Como a Sinalização de Estrogênio Ajuda o Câncer a se Esconder do Sistema Imunológico: O Que os Pacientes Precisam Saber

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que a Imunoterapia Às Vezes Falha
• A Conexão com o Estrogênio: Como o ERα Molda o Ambiente Tumoral
• Métodos do Estudo: Como os Pesquisadores Investigaram o ERα e o Melanoma
• Principais Achados: O Estrogênio Alimenta a Supressão Imunológica
• Fulvestranto: Bloqueando o Estrogênio para Impulsionar a Imunoterapia
• Estrona vs. Estradiol: Dois Estrogênios, Efeitos Diferentes
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para Pacientes com Câncer de Mama
• Limitações do Estudo: O Que Esta Pesquisa Não Pode Provar
• Recomendações: O Que os Pacientes Devem Saber e Perguntar
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A sinalização do receptor de estrogênio em macrófagos suprime os linfócitos T CD8+, ajudando os tumores a escapar do ataque imunológico.
• Em modelos de melanoma em camundongos, o fulvestranto isolado retardou o crescimento do tumor; combinado com anti-PD-1, funcionou até mesmo em tumores resistentes.
• A terapia antiestrogênica pode ajudar pacientes cujos tumores não possuem receptores de estrogênio, porque o efeito ocorre nas células imunológicas.
• O fulvestranto combinado com imunoterapia ainda não foi testado em humanos; são necessários ensaios clínicos para confirmar esses achados.
• A obesidade eleva os níveis de estrona, o que pode promover inflamação e risco de câncer; manter um peso saudável é recomendável.

Contexto: Por que a imunoterapia às vezes falha

As terapias de bloqueio de checkpoint imunológico (ICB) são hoje um tratamento padrão para muitos tumores sólidos. Esses medicamentos atuam "liberando os freios" do sistema imunológico, permitindo que os linfócitos T do próprio corpo reconheçam e ataquem as células cancerosas. Medicamentos como pembrolizumabe (Keytruda), nivolumabe (Opdivo) e outros transformaram o tratamento de cânceres como melanoma, câncer de pulmão, câncer renal e câncer de bexiga.

No entanto, a realidade é mais complicada. Enquanto alguns pacientes apresentam respostas excepcionais e duradouras, muitos outros não se beneficiam em nada. Dois grandes problemas limitam a eficácia dos ICBs: resistência intrínseca (o tumor não responde desde o início) e resistência adquirida (o tumor responde inicialmente, mas depois deixa de responder). Além disso, os ICBs podem desencadear efeitos colaterais potencialmente fatais relacionados à superativação do sistema imunológico, como inflamação grave dos pulmões, do cólon ou de outros órgãos.

É por isso que os pesquisadores buscam urgentemente estratégias alternativas que possam aumentar as respostas aos ICBs sem adicionar mais toxicidade. Uma via promissora, explorada no estudo destacado por este comentário, envolve o estrogênio — um hormônio que a maioria das pessoas associa à reprodução, mas que também desempenha um papel poderoso no sistema imunológico.

A conexão com o estrogênio: como o ERα molda o ambiente tumoral

Uma das limitações do tratamento convencional do câncer é que ele não considera plenamente as interações entre as células tumorais e o ambiente ao seu redor, conhecido como microambiente tumoral (TME). A maioria das terapias direcionadas contra o câncer se concentra nas próprias células cancerosas, ignorando as células de suporte essenciais do "hospedeiro" — incluindo células imunológicas, vasos sanguíneos e células de gordura — que circundam o tumor. As células saudáveis do hospedeiro são inerentemente mais estáveis geneticamente do que as células cancerosas, o que significa que poderiam fornecer um alvo menos variável para terapias emergentes.

O receptor de estrogênio α (ERα) é uma proteína encontrada em muitos tipos celulares diferentes em todo o corpo. Sua atividade está envolvida em múltiplos aspectos da fisiologia humana normal, incluindo o crescimento e desenvolvimento dos tecidos reprodutivos femininos, a integridade óssea, as funções cardiovasculares e do sistema nervoso central, o desenvolvimento mamário normal e a resposta imunológica.

Estudos há muito sugerem que as diferenças entre os sexos nas respostas imunológicas ao câncer podem estar ligadas aos hormônios esteroides circulantes. Uma metanálise de 2018 que avaliou ensaios randomizados de agentes ICB em vários tipos de câncer — incluindo melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células renais (rim), câncer urotelial (bexiga), câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico e mesotelioma — constatou que as taxas de sobrevida global dos homens foram substancialmente maiores do que as das mulheres. No entanto, essa análise excluiu os ensaios clínicos de medicamentos anti–PD-L1, e uma metanálise mais recente constatou que o sexo do paciente não estava associado à eficácia do ICB. O debate sobre as verdadeiras diferenças entre os sexos na resposta à imunoterapia permanece sem solução.

Ainda assim, evidências de pacientes que não receberam terapia com ICB sugerem que níveis elevados de estrogênio e a sinalização do ERα aumentam o risco de desenvolver melanoma em mulheres. Por outro lado, mulheres com câncer de mama que receberam terapia antiestrogênica adjuvante tiveram um risco menor de desenvolver um segundo melanoma primário em comparação com a população em geral. O estudo apresentado neste comentário (de Chakraborty e colaboradores) é especialmente relevante porque os homens também têm estrogênios circulantes, o que significa que os achados podem se aplicar a cânceres em ambos os sexos.

Métodos do estudo: como os pesquisadores investigaram o ERα e o melanoma

Os pesquisadores começaram analisando conjuntos de dados transcriptômicos — informações genéticas que mostram quais genes estão ativos — de pacientes com melanoma. O objetivo deles era testar se havia correlações entre "assinaturas" específicas de células imunológicas no tumor e a resposta dos pacientes à terapia com ICB.

Eles se concentraram em dois tipos de células mieloides supressoras comumente encontradas no microambiente tumoral: células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs) e macrófagos associados ao tumor (TAMs). Os macrófagos são células imunológicas que normalmente ajudam a eliminar infecções, mas, nos tumores, podem ser "reprogramados" para apoiar o crescimento do câncer.

Os principais achados dessa análise foram:

• As assinaturas de MDSC não foram preditivas da resposta do paciente à terapia com ICB.
• Uma assinatura de TAMs polarizados (macrófagos que mudaram para um estado de ativação específico) estava associada à resposta.
• Especificamente, o enriquecimento da assinatura gênica de macrófagos M1 — mas não da assinatura M2 — foi associado a melhores respostas à terapia com ICB.
• A assinatura gênica da razão M1/M2 foi associada a uma melhor sobrevida global em pacientes com melanoma recebendo terapia com ICB.

Os macrófagos M1 são geralmente considerados "pró-inflamatórios" e ajudam a combater tumores, enquanto os macrófagos M2 são "anti-inflamatórios" e promovem o crescimento tumoral. Uma razão M1/M2 mais alta indica um ambiente tumoral mais favorável ao ataque imunológico.

Com base nessas observações, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a sinalização do ERα estava modulando o microambiente tumoral, levando à resistência ao ICB. Eles testaram essa teoria usando o melanoma como modelo, porque as células de melanoma expressam níveis desprezíveis de ERα — um detalhe importante. Isso permitiu que os pesquisadores isolassem os efeitos da sinalização do estrogênio nas células imunológicas circundantes, e não diretamente nas células cancerosas, estabelecendo o que os cientistas chamam de mecanismo extrínseco à célula cancerosa.

Principais Achados: O Estrogênio Alimenta a Supressão Imunológica

Os estudos pré-clínicos produziram vários resultados críticos. Primeiro, os pesquisadores usaram três modelos murinos singênicos separados de melanoma—modelos em camundongos nos quais o sistema imunológico está totalmente intacto, permitindo o estudo das respostas imunes. Nesses modelos, eles trataram camundongos portadores de tumor que haviam sido submetidos à ovariectomia (remoção dos ovários, eliminando o estrogênio natural) com 17β-estradiol (E2), a forma mais potente de estrogênio. O tratamento com E2 levou a um aumento do crescimento tumoral em todos os modelos.

Eles também usaram um modelo autóctone (de desenvolvimento espontâneo) de melanoma em camundongos, impulsionado pela mutação ativada B-Raf^V600E e pela deleção homozigótica do gene Pten. Novamente, o tratamento com E2 levou ao aumento do crescimento tumoral.

Para entender como o estrogênio estava promovendo o crescimento tumoral, os pesquisadores realizaram RNA-Seq (uma técnica que mede a expressão gênica) em células imunes infiltrantes do tumor. Eles descobriram que o tratamento com E2 causou mudanças significativas nos padrões de expressão gênica em macrófagos associados ao tumor. Quando eliminaram o ERα especificamente das células mieloides em camundongos, os efeitos imunossupressores foram revertidos.

Isso levou os pesquisadores a uma conclusão clara: a sinalização do ERα aumenta as atividades imunossupressoras das células mieloides infiltrantes do tumor. Em termos simples, quando o estrogênio se liga ao seu receptor nos macrófagos dentro do tumor, ele "ensina" esses macrófagos a suprimir a atividade tanto dos linfócitos T CD4+ quanto dos CD8+—exatamente as células de que o sistema imunológico precisa para matar o câncer. Este é um efeito direto do estrogênio sobre os macrófagos que suprime a proliferação e a atividade dos linfócitos T.

Fulvestranto: Bloqueando o Estrogênio para Potencializar a Imunoterapia

Tendo estabelecido que a sinalização do ERα suprime a resposta imune, os pesquisadores fizeram a próxima pergunta lógica: o bloqueio do ERα com um medicamento poderia melhorar a eficácia da imunoterapia?

Eles recorreram ao fulvestranto (nome comercial Faslodex), um regulador negativo seletivo do receptor de estrogênio (SERD) que já é aprovado para o tratamento do câncer de mama. Diferentemente dos medicamentos que simplesmente bloqueiam a ligação do estrogênio (como o tamoxifeno), os SERDs causam a degradação do receptor de estrogênio, essencialmente removendo-o da célula.

Os resultados foram impressionantes. Nos três modelos singênicos de melanoma, observou-se inibição substancial do crescimento tumoral quando o fulvestranto foi administrado isoladamente, em uma dose comparável à usada em pacientes com câncer de mama. Isso significa que o fulvestranto isoladamente—sem qualquer imunoterapia—foi capaz de retardar o crescimento do melanoma ao bloquear a sinalização do ERα e aliviar a supressão imunológica.

Ainda mais promissora foi a abordagem combinada. Os pesquisadores testaram fulvestranto combinado com imunoterapia anti–PD-1 (um inibidor de checkpoint direcionado à proteína de morte celular programada 1) em modelos de melanoma tanto sensíveis ao PD-1 quanto resistentes ao PD-1. Em ambos os modelos, a combinação superou qualquer um dos agentes isoladamente.

Este é um achado crítico. O fato de o fulvestranto poder restaurar a sensibilidade em um modelo resistente a PD-1 sugere que a adição de terapia antiestrogênica pode ajudar os cerca de 60-70% dos pacientes que não respondem à terapia com ICB desde o início, bem como aqueles cujos tumores se tornam resistentes ao longo do tempo.

Em conjunto, os estudos in vivo (em animais vivos) indicam que o direcionamento farmacológico do ERα pode melhorar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico — um resultado com implicações diretas para ensaios clínicos em humanos.

Estrona vs. Estradiol: Dois Estrogênios, Efeitos Diferentes

Os autores do comentário também levantam uma nuance científica importante: nem todos os estrogênios são iguais. Uma questão crítica na avaliação desta pesquisa envolve a escolha de qual estrogênio está sendo estudado. Dados recentes mostraram que a estrona (E1)—o estrogênio que predomina após a menopausa—não é simplesmente uma versão ligeiramente mais fraca do estradiol (E2). Em vez disso, o E1 evoca um transcriptoma regulado pelo ERα criticamente diferente (padrão de ativação gênica), com ênfase em vias pró-inflamatórias mediadas por uma molécula sinalizadora chamada NF-κB.

Aqui está a biologia relevante em termos mais simples:

• Antes da menopausa, os ovários produzem grandes quantidades de estradiol (E2), o estrogênio biologicamente mais potente.
• Após a menopausa, a produção ovariana de E2 diminui drasticamente, e a estrona (E1) torna-se o estrogênio dominante. O E1 é sintetizado a partir da androstenediona adrenal pela enzima aromatase, principalmente no tecido adiposo.
• Na obesidade, a síntese de androstenediona permanece inalterada, mas sua conversão (aromatização) em E1 no tecido adiposo aumenta.
• Consequentemente, mulheres com obesidade têm níveis de E1 duas a quatro vezes maiores do que mulheres com peso normal.
• Tanto a obesidade quanto os níveis elevados de E1 se correlacionam com um maior risco de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio após a menopausa.

Os adipócitos (células de gordura) desempenham um papel ativo nesse processo. Eles medeiam a inflamação e a imunossupressão ativando o NF-κB e induzindo citocinas (proteínas de sinalização celular). O tecido adiposo libera citocinas que recrutam macrófagos e linfócitos T, induzindo inflamação crônica. Uma população expandida de pré-adipócitos produz citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-8 e CCL2, que impulsionam a proliferação de pré-adipócitos e estimulam IL-1β e TNF-α, perpetuando um ciclo de inflamação que sustenta o crescimento tumoral.

Experimentos recentes em modelos de câncer de mama indicam que as atividades promotoras de tumor do E2 são muito menores do que as do E1. Isso pode explicar o mecanismo pelo qual a inativação do receptor por SERDs (como o fulvestranto) diminui o ambiente pró-inflamatório e imunossupressor dentro dos tumores.

Compreender essa distinção abre a possibilidade de bloquear totalmente a produção de estrogênio em vez de apenas bloquear seu receptor. Isso poderia ser realizado usando um inibidor da aromatase (IA)—medicamentos como letrozol, anastrozol ou exemestano que bloqueiam a enzima responsável pela conversão de androgênios em estrogênios—em mulheres na pós-menopausa. Em mulheres na pré-menopausa, a terapia de supressão ovariana (usando medicamentos ou cirurgia para interromper a produção ovariana de estrogênio) poderia ser combinada com um inibidor da aromatase para um bloqueio mais completo de E1 e E2.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para Pacientes com Câncer de Mama

A terapia de bloqueio de checkpoint imunológico (ICB) provou ser eficaz para muitos tumores sólidos, mas sua eficácia no tratamento do câncer de mama tem sido modesta. Isso é particularmente relevante dada a nova compreensão de que o receptor de estrogênio α (ERα) tem efeitos extrínsecos às células cancerígenas—significando que o estrogênio pode promover o crescimento tumoral não estimulando diretamente as células cancerígenas, mas suprimindo a capacidade do sistema imunológico de combater essas células.

Considere estes fatos importantes sobre o tratamento do câncer de mama:

• As terapias antiestrogênicas (como tamoxifeno e inibidores da aromatase) são eficazes para cânceres de mama ER-positivos, mas não funcionam em pacientes com cânceres de mama ER-negativos, incluindo o câncer de mama triplo negativo (TNBC).
• Quase um terço das pacientes com doença ER-positiva não obtém nenhum benefício da terapia antiestrogênica.
• Todas as pacientes com câncer de mama metastático (MBC) ER-positivo acabam se tornando refratárias (resistentes) a todos os antiestrogênios conhecidos.

Devido a essas limitações, vários estudos clínicos exploraram a terapia ICB com agente único em pacientes com câncer de mama metastático. Os resultados foram preocupantes, mas informativos:

• No estudo KEYNOTE-086, a taxa de resposta ao pembrolizumabe como agente único no câncer de mama triplo negativo metastático (mTNBC) previamente tratado foi de apenas 5,3%. No entanto, um subconjunto de pacientes com tumores PD-L1–positivos que não haviam recebido tratamento anterior teve uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 21,4%.
• No estudo KEYNOTE-028, o pembrolizumabe como agente único no câncer de mama avançado ER-positivo PD-L1–positivo produziu uma ORR de 12,0%.

Embora essas taxas de resposta gerais sejam modestas, pacientes selecionados alcançam respostas duráveis—significando que seus tumores encolhem e permanecem controlados por períodos prolongados. O desafio é identificar essas pacientes e encontrar maneiras de transformar não respondedoras em respondedoras.

Os autores do comentário observam que o câncer de mama ER-positivo é considerado relativamente imunologicamente "frio" em comparação com o TNBC. Isso significa que os tumores ER-positivos tendem a ter:

• Níveis mais baixos de linfócitos infiltrantes de tumor CD8+ (linfócitos T citotóxicos que entraram no tumor)
• Menos positividade para PD-L1 tanto nas células tumorais quanto nas células imunes
• Uma carga mutacional somática mais baixa (menos mutações genéticas, o que significa menos proteínas anormais para o sistema imunológico reconhecer como estranhas)

Até o momento, os ensaios clínicos que testam ICB para câncer de mama foram conduzidos principalmente em pacientes com mTNBC ou MBC ER-positivo que já se tornaram refratárias à terapia antiestrogênica. Isso significa que a combinação de ICBs com antiestrogênios ainda não foi testada—e, dadas as novas descobertas, poderia se mostrar altamente eficaz exatamente nessas populações de pacientes.

Talvez o mais intrigante seja a possibilidade de que medicamentos como o fulvestranto possam ter um papel em tumores onde as próprias células cancerígenas são ER-negativas, como TNBC ou melanoma. Como os efeitos imunossupressores do estrogênio são mediados por células imunes no microambiente tumoral—não pelas células cancerígenas—bloquear o ERα nas células imunes poderia beneficiar pacientes independentemente de seus tumores expressarem receptores de estrogênio.

Limitações do Estudo: O Que Esta Pesquisa Não Pode Provar

É importante entender que o estudo destacado neste comentário é uma investigação pré-clínica—os experimentos foram conduzidos em camundongos e com dados de pacientes analisados retrospectivamente. Embora os resultados sejam convincentes, eles não podem provar diretamente que os antiestrogênios melhorarão os resultados da imunoterapia em humanos.

As limitações específicas incluem:

• Modelos animais não replicam perfeitamente a doença humana. Modelos murinos de melanoma, embora valiosos, não capturam a complexidade total dos tumores humanos, do sistema imunológico humano ou dos efeitos de anos de exposição ao estrogênio.
• A análise transcriptômica foi correlacional. A associação entre as razões de macrófagos M1/M2 e a resposta ao ICB não prova uma relação de causa e efeito.
• As diferenças entre os sexos na resposta ao ICB permanecem controversas. Embora dados anteriores sugerissem que homens respondem melhor, meta-análises mais recentes não confirmaram isso, portanto, o papel do estrogênio nas respostas ao ICB em humanos não está totalmente estabelecido.
• O fulvestranto ainda não foi testado em combinação com ICB em pacientes humanos com câncer. Os resultados promissores em camundongos precisam de confirmação em ensaios clínicos.
• O comentário distingue entre E1 e E2, mas a maioria dos dados clínicos existentes sobre estrogênio e câncer concentrou-se no E2. Mais pesquisas são necessárias sobre o papel específico do E1 na imunossupressão.

Adicionalmente, este é um artigo de comentário, não um artigo de pesquisa original. Ele resume e interpreta os achados do estudo de Chakraborty e colegas, colocando-os em um contexto científico mais amplo. Os pontos de vista expressos são as interpretações especializadas dos autores, não resultados experimentais diretos.

Recomendações: O Que os Pacientes Devem Saber e Perguntar

Para pacientes atualmente em tratamento oncológico ou considerando-o, esta pesquisa oferece tanto esperança quanto contexto prático. Embora nenhuma mudança imediata na prática clínica seja justificada com base neste único estudo, os achados apontam para direções futuras importantes:

1. Para pacientes com câncer de mama: Se você tem doença metastática e esgotou as terapias antiestrogênicas padrão, pergunte ao seu oncologista se há ensaios clínicos envolvendo imunoterapia disponíveis. A combinação de antiestrogênios com ICB ainda não foi testada em ensaios, mas esta é uma área de interesse ativo.
2. Para pacientes com melanoma: Se você não respondeu aos inibidores de checkpoint imunológico ou desenvolveu resistência, discuta com sua equipe de oncologia se há ensaios clínicos explorando abordagens combinadas, incluindo agentes hormonais.
3. Para pacientes com câncer de mama triplo negativo: Mesmo que suas células tumorais possam não expressar receptores de estrogênio, a nova pesquisa sugere que a sinalização de estrogênio nas células imunológicas ainda pode afetar a capacidade do seu tumor de evadir o sistema imunológico. Isso significa que a terapia antiestrogênica pode, algum dia, ser benéfica mesmo para doença ER-negativa.
4. Entenda o contexto: Uma taxa de resposta de 5,3% ou 12,0% em ensaios de câncer de mama parece baixa, mas é importante lembrar que alguns pacientes experimentam respostas duráveis—significando benefício a longo prazo. Os pesquisadores estão trabalhando para identificar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar e como expandir esse grupo.
5. Considerações sobre estilo de vida: A ligação entre obesidade, níveis elevados de estrona e aumento do risco de câncer (particularmente câncer de mama ER-positivo após a menopausa) reforça a importância de manter um peso saudável. Isto não é um conselho médico para iniciar uma dieta radical durante o tratamento, mas é um fator que vale a pena discutir com sua equipe de cuidados.
6. Fique atento aos ensaios clínicos: O comentário afirma explicitamente que esses resultados "fornecem uma justificativa para ensaios em humanos para testar a combinação de antiestrogênios com ICBs." Pacientes interessados em tratamentos emergentes devem perguntar aos seus oncologistas sobre registros de ensaios clínicos e se podem ser elegíveis para quaisquer estudos futuros.

Também vale notar que o fulvestranto já é um medicamento aprovado e bem compreendido, com um perfil de segurança conhecido. Isso poderia acelerar o caminho para os ensaios clínicos, pois os pesquisadores já entendem a dosagem, os efeitos colaterais e as interações do medicamento, potencialmente encurtando o tempo necessário para levar essa abordagem combinada aos pacientes.

Finalmente, os pacientes devem entender que a ciência avança passo a passo. A progressão de modelos de camundongos para ensaios em humanos é um caminho necessário e, embora possa parecer lento, cada passo constrói a base para tratamentos mais seguros e eficazes. Os achados destacados neste comentário representam um desses passos importantes.

Perguntas Frequentes

O que é o bloqueio de checkpoint imunológico e por que às vezes falha?

O bloqueio de checkpoint imunológico (ICB) utiliza medicamentos como pembrolizumabe ou nivolumabe para liberar os freios dos linfócitos T, permitindo que ataquem o câncer. No entanto, muitos tumores não respondem de forma alguma (resistência intrínseca) ou param de responder posteriormente (resistência adquirida). O ICB também pode causar efeitos colaterais graves devido à superativação do sistema imunológico, como inflamação pulmonar ou do cólon.

Como o estrogênio afeta a capacidade do sistema imunológico de combater o câncer?

O estrogênio se liga a receptores nos macrófagos do tumor e os "ensina" a suprimir os linfócitos T CD4+ e CD8+, as células imunológicas necessárias para eliminar o câncer. Isso ocorre por meio da sinalização do receptor de estrogênio α (ERα) nessas células imunológicas. O bloqueio dessa sinalização pode aliviar essa supressão imunológica e ajudar os linfócitos T a atacar o tumor.

O que é o fulvestranto e como ele pode ajudar na imunoterapia?

O fulvestranto é um medicamento já aprovado para o câncer de mama. Ele degrada os receptores de estrogênio em vez de apenas bloqueá-los. Em modelos de melanoma em camundongos, o fulvestranto isolado retardou o crescimento do tumor. Quando combinado com a imunoterapia anti-PD-1, funcionou mesmo em tumores que eram resistentes ao anti-PD-1 isolado, sugerindo que poderia potencializar as respostas à imunoterapia.

A terapia antiestrogênica poderia ajudar no câncer de mama triplo negativo, mesmo que esses tumores sejam ER-negativos?

Sim, possivelmente. Esta pesquisa mostra que o estrogênio pode promover o crescimento tumoral agindo sobre as células imunológicas no ambiente do tumor, e não diretamente sobre as células cancerígenas. Portanto, mesmo que um tumor não possua receptores de estrogênio, o bloqueio da sinalização de estrogênio nas células imunológicas pode ajudar o sistema imunológico a combater o câncer. Isso ainda não foi comprovado em humanos.

O que os pacientes com melanoma que não responderam à imunoterapia devem saber a partir desta pesquisa?

Em modelos de camundongos, a adição de fulvestranto restaurou a sensibilidade ao anti-PD-1 em tumores de melanoma resistentes. Isso sugere que a combinação de medicamentos antiestrogênicos com imunoterapia pode ajudar alguns pacientes que não respondem inicialmente ou que se tornam resistentes. No entanto, essa combinação não foi testada em ensaios clínicos em humanos, portanto, os pacientes devem perguntar ao seu oncologista sobre as opções de ensaios clínicos.

Quais são as limitações desta pesquisa sobre estrogênio e imunoterapia?

Este foi um estudo pré-clínico em camundongos, não em humanos. Os modelos de camundongos não reproduzem totalmente a doença humana. A análise da assinatura genética foi correlacional, não uma prova de causa e efeito. Além disso, as diferenças entre os sexos na resposta à imunoterapia permanecem controversas. O fulvestranto combinado com imunoterapia não foi testado em pacientes humanos, portanto, são necessários ensaios clínicos para confirmar esses achados.

Existem ensaios clínicos combinando antiestrogênicos com imunoterapia?

O artigo afirma que ensaios clínicos testando antiestrogênicos combinados com inibidores de checkpoint imunológico ainda não foram conduzidos. No entanto, os achados fornecem uma forte justificativa para tais ensaios. Como o fulvestranto já é um medicamento aprovado com um perfil de segurança conhecido, os pesquisadores podem conseguir projetar ensaios mais rapidamente. Pacientes interessados em tratamentos emergentes devem perguntar ao seu oncologista sobre os registros de ensaios clínicos.

Devo buscar uma segunda opinião sobre a adição de terapia antiestrogênica à minha imunoterapia para melanoma ou câncer de mama?

Uma segunda opinião pode ser valiosa se você tem melanoma ou câncer de mama e está considerando se a terapia antiestrogênica pode melhorar sua resposta à imunoterapia. Pesquisas em modelos de camundongos mostram que o bloqueio da sinalização do receptor de estrogênio com fulvestranto pode retardar o crescimento do tumor e potencializar a imunoterapia anti-PD-1, mesmo em tumores resistentes. No entanto, essa combinação ainda não foi testada em ensaios clínicos em humanos, portanto, não existe uma recomendação padrão. Uma segunda opinião pode ajudá-lo a entender se você pode ser elegível para ensaios clínicos que exploram essa abordagem e revisar o ambiente imunológico do seu tumor. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não substitui o aconselhamento médico profissional. Os pacientes devem discutir todas as decisões de tratamento com sua equipe de oncologia.