Come la segnalazione degli estrogeni aiuta il cancro a nascondersi dal sistema immunitario: cosa devono sapere i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché l'immunoterapia a volte fallisce
• Il legame con gli estrogeni: come ERα modella l'ambiente tumorale
• Metodi dello studio: come i ricercatori hanno studiato ERα e il melanoma
• Risultati chiave: gli estrogeni alimentano la soppressione immunitaria
• Fulvestrant: bloccare gli estrogeni per potenziare l'immunoterapia
• Estrone vs. Estradiolo: due estrogeni, effetti diversi
• Implicazioni cliniche: cosa significa per le pazienti con cancro al seno
• Limiti dello studio: cosa questa ricerca non può dimostrare
• Raccomandazioni: cosa i pazienti dovrebbero sapere e chiedere
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La segnalazione del recettore degli estrogeni nei macrofagi sopprime i linfociti T CD8+, aiutando i tumori a eludere l'attacco immunitario.
• Nei modelli murini di melanoma, il fulvestrant da solo ha rallentato la crescita tumorale; combinato con anti-PD-1 ha funzionato anche nei tumori resistenti.
• La terapia antiestrogenica potrebbe aiutare i pazienti i cui tumori non esprimono i recettori degli estrogeni, perché l'effetto si esplica sulle cellule immunitarie.
• La combinazione di fulvestrant e immunoterapia non è ancora stata testata nell'uomo; sono necessari studi clinici per confermare questi risultati.
• L'obesità aumenta i livelli di estrone, che possono favorire l'infiammazione e il rischio di cancro; è consigliabile mantenere un peso sano.

Contesto: perché l'immunoterapia a volte fallisce

Le terapie di blocco dei checkpoint immunitari (ICB) sono ormai un trattamento standard per molti tumori solidi. Questi farmaci agiscono "rilasciando i freni" del sistema immunitario, consentendo ai linfociti T dell'organismo di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Farmaci come pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) e altri hanno trasformato la cura di tumori come il melanoma, il cancro del polmone, il cancro del rene e il cancro della vescica.

Tuttavia, la realtà è più complessa. Mentre alcuni pazienti sperimentano risposte eccezionali e durature, molti altri non traggono alcun beneficio. Due problemi principali limitano l'efficacia degli ICB: la resistenza intrinseca (il tumore non risponde fin dall'inizio) e la resistenza acquisita (il tumore risponde inizialmente ma poi smette di rispondere). Inoltre, gli ICB possono scatenare effetti collaterali potenzialmente letali legati a un'iperattivazione del sistema immunitario, come una grave infiammazione dei polmoni, del colon o di altri organi.

Per questo i ricercatori cercano urgentemente strategie alternative che possano aumentare le risposte agli ICB senza aggiungere ulteriore tossicità. Una strada promettente, esplorata nello studio evidenziato da questo commento, coinvolge gli estrogeni, un ormone che la maggior parte delle persone associa alla riproduzione, ma che svolge anche un ruolo potente nel sistema immunitario.

Il legame con gli estrogeni: come ERα modella l'ambiente tumorale

Uno dei limiti del trattamento oncologico convenzionale è che non tiene pienamente conto delle interazioni tra le cellule tumorali e l'ambiente circostante, noto come microambiente tumorale (TME). La maggior parte delle terapie mirate si concentra sulle cellule tumorali stesse, ignorando le cellule di supporto essenziali dell'"ospite", incluse le cellule immunitarie, i vasi sanguigni e le cellule adipose, che circondano il tumore. Le cellule sane dell'ospite sono intrinsecamente più stabili dal punto di vista genetico rispetto alle cellule tumorali, il che significa che potrebbero rappresentare un bersaglio meno variabile per le terapie emergenti.

Il recettore degli estrogeni α (ERα) è una proteina presente in molti tipi cellulari diversi in tutto l'organismo. La sua attività è coinvolta in molteplici aspetti della normale fisiologia umana, tra cui la crescita e lo sviluppo dei tessuti riproduttivi femminili, l'integrità ossea, le funzioni cardiovascolari e del sistema nervoso centrale, il normale sviluppo mammario e la risposta immunitaria.

Gli studi hanno da tempo suggerito che le differenze di sesso nelle risposte immunitarie al cancro potrebbero essere collegate agli ormoni steroidei circolanti. Una meta-analisi del 2018 che ha valutato studi randomizzati sugli agenti ICB in diversi tipi di cancro, tra cui melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali, carcinoma uroteliale, carcinoma del distretto testa-collo, cancro gastrico e mesotelioma, ha rilevato che i tassi di sopravvivenza globale per gli uomini erano sostanzialmente più alti rispetto a quelli per le donne. Tuttavia, tale analisi ha escluso gli studi clinici sui farmaci anti-PD-L1 e una meta-analisi più recente ha rilevato che il sesso del paziente non era associato all'efficacia degli ICB. Il dibattito sulle reali differenze di sesso nella risposta all'immunoterapia rimane irrisolto.

Ciononostante, le evidenze provenienti da pazienti che non hanno ricevuto terapia ICB suggeriscono che livelli elevati di estrogeni e la segnalazione di ERα aumentano il rischio di sviluppare melanoma nelle donne. Al contrario, le donne con carcinoma mammario che hanno ricevuto una terapia antiestrogenica adiuvante avevano un rischio inferiore di sviluppare un secondo melanoma primario rispetto alla popolazione generale. Lo studio presentato in questo commento (di Chakraborty e colleghi) è particolarmente rilevante perché anche gli uomini hanno estrogeni circolanti, il che significa che i risultati potrebbero applicarsi ai tumori in entrambi i sessi.

Metodi dello studio: come i ricercatori hanno indagato ERα e melanoma

I ricercatori hanno iniziato analizzando set di dati trascrittomici, ovvero informazioni genetiche che mostrano quali geni sono attivi, provenienti da pazienti con melanoma. Il loro obiettivo era verificare se esistessero correlazioni tra specifiche "firme" di cellule immunitarie nel tumore e la risposta dei pazienti alla terapia ICB.

Si sono concentrati su due tipi di cellule mieloidi soppressive comunemente presenti nel microambiente tumorale: le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) e i macrofagi associati al tumore (TAM). I macrofagi sono cellule immunitarie che normalmente aiutano a eliminare le infezioni, ma nei tumori possono essere "riprogrammati" per sostenere la crescita del cancro.

I risultati chiave di questa analisi sono stati:

• Le firme delle MDSC non erano predittive della risposta del paziente alla terapia ICB.
• Una firma per i TAM polarizzati (macrofagi che si sono spostati verso uno stato di attivazione specifico) era associata alla risposta.
• Nello specifico, l'arricchimento della firma genica dei macrofagi M1, ma non della firma M2, era associato a risposte migliori alla terapia ICB.
• La firma genica del rapporto M1/M2 era associata a una migliore sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma trattati con terapia ICB.

I macrofagi M1 sono generalmente considerati "pro-infiammatori" e aiutano a combattere i tumori, mentre i macrofagi M2 sono "anti-infiammatori" e promuovono la crescita tumorale. Un rapporto M1/M2 più elevato indica un ambiente tumorale più favorevole all'attacco immunitario.

Sulla base di queste osservazioni, i ricercatori hanno ipotizzato che la segnalazione di ERα stesse modulando il microambiente tumorale, portando alla resistenza agli ICB. Hanno testato questa teoria utilizzando il melanoma come modello perché le cellule di melanoma esprimono livelli trascurabili di ERα, un dettaglio importante. Ciò ha permesso ai ricercatori di isolare gli effetti della segnalazione estrogenica sulle cellule immunitarie circostanti piuttosto che direttamente sulle cellule tumorali, stabilendo quello che gli scienziati chiamano un meccanismo estrinseco alla cellula tumorale.

Risultati principali: gli estrogeni alimentano la soppressione immunitaria

Gli studi preclinici hanno prodotto diversi risultati critici. In primo luogo, i ricercatori hanno utilizzato tre modelli murini singenici separati di melanoma, ovvero modelli murini in cui il sistema immunitario è completamente intatto, consentendo lo studio delle risposte immunitarie. In questi modelli, hanno trattato topi portatori di tumore sottoposti a ovariectomia (rimozione delle ovaie, che elimina gli estrogeni naturali) con 17β-estradiolo (E2), la forma più potente di estrogeno. Il trattamento con E2 ha portato a una crescita tumorale aumentata in tutti i modelli.

Hanno inoltre utilizzato un modello murino autoctono (a sviluppo spontaneo) di melanoma guidato dalla mutazione attivante B-Raf^V600E e dalla delezione omozigote del gene Pten. Anche in questo caso, il trattamento con E2 ha portato a una crescita tumorale aumentata.

Per comprendere come gli estrogeni promuovessero la crescita tumorale, i ricercatori hanno eseguito l'RNA-Seq (una tecnica che misura l'espressione genica) sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore. Hanno scoperto che il trattamento con E2 causava cambiamenti significativi nei modelli di espressione genica nei macrofagi associati al tumore. Quando hanno eliminato ERα specificamente dalle cellule mieloidi nei topi, gli effetti immunosoppressivi sono stati invertiti.

Ciò ha portato i ricercatori a una conclusione chiara: il segnale di ERα aumenta le attività immunosoppressive delle cellule mieloidi infiltranti il tumore. In parole semplici, quando gli estrogeni si legano al loro recettore sui macrofagi all'interno del tumore, "insegnano" a quei macrofagi a sopprimere l'attività sia dei linfociti T CD4+ sia dei linfociti T CD8+, ovvero proprio le cellule di cui il sistema immunitario ha bisogno per uccidere il cancro. Si tratta di un effetto diretto degli estrogeni sui macrofagi che sopprime la proliferazione e l'attività dei linfociti T.

Fulvestrant: bloccare gli estrogeni per potenziare l'immunoterapia

Avendo stabilito che il segnale di ERα sopprime la risposta immunitaria, i ricercatori si sono posti una domanda logica successiva: il blocco di ERα con un farmaco potrebbe migliorare l'efficacia dell'immunoterapia?

Si sono rivolti al fulvestrant (nome commerciale Faslodex), un downregolatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) già approvato per il trattamento del cancro al seno. A differenza dei farmaci che bloccano semplicemente il legame degli estrogeni (come il tamoxifene), i SERD causano la degradazione del recettore degli estrogeni, rimuovendolo essenzialmente dalla cellula.

I risultati sono stati sorprendenti. In tutti e tre i modelli singenici di melanoma, è stata osservata una sostanziale inibizione della crescita tumorale quando il fulvestrant è stato somministrato da solo, a una dose paragonabile a quella utilizzata nelle pazienti con cancro al seno. Ciò significa che il fulvestrant da solo, senza alcuna immunoterapia, è stato in grado di rallentare la crescita del melanoma bloccando il segnale di ERα e alleviando la soppressione immunitaria.

Ancora più promettente è stato l'approccio combinato. I ricercatori hanno testato il fulvestrant in combinazione con l'immunoterapia anti–PD-1 (un inibitore dei checkpoint immunitari che ha come bersaglio la proteina di morte cellulare programmata 1) in modelli di melanoma sia sensibili a PD-1 sia resistenti a PD-1. In entrambi i modelli, la combinazione ha superato ciascun singolo agente da solo.

Si tratta di un risultato critico. Il fatto che il fulvestrant sia riuscito a ripristinare la sensibilità in un modello resistente a PD-1 suggerisce che l'aggiunta della terapia antiestrogenica potrebbe aiutare circa il 60-70% dei pazienti che non rispondono alla terapia con ICB in primo luogo, così come quelli i cui tumori diventano resistenti nel tempo.

Nel loro insieme, gli studi in vivo (su animali viventi) indicano che il targeting farmacologico di ERα può migliorare l'efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari, un risultato con implicazioni dirette per gli studi clinici sull'uomo.

Estrone vs. estradiolo: due estrogeni, effetti diversi

Gli autori del commento sollevano anche un'importante sfumatura scientifica: non tutti gli estrogeni sono uguali. Una questione critica nella valutazione di questa ricerca riguarda la scelta di quale estrogeno viene studiato. Dati recenti hanno dimostrato che l'estrone (E1), l'estrogeno che domina dopo la menopausa, non è semplicemente una versione leggermente più debole dell'estradiolo (E2). Al contrario, E1 evoca un trascrittoma regolato da ERα criticamente diverso (modello di attivazione genica), con un'enfasi sulle vie proinfiammatorie mediate da una molecola di segnalazione chiamata NF-κB.

Ecco la biologia rilevante in termini più semplici:

• Prima della menopausa, le ovaie producono grandi quantità di estradiolo (E2), l'estrogeno biologicamente più potente.
• Dopo la menopausa, la produzione ovarica di E2 diminuisce drasticamente e l'estrone (E1) diventa l'estrogeno dominante. E1 viene sintetizzato dall'androstenedione surrenalico tramite l'enzima aromatasi, principalmente nel tessuto adiposo.
• Nell'obesità, la sintesi di androstenedione rimane invariata, ma la sua conversione (aromatizzazione) in E1 nel tessuto adiposo aumenta.
• Di conseguenza, le donne con obesità hanno livelli di E1 da due a quattro volte più alti rispetto alle donne di peso normale.
• Sia l'obesità sia livelli elevati di E1 sono correlati a un rischio maggiore di cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni dopo la menopausa.

Gli adipociti (cellule adipose) svolgono un ruolo attivo in questo processo. Mediano l'infiammazione e l'immunosoppressione attivando NF-κB e inducendo citochine (proteine di segnalazione cellulare). Il tessuto adiposo rilascia citochine che reclutano macrofagi e linfociti T, inducendo un'infiammazione cronica. Una popolazione espansa di pre-adipociti produce citochine proinfiammatorie, tra cui IL-6, IL-8 e CCL2, che guidano la proliferazione dei pre-adipociti e stimolano IL-1β e TNF-α, perpetuando un ciclo di infiammazione che favorisce la crescita tumorale.

Esperimenti recenti su modelli di cancro al seno indicano che le attività di promozione tumorale di E2 sono di gran lunga inferiori a quelle di E1. Ciò potrebbe spiegare il meccanismo mediante il quale l'inattivazione del recettore da parte dei SERD (come il fulvestrant) riduce l'ambiente proinfiammatorio e immunosoppressivo all'interno dei tumori.

Comprendere questa distinzione apre la possibilità di bloccare completamente la produzione di estrogeni piuttosto che bloccarne semplicemente il recettore. Ciò potrebbe essere ottenuto utilizzando un inibitore dell'aromatasi (AI)—farmaci come letrozolo, anastrozolo o exemestane che bloccano l'enzima responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni—nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in premenopausa, la terapia di soppressione ovarica (utilizzando farmaci o interventi chirurgici per interrompere la produzione ovarica di estrogeni) potrebbe essere combinata con un inibitore dell'aromatasi per un blocco più completo sia di E1 che di E2.

Implicazioni cliniche: cosa significa per le pazienti con cancro al seno

La terapia con ICB si è dimostrata efficace per molti tumori solidi, ma la sua efficacia nel trattamento del cancro al seno è stata modesta. Ciò è particolarmente rilevante alla luce della nuova comprensione che ERα ha effetti estrinseci alle cellule tumorali—il che significa che gli estrogeni possono promuovere la crescita tumorale non stimolando direttamente le cellule tumorali, ma sopprimendo la capacità del sistema immunitario di combattere quelle cellule.

Consideri questi fatti importanti sul trattamento del cancro al seno:

• Le terapie antiestrogeniche (come il tamoxifene e gli inibitori dell'aromatasi) sono efficaci per i tumori al seno ER-positivi, ma non funzionano nelle pazienti con tumori al seno ER-negativi, incluso il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC).
• Quasi un terzo delle pazienti con malattia ER-positiva non trae alcun beneficio dalla terapia antiestrogenica.
• Tutte le pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC) ER-positivo alla fine diventano refrattarie (resistenti) a tutti gli antiestrogeni noti.

A causa di queste limitazioni, diversi studi clinici hanno esplorato la terapia con ICB in monoterapia in pazienti con carcinoma mammario metastatico. I risultati sono stati sobri ma informativi:

• Nello studio KEYNOTE-086, il tasso di risposta al pembrolizumab in monoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) precedentemente trattato è stato solo del 5,3%. Tuttavia, un sottogruppo di pazienti con tumori PD-L1-positivi che non avevano ricevuto un trattamento precedente ha avuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 21,4%.
• Nello studio KEYNOTE-028, il pembrolizumab in monoterapia nel carcinoma mammario avanzato ER-positivo PD-L1-positivo ha prodotto un ORR del 12,0%.

Sebbene questi tassi di risposta complessivi siano modesti, pazienti selezionate ottengono risposte durature—il che significa che i loro tumori si riducono e rimangono controllati per periodi prolungati. La sfida è identificare quelle pazienti e trovare modi per trasformare le non-responder in responder.

Gli autori del commento notano che il cancro al seno ER-positivo è considerato relativamente immunologicamente "freddo" rispetto al TNBC. Ciò significa che i tumori ER-positivi tendono ad avere:

• Livelli più bassi di linfociti T CD8+ infiltranti il tumore (linfociti T killer che sono entrati nel tumore)
• Minore positività per PD-L1 sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie
• Un carico mutazionale somatico inferiore (meno mutazioni genetiche, il che significa meno proteine anomale che il sistema immunitario possa riconoscere come estranee)

Ad oggi, gli studi clinici che testano l'ICB per il cancro al seno sono stati condotti principalmente in pazienti con mTNBC o MBC ER-positivo che sono già diventate refrattarie alla terapia antiestrogenica. Ciò significa che la combinazione di ICB con antiestrogeni deve ancora essere testata—e dati i nuovi risultati, potrebbe rivelarsi altamente efficace proprio in queste popolazioni di pazienti.

Forse la cosa più intrigante è la possibilità che farmaci come il fulvestrant possano avere un ruolo nei tumori in cui le cellule tumorali stesse sono ER-negative, come il TNBC o il melanoma. Poiché gli effetti immunosoppressivi degli estrogeni sono mediati attraverso le cellule immunitarie nel microambiente tumorale—non attraverso le cellule tumorali—il blocco di ERα nelle cellule immunitarie potrebbe giovare alle pazienti indipendentemente dal fatto che i loro tumori esprimano recettori per gli estrogeni.

Limiti dello studio: cosa non può dimostrare questa ricerca

È importante comprendere che lo studio evidenziato in questo commento è una indagine preclinica: gli esperimenti sono stati condotti su topi e con dati di pazienti analizzati retrospettivamente. Sebbene i risultati siano convincenti, non possono dimostrare direttamente che gli antiestrogeni miglioreranno gli esiti dell'immunoterapia negli esseri umani.

I limiti specifici includono:

• I modelli animali non replicano perfettamente la malattia umana. I modelli murini di melanoma, sebbene preziosi, non catturano la piena complessità dei tumori umani, del sistema immunitario umano o degli effetti di anni di esposizione agli estrogeni.
• L'analisi trascrittomica era correlazionale. L'associazione tra i rapporti dei macrofagi M1/M2 e la risposta all'ICB non dimostra una relazione di causa-effetto.
• Le differenze di sesso nella risposta all'ICB rimangono controverse. Sebbene dati precedenti suggerissero che gli uomini rispondono meglio, meta-analisi più recenti non lo hanno confermato, quindi il ruolo degli estrogeni nelle risposte umane all'ICB non è completamente chiarito.
• Il fulvestrant non è ancora stato testato in combinazione con l'ICB in pazienti oncologici umani. I risultati promettenti nei topi necessitano di conferma in studi clinici.
• Il commento distingue tra E1 ed E2, ma la maggior parte dei dati clinici esistenti su estrogeni e cancro si è concentrata sull'E2. Sono necessarie ulteriori ricerche sul ruolo specifico dell'E1 nell'immunosoppressione.

Inoltre, questo è un articolo di commento, non un documento di ricerca originale. Riassume e interpreta i risultati dello studio di Chakraborty e colleghi, collocandoli in un contesto scientifico più ampio. I punti di vista espressi sono le interpretazioni esperte degli autori, non risultati sperimentali diretti.

Raccomandazioni: Cosa dovrebbero sapere e chiedere i pazienti

Per i pazienti attualmente sottoposti o che stanno considerando un trattamento oncologico, questa ricerca offre sia speranza che un contesto pratico. Sebbene non siano giustificati cambiamenti immediati alla pratica clinica sulla base di questo singolo studio, i risultati indicano importanti direzioni future:

1. Per le pazienti con carcinoma mammario: Se ha una malattia metastatica e ha esaurito le terapie antiestrogeniche standard, chieda al suo oncologo se sono disponibili studi clinici che coinvolgono l'immunoterapia. La combinazione di antiestrogeni con ICB non è ancora stata testata in studi clinici, ma questa è un'area di interesse attivo.
2. Per i pazienti con melanoma: Se non ha risposto agli inibitori dei checkpoint immunitari o ha sviluppato resistenza, discuta con il suo team oncologico se sono in corso studi clinici che esplorano approcci combinati, inclusi gli agenti ormonali.
3. Per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo: Anche se le sue cellule tumorali potrebbero non esprimere i recettori degli estrogeni, la nuova ricerca suggerisce che la segnalazione degli estrogeni nelle cellule immunitarie potrebbe ancora influenzare la capacità del suo tumore di eludere il sistema immunitario. Ciò significa che la terapia antiestrogenica potrebbe un giorno essere benefica anche per la malattia ER-negativa.
4. Comprenda il contesto: Un tasso di risposta del 5,3% o del 12,0% negli studi sul carcinoma mammario sembra basso, ma è importante ricordare che alcune pazienti sperimentano risposte durature, ovvero un beneficio a lungo termine. I ricercatori stanno lavorando per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio e come ampliare quel gruppo.
5. Considerazioni sullo stile di vita: Il legame tra obesità, livelli elevati di estrone e aumento del rischio di cancro (in particolare il carcinoma mammario ER-positivo dopo la menopausa) rafforza l'importanza di mantenere un peso sano. Questo non è un consiglio medico per iniziare una dieta drastica durante il trattamento, ma è un fattore che vale la pena discutere con il suo team di cura.
6. Presti attenzione agli studi clinici: Il commento afferma esplicitamente che questi risultati "forniscono una motivazione per studi sull'uomo per testare la combinazione di antiestrogeni con ICB". I pazienti interessati ai trattamenti emergenti dovrebbero chiedere ai loro oncologi informazioni sui registri degli studi clinici e se potrebbero essere idonei per eventuali studi imminenti.

Vale anche la pena notare che il fulvestrant è già un farmaco approvato e ben compreso con un profilo di sicurezza noto. Ciò potrebbe accelerare il percorso verso gli studi clinici, poiché i ricercatori comprendono già il dosaggio, gli effetti collaterali e le interazioni del farmaco, riducendo potenzialmente il tempo necessario per portare questo approccio combinato ai pazienti.

Infine, i pazienti dovrebbero capire che la scienza procede passo dopo passo. La progressione dai modelli murini agli studi sull'uomo è un percorso necessario e, sebbene possa sembrare lento, ogni passo costruisce le basi per trattamenti più sicuri ed efficaci. I risultati evidenziati in questo commento rappresentano uno di questi passi importanti.

Domande frequenti

Che cos'è il blocco dei checkpoint immunitari e perché a volte fallisce?

Il blocco dei checkpoint immunitari (ICB) utilizza farmaci come pembrolizumab o nivolumab per rilasciare i freni sui linfociti T, consentendo loro di attaccare il cancro. Tuttavia, molti tumori non rispondono affatto (resistenza intrinseca) o smettono di rispondere in seguito (resistenza acquisita). L'ICB può anche causare gravi effetti collaterali dovuti alla sovra-attivazione del sistema immunitario, come l'infiammazione polmonare o del colon.

In che modo gli estrogeni influenzano la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro?

Gli estrogeni si legano ai recettori sui macrofagi nel tumore e 'insegnano' loro a sopprimere i linfociti T CD4+ e CD8+, le cellule immunitarie necessarie per uccidere il cancro. Ciò avviene attraverso la segnalazione del recettore α degli estrogeni (ERα) in queste cellule immunitarie. Bloccare questa segnalazione può alleviare tale soppressione immunitaria e aiutare i linfociti T ad attaccare il tumore.

Che cos'è il fulvestrant e come potrebbe aiutare con l'immunoterapia?

Il fulvestrant è un farmaco già approvato per il cancro al seno. Degrada i recettori degli estrogeni invece di limitarsi a bloccarli. Nei modelli murini di melanoma, il fulvestrant da solo ha rallentato la crescita del tumore. Quando è stato combinato con l'immunoterapia anti-PD-1, ha funzionato anche nei tumori che erano resistenti al solo anti-PD-1, suggerendo che potrebbe potenziare le risposte all'immunoterapia.

La terapia antiestrogenica potrebbe aiutare il carcinoma mammario triplo negativo anche se quei tumori sono ER-negativi?

Sì, è possibile. Questa ricerca mostra che gli estrogeni possono promuovere la crescita del tumore agendo sulle cellule immunitarie nell'ambiente tumorale, non direttamente sulle cellule tumorali. Quindi, anche se un tumore è privo di recettori per gli estrogeni, bloccare la segnalazione degli estrogeni nelle cellule immunitarie potrebbe aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro. Ciò non è stato ancora dimostrato negli esseri umani.

Cosa dovrebbero sapere da questa ricerca i pazienti con melanoma che non hanno risposto all'immunoterapia?

Nei modelli murini, l'aggiunta di fulvestrant ha ripristinato la sensibilità all'anti-PD-1 nei tumori melanoma resistenti. Ciò suggerisce che la combinazione di farmaci antiestrogenici con l'immunoterapia potrebbe aiutare alcuni pazienti che non rispondono inizialmente o che diventano resistenti. Tuttavia, questa combinazione non è stata testata in studi clinici sull'uomo, quindi i pazienti dovrebbero chiedere al proprio oncologo informazioni sulle opzioni di sperimentazione clinica.

Quali sono i limiti di questa ricerca su estrogeni e immunoterapia?

Si è trattato di uno studio preclinico sui topi, non sugli esseri umani. I modelli murini non catturano completamente la malattia umana. L'analisi della firma genica era correlazionale, non una prova di causa ed effetto. Inoltre, le differenze di sesso nella risposta all'immunoterapia rimangono controverse. Il fulvestrant più l'immunoterapia non è stato testato in pazienti umani, quindi sono necessari studi clinici per confermare questi risultati.

Esistono studi clinici che combinano antiestrogeni con immunoterapia?

L'articolo afferma che gli studi clinici che testano gli antiestrogeni combinati con gli inibitori dei checkpoint immunitari non sono ancora stati condotti. Tuttavia, i risultati forniscono una solida motivazione per tali studi. Poiché il fulvestrant è già un farmaco approvato con un profilo di sicurezza noto, i ricercatori potrebbero essere in grado di progettare gli studi più rapidamente. I pazienti interessati ai trattamenti emergenti dovrebbero chiedere al proprio oncologo informazioni sui registri degli studi clinici.

Dovrei richiedere un secondo parere sull'aggiunta della terapia antiestrogenica alla mia immunoterapia per il melanoma o il cancro al seno?

Un secondo parere può essere prezioso se ha un melanoma o un cancro al seno e sta valutando se la terapia antiestrogenica potrebbe migliorare la sua risposta all'immunoterapia. La ricerca su modelli murini mostra che bloccare la segnalazione del recettore degli estrogeni con fulvestrant può rallentare la crescita del tumore e potenziare l'immunoterapia anti-PD-1, anche nei tumori resistenti. Tuttavia, questa combinazione non è stata ancora testata in studi clinici sull'uomo, quindi non esiste una raccomandazione standard. Un secondo parere può aiutarla a capire se potrebbe essere idoneo per studi clinici che esplorano questo approccio e a rivedere l'ambiente immunitario del suo tumore. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: role of estrogen receptor signaling in suppressing the immune response to cancer

Authors: James M. Rae and Marc E. Lippman

Journal: The Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest), 2021;131(24):e155476. Published December 15, 2021. https://doi.org/10.1172/JCI155476

Type: Commentary article

Author affiliations: Dr. Rae is affiliated with the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and the Department of Pharmacology at the University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan. Dr. Lippman is affiliated with the Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center at Georgetown University, Washington, DC.

Related original research: The commentary discusses the study by Chakraborty et al., "Inhibition of estrogen signaling in myeloid cells increases tumor immunity in melanoma," published in the Journal of Clinical Investigation, 2021;131(23):e151347. https://doi.org/10.1172/JCI151347

Conflict of interest disclosure: Dr. Lippman has equity in and receives income from Seattle Genetics Inc.

Questo articolo di facile lettura per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico professionale. I pazienti devono discutere tutte le decisioni terapeutiche con il proprio team di oncologia.