A Rapamicina Pode Melhorar o Sucesso da FIV para Mulheres com Endometriose?

Índice

• Contexto/Introdução
• Métodos do Estudo
• Principais Achados
• Implicações Clínicas
• Limitações
• Recomendações
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Contexto/Introdução

A endometriose afeta cerca de 15% das mulheres em idade reprodutiva e é responsável por metade de todos os casos de infertilidade que requerem reprodução assistida. Essa condição frequentemente leva a taxas menores de gravidez e maiores riscos de aborto espontâneo durante o tratamento com FIV. Os pesquisadores acreditam que a má qualidade dos óvulos em pacientes com endometriose pode estar ligada ao estresse oxidativo — um desequilíbrio no qual moléculas reativas de oxigênio prejudiciais superam as defesas naturais do corpo no ambiente pélvico.

Quando o estresse oxidativo danifica as células ovarianas, pode desencadear a senescência celular — um estado em que as células param de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas. Estudos recentes sugerem que esse processo de envelhecimento celular desempenha um papel fundamental na infertilidade relacionada à endometriose. A rapamicina, um medicamento aprovado pela FDA e normalmente utilizado para outras condições, inibe uma via celular chamada mTOR, associada aos processos de envelhecimento. Estudos em animais indicaram que a rapamicina poderia melhorar os resultados reprodutivos ao reduzir o estresse oxidativo e o envelhecimento celular na endometriose.

Este estudo investigou especificamente se o tratamento de curto prazo com rapamicina antes da FIV poderia: 1) Reduzir os marcadores de estresse oxidativo no fluido folicular (o líquido que envolve os óvulos em desenvolvimento); 2) Diminuir os marcadores de envelhecimento celular; e 3) Melhorar as taxas de sucesso da FIV para pacientes com endometriose que anteriormente tiveram ciclos de FIV sem sucesso.

Métodos do Estudo

Os pesquisadores realizaram uma análise retrospectiva de 168 mulheres com endometriose no Hospital Dongguan Donghua, na China, entre fevereiro de 2021 e agosto de 2022. Todas as participantes realizaram dois ciclos consecutivos de FIV e atenderam aos critérios rigorosos:

• Idade inferior a 40 anos
• Diagnóstico de cistos ovarianos endometrióticos com menos de 4 cm
• Experiência de um fracasso anterior na FIV (sem nascido vivo)
• Reserva ovariana normal (AMH >1,1 ng/ml, >6 folículos antrais)
• Sem outras anomalias uterinas ou condições de saúde

As pacientes foram divididas em dois grupos:

• Grupo tratamento (80 mulheres): Receberam 2 mg de rapamicina oral diária por 3 meses antes do seu segundo ciclo de FIV
• Grupo sem tratamento (88 mulheres): Não receberam medicação entre os ciclos

Os pesquisadores compararam os resultados entre os segundos ciclos dos grupos e também compararam os resultados do primeiro e segundo ciclo de cada paciente. Eles mediram biomarcadores-chave no fluido folicular coletado durante a aspiração dos óvulos de 60 pacientes (28 no grupo tratamento, 32 no grupo sem tratamento):

1. Marcadores de estresse oxidativo: 8-OHdG e MDA (indicando dano)
2. Marcadores antioxidantes: SOD e GSH-Px (indicando proteção)
3. Marcadores de envelhecimento celular: proteínas p16 e p21 (indicando senescência)

Os protocolos de FIV foram padronizados para todos os participantes, utilizando supressão pituitária de longo prazo e dosagem hormonal individualizada. Os desfechos da gravidez foram acompanhados até o parto, com o sucesso medido por:

• Resposta ovariana (óvulos aspirados, dias de estimulação)
• Taxas de fertilização
• Taxas de implantação (batimentos fetais observados por embrião transferido)
• Taxas de gravidez clínica (confirmadas por ultrassonografia)
• Taxas de nascimento vivo

A análise estatística utilizou testes t e qui-quadrado com o software SPSS, considerando os resultados significativos se p<0,05.

Principais Descobertas

O estudo produziu resultados significativos em múltiplas áreas:

Marcadores de Estresse Oxidativo

No fluido folicular do segundo ciclo de FIV:

• O grupo rapamicina apresentou 32% menos 8-OHdG (marcador de dano) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,01)
• 29% menos MDA (marcador de dano) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,01)
• 41% mais SOD (antioxidante) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)
• 37% mais GSH-Px (antioxidante) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)

Ao comparar os ciclos dos mesmos pacientes:

• Os usuários de rapamicina apresentaram melhorias significativas em todos os marcadores de estresse oxidativo entre os ciclos (p<0,01)
• Os pacientes sem tratamento não apresentaram alterações significativas entre os ciclos

Marcadores de Envelhecimento Celular

No fluido folicular do segundo ciclo de FIV:

• O grupo rapamicina apresentou 35% menos p16 (marcador de senescência) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)
• 38% menos p21 (marcador de senescência) em comparação ao grupo sem tratamento (p<0,001)

Dentro do grupo rapamicina, esses marcadores diminuíram significativamente entre o primeiro e o segundo ciclo (p<0,001), enquanto não houve alterações nos pacientes sem tratamento.

Resultados dos Ciclos de FIV

Comparando os segundos ciclos entre os grupos:

Desfechos da Gravidez

Para os segundos ciclos de FIV:

• A taxa de nascidos vivos foi significativamente maior no grupo com rapamicina (p=0,003)
• Não ocorreram abortamentos precoces nas gravidezes do grupo rapamicina, em comparação a 22,2% no grupo sem tratamento
• 36 bebês nascidos no grupo rapamicina (34 nascimentos únicos + 2 gêmeos) versus 19 no grupo sem tratamento
• Nenhuma anormalidade estrutural observada nos bebês de nenhum dos grupos

Implicações Clínicas

Para mulheres com endometriose submetidas à FIV, esses achados sugerem:

• O tratamento de curto prazo com rapamicina pode melhorar a qualidade dos óvulos ao reduzir o dano oxidativo e o envelhecimento celular no ambiente ovariano
• Os pacientes podem necessitar de menos medicamentos de estimulação (2461 UI versus 3119 UI) e ciclos de tratamento mais curtos (10,3 versus 13 dias)
• É possível um aumento clinicamente relevante nas taxas de gravidez — o aumento absoluto de 15,5% nas taxas de gravidez clínica pode resultar em 1 gravidez adicional a cada 6-7 pacientes tratados
• A melhora significativa nas taxas de nascimento vivo sugere potencial para resultados mais bem-sucedidos após falhas anteriores de FIV

As alterações biológicas observadas — redução dos marcadores de estresse oxidativo (8-OHdG, MDA) e dos marcadores de envelhecimento celular (p16, p21), juntamente com o aumento da atividade antioxidante (SOD, GSH-Px) — fornecem uma explicação plausível para o motivo pelo qual a rapamicina pode melhorar a qualidade dos óvulos em pacientes com endometriose.

Limitações

Embora promissora, este estudo apresentou restrições importantes:

• Não randomizado: As pacientes escolheram se receberiam rapamicina, o que pode ter criado viés de seleção
• Diversidade limitada: Todos os participantes eram mulheres chinesas em um único hospital
• Análise do líquido folicular: Disponível apenas para 35,7% dos participantes (60/168)
• Acompanhamento de curto prazo: Os efeitos a longo prazo da rapamicina nas crianças não estão documentados
• Sem variações de dose: Todos os pacientes tratados receberam a mesma dose diária de 2 mg
• População específica: Foram excluídas mulheres acima de 40 anos, aquelas com reserva ovariana baixa ou outros problemas reprodutivos

Mais importante ainda, este estudo mostra associação, mas não pode provar causalidade entre a rapamicina e os melhores resultados. O período de 3 meses de pré-tratamento coincidiu com a variabilidade natural ciclo a ciclo, que não foi controlada nos pacientes sem tratamento.

Recomendações

Com base nessas descobertas, as pacientes com endometriose que consideram a FIV devem:

1. Discuta os testes do ambiente ovariano: Pergunte ao seu endocrinologista reprodutivo sobre a realização de testes para marcadores de estresse oxidativo ou senescência, caso você tenha tido falhas anteriores em tratamentos de FIV
2. Considere as pesquisas sobre rapamicina: Se você teve ciclos de FIV sem sucesso com endometriose, informe-se sobre ensaios clínicos que investigam o pré-tratamento com rapamicina
3. Solicite protocolos individualizados: Pergunte se os protocolos de estimulação ovariana podem ser ajustados com base nos seus níveis de estresse oxidativo
4. Acompanhe as evidências emergentes: Acompanhe as atualizações de ensaios randomizados maiores antes de buscar tratamento off-label com rapamicina
5. Aborde os fatores do estilo de vida: Embora não tenham sido estudados neste trabalho, a redução geral do estresse oxidativo por meio da alimentação, cessação do tabagismo e gerenciamento do estresse pode ser benéfica

Os pesquisadores recomendam especificamente que os pacientes não busquem tratamento com rapamicina fora de ensaios clínicos até que estudos prospectivos randomizados confirmem esses achados.

Perguntas Frequentes

Quais são as limitações deste estudo sobre rapamicina para FIV?

O estudo não foi randomizado, portanto os pacientes escolheram seu tratamento, o que pode introduzir viés de seleção. Ele incluiu apenas mulheres chinesas em um único hospital, realizou análise do líquido folicular em apenas 35,7% das participantes, não acompanhou os filhos a longo prazo e não testou diferentes dosagens.

Devo perguntar ao meu médico sobre rapamicina antes do meu próximo ciclo de FIV?

Os pesquisadores recomendam que os pacientes não busquem tratamento com rapamicina fora de ensaios clínicos até que estudos randomizados maiores confirmem esses achados. Você pode discutir a realização de testes do ambiente ovariano e informar-se sobre ensaios clínicos que investigam o pré-tratamento com rapamicina, caso tenha tido ciclos de FIV sem sucesso com endometriose.

Quando uma mulher com endometriose que teve um ciclo anterior de FIV fracassado deve buscar uma segunda opinião sobre o pré-tratamento com rapamicina?

Uma mulher com endometriose que experimentou uma falha anterior em FIV deve buscar uma segunda opinião para discutir se o pré-tratamento com rapamicina pode ser adequado. Em um estudo com 168 mulheres, aquelas que tomaram 2 mg de rapamicina diariamente por 3 meses antes do seu segundo ciclo de FIV tiveram uma taxa de gravidez clínica de 46,2% versus 30,7% nas pacientes não tratadas, além de uma maior taxa de nascidos vivos. No entanto, o estudo não foi randomizado e incluiu apenas mulheres chinesas em um único hospital. Os pesquisadores recomendam que os pacientes não busquem rapamicina fora de ensaios clínicos até que estudos randomizados maiores confirmem esses achados. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Authors: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutions: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publication: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Este artigo voltado para pacientes baseia-se em pesquisa revisada por pares e preserva todos os pontos de dados originais, achados estatísticos e desfechos clínicos da publicação fonte.