Radiothérapie interne vectorisée pour les tumeurs neuroendocrines : avancées, stratégies de combinaison et orientations futures

Table des matières

• Points clés
• Contexte : que sont les tumeurs neuroendocrines et pourquoi la PRRT est-elle importante ?
• Comment fonctionne la PRRT
• Cinq grandes orientations de recherche dans la PRRT
• Preuves cliniques : les essais NETTER et au-delà
• Élargir la PRRT à de nouveaux types de tumeurs
• PRRT par antagonistes des récepteurs de la somatostatine : une nouvelle approche
• Thérapie alpha ciblée (TAT)
• Stratégies de combinaison : renforcer la puissance de la PRRT
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites et défis
• Recommandations et perspectives d’avenir
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La PRRT délivre des rayonnements de manière sélective aux cellules tumorales neuroendocrines exprimant les récepteurs de la somatostatine, en épargnant les tissus sains.
• Dans NETTER-1, la survie sans progression médiane est passée de 8,4 à 28,4 mois chez 229 patients atteints de TNE progressives de l’intestin moyen.
• L’essai NETTER-2 a soutenu l’utilisation de la radiothérapie interne vectorisée en première ligne dans les néoplasies neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 et 3, avec une amélioration de la survie sans progression de 14 mois.
• Dans l’essai NETTER-1, des événements hématologiques de grade 3 ou plus sont survenus chez moins de 10 % des patients ; une néphrotoxicité chez moins de 6 %.
• L’évaluation par TEP/TDM aux récepteurs de la somatostatine est essentielle avant le traitement afin d’identifier les patients susceptibles de bénéficier de la radiothérapie interne vectorisée.

Contexte : que sont les tumeurs neuroendocrines et pourquoi la radiothérapie interne vectorisée est-elle importante ?

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) constituent un groupe diversifié de cancers qui proviennent du système neuroendocrinien diffus présent dans tout le corps. Ces tumeurs surexpriment fréquemment les récepteurs de la somatostatine (SSTR), en particulier le récepteur de sous-type 2 (SSTR2). Cette surexpression des récepteurs est la caractéristique biologique qui rend possible la radiothérapie interne vectorisée.

Pendant de nombreuses années, les options de traitement des TNE avancées étaient limitées. Les médecins pouvaient proposer des analogues de la somatostatine, des agents biologiques ciblés ou une chimiothérapie cytotoxique. Aucune de ces approches n’offrait un ciblage tumoral sélectif.

Le développement de la radiothérapie interne vectorisée (RIV) a représenté un changement de paradigme majeur. La RIV permet d’administrer sélectivement une irradiation thérapeutique directement aux cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains. Cette approche de précision a transformé le paysage thérapeutique pour les patients atteints de TNE avancées.

Comment fonctionne la radiothérapie interne vectorisée

La radiothérapie interne vectorisée utilise des analogues de la somatostatine radiomarqués. Les composés les plus couramment utilisés sont le [177Lu]Lu-DOTATATE et le [90Y]Y-DOTATOC. Ces composés relient un isotope radioactif, par l’intermédiaire d’un chélateur appelé DOTA, à un squelette peptidique présentant une forte affinité pour le SSTR2.

Après administration intraveineuse, le composé se lie aux cellules exprimant le SSTR2. La cellule internalise ensuite le composé. Une fois à l’intérieur, l’isotope radioactif dépose localement l’énergie des particules bêta. Cette énergie provoque des lésions de l’ADN et déclenche l’apoptose (mort cellulaire programmée) de la cellule tumorale.

Les premières données cliniques sur l’efficacité du [177Lu]Lu-DOTATATE proviennent du groupe de Rotterdam en 2008 pour les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP). Le même groupe a présenté des résultats prometteurs pour les TNE bronchiques en 2017.

Cinq grandes directions de recherche dans la radiothérapie interne vectorisée

Depuis son autorisation, la radiothérapie interne vectorisée est passée d’un traitement des TNE de l’intestin moyen en progression à une plateforme polyvalente pour de multiples néoplasies neuroendocrines (NEN). Les directions de recherche actuelles se répartissent en cinq stratégies complémentaires :

1. Extension de la radiothérapie interne vectorisée à de nouveaux contextes cliniques. L’essai NETTER-2 a démontré que l’utilisation précoce, en première ligne, du [177Lu]Lu-DOTATATE associé à des analogues de la somatostatine à action prolongée améliorait significativement la survie sans progression (SSP) de 14 mois dans les TNE-GEP de grade 2 et 3. D’autres travaux ciblent des entités rares ou agressives telles que le méningiome, le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), le phéochromocytome et le paragangliome (PPGL), ainsi que le cancer du poumon à petites cellules (CPPC), pour lesquels les traitements standards sont inefficaces.
2. Amélioration du ciblage tumoral et de l’administration de la radiation. Le passage des agonistes aux antagonistes des récepteurs de la somatostatine a nettement augmenté les rapports tumeur sur bruit de fond et la dose de radiation délivrée. De nouveaux ligands tels que le JR-11 (OPS201) et le LM3 présentent une occupation accrue des récepteurs sans internalisation, ce qui se traduit par une dosimétrie supérieure et une efficacité potentiellement plus élevée.
3. Introduction des émetteurs de particules alpha ciblés et de nouveaux isotopes. Les radionucléides émetteurs alpha (par exemple 225Ac, 212Pb, 213Bi) délivrent un rayonnement à transfert d’énergie linéique (LET) élevé sur de courtes distances, produisant des cassures double brin de l’ADN irréparables. Les premiers essais cliniques du [225Ac]Ac-DOTATATE ont rapporté des réponses durables, même chez les patients réfractaires à la PRRT bêta. Les nouveaux isotopes incluent les programmes émergents avec 67Cu et 161Tb.
4. Conception de stratégies combinées rationnelles. Les approches intégratives cherchent à potentialiser l’efficacité de la radiothérapie interne vectorisée par des agents radiosensibilisants ou une immunomodulation. Citons par exemple l’association CAPTEM (capécitabine plus témozolomide) et radiothérapie interne vectorisée, la radiothérapie interne vectorisée avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (par ex. nivolumab, pembrolizumab), et les combinaisons avec des inhibiteurs de la réparation de l’ADN (comme l’olaparib dans l’essai LuPARP).
5. Développement de nouveaux ligands peptidiques pour des systèmes de récepteurs rares. Au-delà des récepteurs de la somatostatine, de nouveaux radiopharmaceutiques ciblent des récepteurs tels que le récepteur de la cholécystokinine-2 (CCK2R), le récepteur du peptide de libération de la gastrine (GRPR) et le récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1R). Le ligand du CCK2R DOTA-MGS5, mis au point à Innsbruck, montre des données précliniques et de première administration chez l’humain prometteuses dans le CMT et le CPPC.

Ensemble, ces développements transforment la radiothérapie interne vectorisée, qui passe d’un concept thérapeutique unique à une plateforme dynamique et personnalisée pour l’oncologie moléculaire.

Données cliniques : les essais NETTER et au-delà

L’établissement clinique de la radiothérapie interne vectorisée repose sur l’essai pivot NETTER-1 et a été consolidé récemment par l’étude de phase III NETTER-2.

NETTER-1 a inclus 229 patients atteints de TNE de l’intestin moyen bien différenciées et progressives. L’essai a démontré une prolongation remarquable de la survie sans progression médiane, passant de 8,4 à 28,4 mois avec le [177Lu]Lu-DOTATATE par rapport à l’octréotide LAR à haute dose (60 mg). Les taux de réponse objective sont passés de 3 % à 18 %. L’analyse de la survie globale (SG) a confirmé une tendance cliniquement pertinente vers une survie plus longue, avec une amélioration de la survie globale médiane de 11,7 mois. Les résultats finaux de NETTER-1 ont été présentés en 2021.

La toxicité est restée modérée. Des événements hématologiques de grade 3 ou supérieur sont survenus chez moins de 10 % des patients. Une néphrotoxicité est survenue chez moins de 6 %. Aucun cas de syndrome myélodysplasique (MDS) ou de leucémie aiguë myéloïde (AML) lié au traitement n’a été enregistré lors du suivi à long terme.

Malgré l’absence de signification statistique due au schéma croisé de l’étude, ces résultats, associés à des données de sécurité favorables, ont conduit à l’approbation réglementaire. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a approuvé la radiothérapie interne vectorisée en 2017, et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis l’a approuvée en 2018. Les principales directives cliniques ont ensuite inclus la radiothérapie interne vectorisée. Ces directives comprenaient celles de la Société européenne des tumeurs neuroendocrines (ENETS). Elles comprenaient également les directives de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) et du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Les directives de l’Association européenne de médecine nucléaire/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (EANM/SNMMI) ont été incluses. Les directives de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO) ont également été incluses.

Le patient optimal pour le traitement par [177Lu]Lu-DOTATATE présente une expression élevée des récepteurs de la somatostatine, évaluée par tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM) des récepteurs de la somatostatine. Ce patient présente également un indice de performance de Karnofsky relativement bon et est progressif sous analogues de la somatostatine à action prolongée.

NETTER-2 (NCT03972488) a étudié la radiothérapie interne vectorisée de première ligne associée à l’octréotide LAR à action prolongée dans les TNE gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 élevé (Ki-67 ≥ 10–20 %) et de grade 3 (Ki-67 ≥ 20–55 %). Les données préliminaires ont révélé une amélioration de 14 mois de la survie sans progression par rapport à l’octréotide LAR à action prolongée seul. Le profil de sécurité était cohérent, avec des événements hématologiques de grade 3 ou plus survenant chez moins de 14 % des patients. Ces résultats soutiennent le déplacement de la radiothérapie interne vectorisée vers des lignes de traitement plus précoces et sa redéfinition comme modalité potentiellement modificatrice de la maladie plutôt que comme soins purement palliatifs. L’étude est active et ne recrute plus.

NETTER-3 (NCT06784752) est un essai de phase III en cours. Il est conçu pour évaluer le [177Lu]Lu-DOTATATE associé à l’octréotide LAR par rapport à l’octréotide LAR seul chez des patients atteints de TNE gastro-entéro-pancréatiques G1/G2 nouvellement diagnostiquées, positives aux récepteurs de la somatostatine et présentant une charge tumorale élevée. L’achèvement primaire est estimé pour 2030. À l’heure actuelle, NETTER-3 reste en cours et aucun résultat mature n’est encore publié.

COMPETE (NCT03049189) est une étude multicentrique de phase III comparant l’efficacité et la sécurité de la radiothérapie interne vectorisée par [177Lu]Lu-édotréotide à l’évérolimus chez des patients atteints de TNE gastro-entéro-pancréatiques inopérables, progressives et positives aux récepteurs de la somatostatine. Les résultats préliminaires présentés lors des derniers congrès ENETS et ESMO ont montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression médiane avec la radiothérapie interne vectorisée par rapport à l’évérolimus (23,9 contre 14,1 mois ; HR 0,67 ; IC à 95 % 0,48–0,95 ; p stratifié = 0,022). Le [177Lu]Lu-édotréotide a également obtenu des taux de réponse objective plus élevés (taux de réponse objective central 21,9 % contre 4,2 % ; taux de réponse objective local 30,5 % contre 8,4 %).

COMPOSE (NCT04919226) est un essai de phase III qui a inclus des patients atteints de TNE gastro-entéro-pancréatiques bien différenciées G2/G3 (Ki-67 15–55 %), positives aux récepteurs de la somatostatine. L’étude est actuellement active mais ne recrute plus. Elle évalue l’efficacité, la sécurité et les résultats rapportés par les patients du [177Lu]Lu-édotréotide en première ou deuxième ligne par rapport à la meilleure norme de soins. Les résultats sont attendus.

Plusieurs rapports se concentrent également sur l'efficacité de la re-challenge PRRT chez les patients atteints de TNE avancées. Des essais cliniques randomisés de phase 2 recrutent actuellement activement pour vérifier l'efficacité et la sécurité de la re-challenge PRRT (NCT05773274 ; NCT04954820). Récemment, les résultats finaux d'une étude multicentrique de survie à 10 ans soutenue par la World Association of Radiopharmaceutical and Molecular Therapy (WARMTH) et l'International Atomic Energy Agency (IAEA) ont été rapportés. Ces résultats ont montré l'implication pronostique de la TEP/TDM au [18F]FDG pour la prédiction de la SSP et de la SG dans le cadre de la re-challenge. Cette approche d'imagerie pourrait jouer un rôle dans l'orientation des décisions de traitement chez les patients ayant bénéficié de la PRRT initiale.

Extension de la radiothérapie interne vectorisée à de nouveaux types de tumeurs

Le profil de sécurité robuste du [177Lu]Lu-DOTATATE a encouragé son utilisation compassionnelle ou expérimentale dans les néoplasies neuroendocrines rares et agressives.

Méningiome : Le méningiome inopérable ou récurrent peut être traité par radiochirurgie ou radiothérapie fractionnée. Cependant, une fois les possibilités chirurgicales et radiothérapeutiques épuisées, les autres traitements systémiques ont montré une efficacité limitée. Sur la base de la densité élevée de SSTR2 dans plus d’environ 90 % des méningiomes, le premier essai clinique randomisé (NCT06326190) comparant le [177Lu]Lu-DOTATATE à la norme de soins a récemment commencé le recrutement. Les résultats sont attendus avec impatience.

Carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) : Le succès limité des inhibiteurs de kinases et la surexpression fréquente des récepteurs de la somatostatine ont stimulé les approches de radiothérapie interne vectorisée utilisant des analogues de la somatostatine ou de la gastrine. Les cas d’utilisation compassionnelle démontrent une amélioration symptomatique et une stabilisation de la maladie.

Phéochromocytome et paragangliome (PPGL) : La radiothérapie interne vectorisée ciblant les récepteurs de la somatostatine a démontré des réponses biochimiques et une réduction de la douleur dans de multiples cohortes de patients. En conséquence, son utilisation est soutenue par les principales directives oncologiques pour les PPGL non résécables et progressifs.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC) : Une étude de phase Ib/II évaluant la sécurité et l’efficacité du [177Lu]Lu-DOTATATE dans le CPPC de stade étendu nouvellement diagnostiqué est actuellement en cours (NCT05142696). L’étude associe la radiothérapie interne vectorisée au carboplatine, à l’étoposide et à l’atézolizumab en induction, et à l’atézolizumab en entretien. Les études d’autoradiographie montrent une expression de CCK2R supérieure à 50 % et de SSTR2 inférieure à 30 % dans le CPPC. Les expériences translationnelles avec le [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 et le [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 thérapeutique suggèrent la faisabilité d’un ciblage médié par les récepteurs dans le CPPC de stade étendu.

Ces efforts marquent une évolution progressive de la radiothérapie interne vectorisée, passant d’une thérapie spécifique à la tumeur à une thérapie guidée par les récepteurs, applicable à divers phénotypes neuroendocriniens.

Radiothérapie interne vectorisée par antagonistes des récepteurs de la somatostatine : une nouvelle approche

La radiothérapie interne vectorisée conventionnelle utilise des agonistes des récepteurs de la somatostatine (DOTATATE, DOTATOC) qui s’internalisent après une liaison de haute affinité au récepteur. Certaines données suggèrent que les antagonistes des récepteurs de la somatostatine se lient à davantage de sites récepteurs par cellule et obtiennent ainsi une captation tumorale plus élevée malgré l’absence d’internalisation. L’occupation plus large des récepteurs, la dissociation plus lente et le temps de résidence accru pourraient se traduire par de meilleurs rapports tumeur/organe.

Deux antagonistes principaux sont actuellement en cours d’investigation clinique :

• JR-11 (OPS201 ; [177Lu]Lu-satoreotide-tetraxetan) : Les études de phase I/II ont démontré une fixation tumorale jusqu'à 1,8 fois supérieure à celle du DOTATATE et une augmentation de la dose à la tumeur de 1,5 à 2,5 fois, tout en maintenant une exposition rénale comparable.
• LM3 ([177Lu]Lu-DOTA-LM3) : Les premières données chez l'humain indiquent une biodistribution favorable et une efficacité potentiellement supérieure à masse peptidique réduite.

La dosimétrie spécifique au patient montre une augmentation des doses absorbées par la tumeur (jusqu'à 200 Gy) sans augmentation proportionnelle de la dose aux reins ou à la moelle osseuse. La dosimétrie rénale reste inférieure à 0,6 Gy/GBq. Une toxicité hématologique transitoire de grade 1–2 et de légères nausées sont les événements indésirables prédominants.

Des essais comparatifs de phase II/III (par exemple, NCT04919226, NCT05477576) sont en cours pour évaluer la survie sans progression et les critères de sécurité. La PRRT antagoniste est sur le point de redéfinir la PRRT standard pour les maladies à forte charge tumorale ou réfractaires.

Thérapie alpha ciblée (TAT)

Les émetteurs alpha tels que 225Ac, 213Bi et 212Pb délivrent un rayonnement à transfert d’énergie linéique (LET) extrêmement élevé (80–100 keV µm⁻¹) sur des distances micrométriques. Cela provoque des cassures double brin de l’ADN irréparables tout en minimisant les dommages collatéraux. Ces caractéristiques rendent les émetteurs alpha idéaux pour traiter une maladie micro-métastatique ou résistante aux bêta.

Les études compassionnelles et prospectives fournissent des preuves précoces d'efficacité :

• [225Ac]Ac-DOTATATE : Dans une expérience initiale prospective, Ballal et al. ont traité 32 patients atteints de TNE gastro-entéro-pancréatiques avancées ayant progressé après un traitement par [177Lu]Lu-DOTATATE. Le taux de réponse objective était de 62,5 %. Les résultats à long terme du même groupe sur 91 patients atteints de TNE gastro-entéro-pancréatiques traités par [225Ac]Ac-DOTATATE et capécitabine ont montré une probabilité de survie sans progression à 24 mois de 67,5 % et une probabilité de survie globale de 70,8 %. La survie sans progression médiane et la survie globale médiane n'ont pas été atteintes. Les toxicités rapportées étaient principalement une suppression hématologique transitoire.
• [212Pb]Pb-DOTAMTATE et [212Pb]Pb-VMT-α-NET : Des essais de phase I/II en cours (NCT05153772, RayzeBio ; NCT03466216, Radiomedix ; NCT05636618, Perspective Therapeutics) explorent la sécurité, la dosimétrie et l'efficacité. Les premières cohortes montrent des réponses partielles à de faibles activités.
• Composés à base de [213Bi]Bi : Bien que limitées par une courte demi-vie, les études pilotes confirment la faisabilité et l'activité antitumorale.

Les données précliniques indiquent une synergie entre l'alpha-PRRT et les inhibiteurs de la réparation de l'ADN (par exemple, les PARPi) ou le blocage des points de contrôle immunitaires (anti-PD-1). Les applications cliniques de preuve de concept suggèrent une efficacité accrue sans toxicité supplémentaire. Ces résultats justifient des essais intégrés d'alpha-PRRT combinant modulation biologique et immunitaire.

Les principales limites comprennent l'approvisionnement en radionucléides, le recul de l'isotope fille, la capacité de les incorporer chimiquement et de manière stable dans un vecteur approprié, et la standardisation de la dosimétrie. Néanmoins, l'alpha-thérapie représente la prochaine étape transformatrice vers des stratégies radioligandes curatives.

Stratégies combinées : renforcer la puissance de la PRRT

Les thérapies combinées avec la PRRT fusionnent les mécanismes radiobiologiques et systémiques pour améliorer les indices thérapeutiques. La radiosensibilisation et l'efficacité thérapeutique accrue résultent de plusieurs mécanismes :

• Dommages à l'ADN accrus et réparation altérée (par exemple, PARPi, témozolomide)
• Amélioration de la perfusion et de l'oxygénation (anti-VEGF)
• Régulation positive des récepteurs de la somatostatine par certains cytotoxiques
• Activation immunitaire par exposition aux néoantigènes

Thérapie par chimioradionucléides : L'étude AGITG CONTROL NET a randomisé des patients atteints de TNE pancréatiques ou de l'intestin moyen pour recevoir du [177Lu]Lu-DOTATATE avec ou sans CAPTEM (capécitabine plus témozolomide). Aucune significativité n'a été trouvée pour les TNE de l'intestin moyen. Cependant, dans les TNE pancréatiques (TNE-p), la survie sans progression médiane dans le groupe combiné n'a pas été atteinte contre 14 mois pour le CAPTEM seul. Le taux de réponse objective était de 44 % contre 28 %, respectivement. Le profil de sécurité était acceptable avec une hématotoxicité gérable.

Un essai complémentaire d'Innsbruck a utilisé la TEP/TDM au [18F]FDG pour guider la sélection de la PRRT plus CAPTEM. Cet essai a confirmé de meilleurs résultats dans les lésions métaboliquement actives, suggérant que la TEP/TDM au [18F]FDG pourrait servir de biomarqueur pour la radiosensibilisation.

Comme indiqué ci-dessus, le [225Ac]Ac-DOTATATE et la capécitabine chez 91 patients ont montré des résultats prometteurs à la fois chez les patients prétraités par [177Lu]Lu-PRRT et chez les patients naïfs de [177Lu]Lu-PRRT.

PRRT plus blocage des points de contrôle immunitaires : La justification repose sur le fait que les dommages à l’ADN induits par la PRRT favorisent la libération d’antigènes et la régulation positive de PD-L1. Cela peut sensibiliser les tumeurs à l’immunothérapie. Les modèles précliniques suggèrent que l’infiltration des lymphocytes T est renforcée et qu’une amélioration de la survie peut être obtenue lorsque la PRRT précède l’anti-PD-1 de plusieurs jours.

Les premières preuves cliniques comprennent :

• [177Lu]Lu-DOTATATE plus nivolumab : Un essai de phase I (NCT04525638) a démontré une toxicité acceptable et 30 % de réponses partielles dans les TNE pulmonaires.
• [177Lu]Lu-DOTATATE plus pembrolizumab : Une étude pilote NANETS 2024 a montré un taux de réponse objective de 34,6 % et une SSP médiane de 11,2 mois, avec des toxicités de grade 3-4 inférieures à 10 % dans les TNE avancées G2 et G3.
• [177Lu]Lu-DOTATATE plus avelumab : Un essai de phase I/II (NCT04261855) dans le cancer à cellules de Merkel est actif et en cours de recrutement.

PRRT plus inhibition de PARP : La justification est que l’inhibition de la réparation de l’ADN amplifie les cassures double brin de l’ADN induites par la PRRT. L’essai de phase I LuPARP a combiné le [177Lu]Lu-DOTATATE avec l’olaparib. Plusieurs essais étudient cette combinaison :

• PRRT plus talazoparib (NCT05053854) : Phase I dans les TNE G2 (Ki-67 3-20 %) d’origine pancréatique ou intestinale, avec 24 patients.
• PRRT plus olaparib (NCT06607692) : Phase II chez les enfants et les adolescents atteints de tumeurs solides récurrentes ou en rechute exprimant les SSTR, avec 25 patients.
• PRRT plus olaparib (NCT05870423) : Phase I dans les TNE localement avancées ou métastatiques, bien différenciées (G1, G2 ou G3) ayant progressé après une PRRT initiale ou de rattrapage. Cette étude s’adresse également aux patients sans autre option systémique adaptée, avec 24 patients.
• PRRT plus olaparib (NCT04086485) : Phase I/II dans les TNE-GEP avancées/métastatiques, progressives, bien différenciées et inopérables, avec 56 patients.

Autres combinaisons : D’autres essais explorent :

• PRRT néoadjuvante plus chirurgie (NCT04609592) : Phase I dans les TNE-GEP métastatiques G1-G2 (Ki-67 ≤ 20 %) avec uniquement des ganglions lymphatiques ou des métastases hépatiques, candidats à une chirurgie de cytoréduction, avec 10 patients.
• PRRT plus SBRT (NCT07150546) : Phase I dans les TNE gastro-intestinales bien différenciées, G1-G2, non résécables, progressives après une ou deux lignes antérieures de traitement systémique, avec 15 patients.
• PRRT plus fulvestrant (NCT06663072) : Phase II dans les TNEp avancées/métastatiques, progressives, bien différenciées, G1-G2 (Ki-67 ≤ 20 %), avec 25 patients.
• PRRT plus sunitinib (NCT05687123) : Phase I dans les TNEp métastatiques, non résécables, bien ou modérément différenciées, de tout grade, avec 24 patients.

Ce que cela signifie pour les patients

La PRRT est passée d’un traitement palliatif de dernier recours à un traitement potentiel de première ligne pour certains patients atteints de TNE. L’essai NETTER-2 a montré que l’utilisation précoce de la PRRT dans les TNE-GEP de grade 2 et 3 améliorait la survie sans progression de 14 mois. Cela signifie que les patients peuvent bénéficier d’une intervention plus précoce plutôt que d’attendre la progression de la maladie sous d’autres traitements.

Le profil de sécurité de la PRRT reste favorable. Dans NETTER-1, moins de 10 % des patients ont présenté des effets secondaires hématologiques graves, et moins de 6 % ont présenté des problèmes rénaux. Aucun cas de MDS ou de AML lié au traitement n’a été enregistré lors du suivi à long terme. Ce bilan de sécurité soutient l’extension de la PRRT à de nouveaux groupes de patients.

Pour les patients atteints de types rares de TNE tels que le méningiome, le CMT, les PPGL et le CPPC, la PRRT est étudiée comme une nouvelle option. Ces patients disposent souvent de traitements efficaces limités après l’échec des thérapies standard. La nature de la PRRT, guidée par les récepteurs, signifie qu’elle peut fonctionner dans différents types de tumeurs tant qu’elles expriment des récepteurs de la somatostatine.

Les stratégies d’association offrent le potentiel d’obtenir des résultats encore meilleurs. L’ajout d’une chimiothérapie, d’une immunothérapie ou d’inhibiteurs de la réparation de l’ADN à la radiothérapie interne vectorisée peut améliorer la réponse tumorale sans ajouter de toxicité inacceptable. Des essais cliniques testent activement ces associations dans diverses populations de patients.

Limites et défis

Plusieurs défis subsistent dans le domaine de la radiothérapie interne vectorisée. Pour la thérapie alpha ciblée, les principales limites comprennent l’approvisionnement en radionucléides, le recul des isotopes fils, la capacité de les incorporer chimiquement et de manière stable dans un vecteur approprié, et la standardisation de la dosimétrie.

Pour les stratégies d’association, le moment optimal, la séquence et les critères de sélection des patients sont encore en cours de détermination. Toutes les associations n’ont pas montré de bénéfice dans tous les groupes de patients. Par exemple, l’étude AGITG CONTROL NET n’a trouvé aucun bénéfice significatif à l’ajout de CAPTEM dans les TNE de l’intestin moyen, bien que les TNE pancréatiques aient montré une amélioration.

Les données à long terme sur les approches plus récentes telles que la thérapie alpha et la radiothérapie interne vectorisée par antagonistes sont encore limitées. La plupart des études ont des périodes de suivi relativement courtes. La durabilité des réponses et les profils de sécurité à long terme nécessitent des investigations supplémentaires.

L’accès à la radiothérapie interne vectorisée peut être limité par la disponibilité des installations de médecine nucléaire et du personnel formé. La complexité de la dosimétrie et de la planification du traitement nécessite une expertise spécialisée.

Recommandations et perspectives d’avenir

Sur la base des données présentées dans cette revue, plusieurs recommandations émergent pour les patients et les cliniciens :

1. Envisager la radiothérapie interne vectorisée plus tôt dans le parcours de traitement. Les résultats de NETTER-2 soutiennent l’utilisation de la radiothérapie interne vectorisée comme traitement de première intention dans les TNE gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 et 3, et pas seulement après l’échec d’autres traitements.
2. Évaluer l’expression des récepteurs de la somatostatine avant le traitement. L’imagerie TEP/TDM des récepteurs de la somatostatine est essentielle pour identifier les patients susceptibles de bénéficier de la radiothérapie interne vectorisée.
3. Discuter des options d’essais cliniques. De nombreux essais recrutent activement pour de nouvelles indications, des stratégies d’association et des contextes de re-traitement.
4. Surveiller les effets secondaires. Bien que la radiothérapie interne vectorisée soit généralement bien tolérée, les patients doivent être surveillés pour la toxicité hématologique et rénale.
5. Envisager un re-traitement par radiothérapie interne vectorisée. Pour les patients ayant bénéficié d’une radiothérapie interne vectorisée initiale, un nouveau traitement peut être une option, guidé par les résultats de la TEP/TDM au [18F]FDG.

L’avenir de la radiothérapie interne vectorisée réside dans la personnalisation. De nouveaux ligands ciblant différents récepteurs, des isotopes émetteurs alpha et des stratégies d’association rationnelles continueront d’élargir l’arsenal thérapeutique pour les patients atteints de TNE. L’intégration de la radiothérapie interne vectorisée dans la médecine de précision du cancer représente un changement de paradigme dans notre approche de ces tumeurs complexes.

Les essais en cours tels que NETTER-3, COMPOSE et de nombreuses études d’association fourniront des preuves supplémentaires pour guider la prise de décision clinique. À mesure que le domaine progresse, la radiothérapie interne vectorisée est en passe de devenir une pierre angulaire encore plus importante du traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines.

Questions fréquemment posées

Suis-je éligible à la radiothérapie interne vectorisée (RIV) ?

La radiothérapie interne vectorisée est destinée aux tumeurs neuroendocrines avancées qui portent des récepteurs de la somatostatine. Le patient le plus approprié pour le [177Lu]Lu-DOTATATE présente une expression élevée des récepteurs de la somatostatine à la TEP/TDM des récepteurs de la somatostatine, un indice de performance de Karnofsky relativement bon et une maladie en progression sous analogues de la somatostatine à action prolongée. Dans l’essai NETTER-2, la radiothérapie interne vectorisée a également été utilisée en première intention dans les TNE gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 et 3, de sorte que l’éligibilité s’élargit.

Que fait réellement la radiothérapie interne vectorisée dans mon corps ?

La PRRT relie un isotope radioactif par l’intermédiaire d’un chélateur appelé DOTA à un peptide ayant une forte affinité pour le SSTR2. Après administration intraveineuse, le composé se lie aux cellules tumorales exprimant le SSTR2, qui l’internalisent ensuite. À l’intérieur de la cellule, l’isotope radioactif dépose localement l’énergie des particules bêta, provoquant des lésions de l’ADN et déclenchant l’apoptose, ou mort cellulaire programmée, dans la cellule tumorale tout en épargnant les tissus normaux.

Combien de temps supplémentaire la radiothérapie interne vectorisée pourrait-elle empêcher ma tumeur de grossir ?

Dans l’essai NETTER-1 portant sur 229 patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen bien différenciées et progressives, la survie sans progression médiane est passée de 8,4 mois avec l’octréotide LAR à haute dose à 28,4 mois avec le [177Lu]Lu-DOTATATE. Les taux de réponse objective se sont améliorés, passant de 3 % à 18 %. La survie globale médiane s’est améliorée de 11,7 mois, une tendance cliniquement pertinente. Il s’agit de moyennes de groupe, et non de prédictions individuelles.

Quels effets secondaires et risques à long terme dois-je attendre de la radiothérapie interne vectorisée ?

Dans l’essai NETTER-1, des événements hématologiques de grade 3 ou plus sont survenus chez moins de 10 % des patients et une néphrotoxicité chez moins de 6 %. Aucun cas de syndrome myélodysplasique lié au traitement ni de leucémie aiguë myéloïde n’a été enregistré au cours du suivi à long terme. Dans l’essai NETTER-2, des événements hématologiques de grade 3 ou plus sont survenus chez moins de 14 % des patients. Une surveillance de la toxicité hématologique et rénale reste recommandée.

La radiothérapie interne vectorisée peut-elle être utilisée avant d’autres traitements, et pas seulement en dernier recours ?

Oui. L’essai NETTER-2 a soutenu l’utilisation de la radiothérapie interne vectorisée comme traitement de première intention dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 et 3, montrant une amélioration de 14 mois de la survie sans progression par rapport à l’octréotide LAR à action prolongée seul. Cela soutient le déplacement de la radiothérapie interne vectorisée vers des lignes de traitement plus précoces et sa redéfinition comme une modalité potentiellement modificatrice de la maladie plutôt que comme des soins purement palliatifs. L’essai NETTER-3 teste cela plus avant.

Qu’est-ce que la thérapie alpha ciblée et à qui pourrait-elle aider ?

La thérapie alpha ciblée utilise des radionucléides émetteurs alpha tels que le 225Ac, le 212Pb et le 213Bi, qui délivrent un rayonnement à transfert d’énergie linéique élevé sur de courtes distances, provoquant des cassures double brin de l’ADN irréparables. Dans une expérience initiale prospective, 32 patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques avancées ayant progressé après le [177Lu]Lu-DOTATATE ont présenté un taux de réponse objective de 62,5 %. Les données à long terme restent limitées, et l’approvisionnement en radionucléides constitue un défi.

Que se passe-t-il après la radiothérapie interne vectorisée, et peut-elle être administrée à nouveau ?

Plusieurs rapports portent sur la PRRT de re-challenge dans les contextes de NET avancés, et des essais randomisés de phase 2 recrutent activement pour vérifier son efficacité et sa sécurité. Une étude de survie à 10 ans approuvée par WARMTH et l’IAEA a montré que la TEP/TDM au [18F]FDG peut aider à prédire la survie sans progression et la survie globale dans le contexte du re-challenge, et peut guider les décisions thérapeutiques chez les patients ayant bénéficié d’une PRRT initiale.

Quand un patient atteint d’une tumeur neuroendocrine nouvellement diagnostiquée devrait-il demander un deuxième avis ?

Un deuxième avis mérite d’être envisagé lorsque la radiothérapie interne vectorisée est discutée, car les preuves concernant le moment de son utilisation évoluent. L’essai NETTER-2 soutient la radiothérapie interne vectorisée de première intention associée aux analogues de la somatostatine à action prolongée dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 et 3, améliorant la survie sans progression de 14 mois, plutôt que d’attendre la progression sous d’autres traitements. La TEP/TDM aux récepteurs de la somatostatine est essentielle pour confirmer l’expression des récepteurs avant le traitement. De nombreux essais recrutent pour de nouvelles indications, combinaisons et contextes de reprise. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d’experts indépendants.

Informations sur les sources

Original article title: Peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours: advances, combination strategies, and future directions.

Authors: Irene J. Virgolini, Gianpaolo Di Santo, Giulia Santo

Affiliation: Department of Nuclear Medicine, Medical University of Innsbruck, Anichstraße 35, Innsbruck 6020, Austria

Journal: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2026) 53:4335–4347

DOI: https://doi.org/10.1007/s00259-025-07750-w

Publication details: Received: 21 November 2025 / Accepted: 24 December 2025 / Published online: 14 February 2026

Article type: Review Article

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par des pairs.