos, progresivos, bien diferenciados e inoperables, con 56 pacientes.

Otras combinaciones: Ensayos adicionales están explorando:

• PRRT neoadyuvante más cirugía (NCT04609592): Fase I en GEP-NETs metastásicos G1-G2 (Ki-67 ≤ 20%) con solo metástasis en ganglios linfáticos o hepáticas, candidatos a cirugía citorreductora, con 10 pacientes.
• PRRT más SBRT (NCT07150546): Fase I en NETs GI bien diferenciados, G1-G2, irresecables, progresivos después de una o dos líneas previas de tratamiento sistémico, con 15 pacientes.
• PRRT más fulvestrant (NCT06663072): Fase II en pNET avanzados/metastásicos, progresivos, bien diferenciados, G1-G2 (Ki-67 ≤ 20%), con 25 pacientes.
• PRRT más sunitinib (NCT05687123): Fase I en pNETs metastásicos, irresecables, bien o moderadamente diferenciados de cualquier grado, con 24 pacientes.

Lo que esto significa para los pacientes

La PRRT ha pasado de ser un tratamiento paliativo de último recurso a una posible terapia de primera línea para ciertos pacientes con NET. El ensayo NETTER-2 mostró que el uso temprano de PRRT en GEP-NETs de grado 2 y 3 mejoró la supervivencia libre de progresión en 14 meses. Esto significa que los pacientes pueden beneficiarse de una intervención más temprana en lugar de esperar la progresión de la enfermedad con otros tratamientos.

El perfil de seguridad de la PRRT sigue siendo favorable. En NETTER-1, menos del 10% de los pacientes presentaron efectos secundarios hematológicos graves, y menos del 6% presentaron problemas renales. No se registraron casos de MDS ni AML relacionados con el tratamiento durante el seguimiento a largo plazo. Este historial de seguridad respalda la ampliación de la PRRT a nuevos grupos de pacientes.

Para pacientes con tipos raros de NET como meningioma, CMT, PPGL y CPC, la PRRT se está investigando como una nueva opción. Estos pacientes a menudo tienen tratamientos efectivos limitados después de que las terapias estándar fallan. La naturaleza dirigida por receptores de la PRRT significa que puede funcionar en diferentes tipos de tumores siempre que expresen receptores de somatostatina.

Las estrategias de combinación ofrecen la posibilidad de obtener resultados aún mejores. Añadir quimioterapia, inmunoterapia o inhibidores de la reparación del ADN a la PRRT puede mejorar la respuesta tumoral sin añadir una toxicidad inaceptable. Los ensayos clínicos están evaluando activamente estas combinaciones en diversas poblaciones de pacientes.

Limitaciones y desafíos

Quedan varios desafíos para el campo de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos. Para la terapia alfa dirigida, las limitaciones clave incluyen el suministro de radionúclidos, el retroceso del isótopo hijo, la capacidad de incorporarlos química y establemente en un vector adecuado y la estandarización de la dosimetría.

Para las estrategias de combinación, aún se están determinando el momento óptimo, la secuencia y los criterios de selección de pacientes. No todas las combinaciones han mostrado beneficio en todos los grupos de pacientes. Por ejemplo, el estudio AGITG CONTROL NET no encontró un beneficio significativo al añadir CAPTEM en los tumores neuroendocrinos del intestino medio, aunque los tumores neuroendocrinos pancreáticos sí mostraron una mejoría.

Los datos a largo plazo sobre enfoques más nuevos, como la terapia alfa y la terapia con radionúclidos receptores de péptidos con antagonistas, aún son limitados. La mayoría de los estudios tienen períodos de seguimiento relativamente cortos. La durabilidad de las respuestas y los perfiles de seguridad a largo plazo requieren más investigación.

El acceso a la terapia con radionúclidos receptores de péptidos puede verse limitado por la disponibilidad de instalaciones de medicina nuclear y personal capacitado. La complejidad de la dosimetría y la planificación del tratamiento requiere experiencia especializada.

Recomendaciones y perspectivas futuras

Con base en la evidencia presentada en esta revisión, surgen varias recomendaciones para pacientes y médicos:

1. Considere la terapia con radionúclidos receptores de péptidos más temprano en el curso del tratamiento. Los resultados de NETTER-2 respaldan el uso de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos como terapia de primera línea en los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 2 y 3, no solo después de que otros tratamientos fracasen.
2. Evalúe la expresión de receptores de somatostatina antes del tratamiento. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con receptores de somatostatina son esenciales para identificar a los pacientes que probablemente se beneficiarán de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos.
3. Hable sobre las opciones de ensayos clínicos. Muchos ensayos están reclutando activamente para nuevas indicaciones, estrategias de combinación y entornos de retratamiento.
4. Vigile los efectos secundarios. Si bien la terapia con radionúclidos receptores de péptidos generalmente se tolera bien, se debe vigilar a los pacientes para detectar toxicidad hematológica y renal.
5. Considere el retratamiento con terapia con radionúclidos receptores de péptidos. Para los pacientes que se beneficiaron de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos inicial, el retratamiento puede ser una opción, guiada por los hallazgos de la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con [18F]FDG.

El futuro de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos reside en la personalización. Los nuevos ligandos dirigidos a diferentes receptores, los isótopos emisores alfa y las estrategias de combinación racionales seguirán ampliando el arsenal terapéutico para los pacientes con tumores neuroendocrinos. La integración de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos en la medicina oncológica de precisión representa un cambio de paradigma en la forma en que abordamos estos tumores complejos.

Los ensayos en curso, como NETTER-3, COMPOSE y numerosos estudios de combinación, proporcionarán más evidencia para guiar la toma de decisiones clínicas. A medida que avanza el campo, la terapia con radionúclidos receptores de péptidos está preparada para convertirse en una piedra angular aún más importante del tratamiento para los pacientes con tumores neuroendocrinos.

Preguntas frecuentes

¿Soy elegible para la terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT, por sus siglas en inglés)?

La terapia con radionúclidos receptores de péptidos es para tumores neuroendocrinos avanzados que portan receptores de somatostatina. El paciente más apropiado para [177Lu]Lu-DOTATATE tiene una alta expresión de receptores de somatostatina en la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con receptores de somatostatina, una puntuación de estado funcional de Karnofsky relativamente buena y enfermedad que progresa con análogos de somatostatina de acción prolongada. En el ensayo NETTER-2, la terapia con radionúclidos receptores de péptidos también se utilizó como primera línea en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 2 y 3, por lo que la elegibilidad se está ampliando.

¿Qué hace realmente la terapia con radionúclidos receptores de péptidos dentro de mi cuerpo?

La PRRT une un isótopo radiactivo mediante un quelante llamado DOTA a un péptido con alta afinidad por el SSTR2. Tras la administración intravenosa, el compuesto se une a las células tumorales que expresan SSTR2, que luego lo internalizan. Dentro de la célula, el isótopo radiactivo deposita localmente energía de partículas beta, lo que causa daño al ADN y desencadena apoptosis, o muerte celular programada, en la célula tumoral, preservando los tejidos normales.

¿Cuánto tiempo más podría la terapia con radionúclidos receptores de péptidos evitar que mi tumor crezca?

En el ensayo NETTER-1 de 229 pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino medio progresivos y bien diferenciados, la mediana de supervivencia libre de progresión aumentó de 8,4 meses con octreotida LAR en dosis altas a 28,4 meses con [177Lu]Lu-DOTATATE. Las tasas de respuesta objetiva mejoraron del 3 % al 18 %. La mediana de supervivencia global mejoró en 11,7 meses, una tendencia clínicamente relevante. Estos son promedios grupales, no predicciones individuales.

¿Qué efectos secundarios y riesgos a largo plazo debo esperar de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos?

En el ensayo NETTER-1, se produjeron eventos adversos hematológicos de grado 3 o superior en menos del 10 % de los pacientes y nefrotoxicidad en menos del 6 %. No se registraron casos de síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento ni de leucemia mieloide aguda durante el seguimiento a largo plazo. En el ensayo NETTER-2, se produjeron eventos adversos hematológicos de grado 3 o superior en menos del 14 % de los pacientes. Aun así, se recomienda la monitorización de la toxicidad hematológica y renal.

¿Se puede usar la terapia con radionúclidos receptores de péptidos antes de otros tratamientos, no solo como último recurso?

Sí. El ensayo NETTER-2 respaldó el uso de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos como tratamiento de primera línea en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 2 y 3, mostrando una mejora de 14 meses en la supervivencia libre de progresión en comparación con octreotida LAR de acción prolongada sola. Esto respalda el uso de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos en líneas de tratamiento más tempranas y su redefinición como una modalidad potencialmente modificadora de la enfermedad en lugar de un cuidado puramente paliativo. El ensayo NETTER-3 está evaluando esto más a fondo.

¿Qué es la terapia alfa dirigida y a quién podría ayudar?

La terapia alfa dirigida utiliza radionúclidos emisores alfa como 225Ac, 212Pb y 213Bi, que emiten radiación de alta transferencia lineal de energía en distancias cortas, causando roturas de doble cadena del ADN irreparables. En una experiencia inicial prospectiva, 32 pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados que habían progresado después de [177Lu]Lu-DOTATATE tuvieron una tasa de respuesta objetiva del 62,5 %. Los datos a largo plazo aún son limitados y el suministro de radionúclidos es un desafío.

¿Qué sucede después de la terapia con radionúclidos receptores de péptidos y se puede administrar nuevamente?

Varios informes se centran en la reexposición a PRRT en contextos de NET avanzadas, y se están reclutando activamente ensayos aleatorizados de fase 2 para verificar su eficacia y seguridad. Un estudio de supervivencia a 10 años avalado por WARMTH y el IAEA mostró que la PET/TC con [18F]FDG puede ayudar a predecir la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el contexto de reexposición, y puede guiar las decisiones de tratamiento en pacientes que se beneficiaron de la PRRT inicial.

¿Cuándo debería un paciente con un tumor neuroendocrino recién diagnosticado buscar una segunda opinión?

Vale la pena considerar una segunda opinión cuando se está discutiendo la terapia con radionúclidos receptores de péptidos, porque la evidencia sobre cuándo usarla está cambiando. El ensayo NETTER-2 respalda la terapia con radionúclidos receptores de péptidos de primera línea más análogos de somatostatina de acción prolongada en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 2 y 3, mejorando la supervivencia libre de progresión en 14 meses, en lugar de esperar la progresión con otros tratamientos. La PET/TC con receptores de somatostatina es esencial para confirmar la expresión del receptor antes del tratamiento. Muchos ensayos están reclutando para nuevas indicaciones, combinaciones y contextos de reexposición. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions.

Authors: Irene J. Virgolini, Gianpaolo Di Santo, Giulia Santo

Affiliation: Department of Nuclear Medicine, Medical University of Innsbruck, Anichstraße 35, Innsbruck 6020, Austria

Journal: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2026) 53:4335–4347

DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-025-07750-w

Publication details: Received: 21 November 2025 / Accepted: 24 December 2025 / Published online: 14 February 2026

Article type: Review Article

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares.